Novi lijekovi

Ibrutinib je inhibitor Brutonove tirozin kinaze, jednog od ključnih elemenata puta B-staničnog receptora. Registriran je za liječenje KLL/SLL, limfoma plaštenih stanica i Waldenstroemove makroglobulinemije, a djeluje izgleda i u ne-GC podtipu DLBCL i primarnom B-velikostaničnom limfomu mozga. Najčešće opisivane nuspojave su mu atrijska fibrilacija, posebice kod bolesnika s kardijalnim rizičnim faktorima, te sklonost krvarenju. Potonje je posljedica djelovanja lijeka na trombocite. Preporuča se ibrutinib prekinuti 5 dana pred elektivni kirurški zahvat i ne uzimati ga 5 dana nakon zahvata. U slučaju hitnog zahvata, ako je krvarenje značajno i ne prestaje na kompresiju, treba razmišljati o transfuziji trombocita.

Idelalisib je inhibitor fosfatidilinozitol-3 kinaze delta, također važnog elementa puta B-staničnog receptora. Registriran je u kombinaciji s rituksimabom za liječenje KLL i kao monoterapija za liječenje FL. Najčešće opisivane nuspojave idelalisiba su: porast transaminaza koji je reverzibilan i obično asimptomatski; proljev, odnosno kolitis koji se javlja kod značajnog broja bolesnika čak i nakon nekoliko godina uzimanja lijeka, a liječi se prekidom terapije i kortikosteroidima; te pneumonitis koji se također liječi kortikosteroidima uz prekid terapije. Nedavno je EMA povukla registraciju za prvu liniju liječenja KLL zbog povećane smrtnosti od infekcija, tako da je sudbina lijeka dvojbena.

Venetoklaks je inhibitor antiapoptotičke molekule BCL2. FDA ga je odobrila za 2. i kasnije linije liječenja bolesnika s KLL-om i mutacijom p53. EMA ga još nije odobrila. Lijek dovodi do brze i opsežne apoptoze stanica KLL. Zbog opasnosti od razvoja sindroma lize tumora, početak liječenja i podizanje doze lijeka preporuča se provoditi u bolničkim uvjetima pod nadzorom liječnika.

Lenalidomid je analog talidomida. Djeluje imunomodulatorno, antiangiogeno, direktno protutumorski itd. Nije jasno koji od tih učinaka je najvažniji za njegovo protulimfomsko djelovanje. Registriran je za liječenje limfoma plaštenih stanica, a u SAD-u i indolentnih limfoma. Izgleda da je učinkovit i u ne-GC podtipu DLBCL. Izaziva citopenije i povećava sklonost trombozi.

Procjena odgovora i praćenje

Učestalost i opseg praćenja tijekom liječenja ovisi o agresivnosti terapije. Bolesnici koji se vrlo agresivno liječe (npr. ATKS-om) se obično hospitaliziraju i svakodnevno kontroliraju. Bolesnike koji primaju najčešće korišten kemoterapijski protokol CHOP često je dovoljno pregledati i kontrolirati im laboratorijske parametre samo neposredno pred primjenu kemoterapije. U bolesnika s povišenim rizikom za razvoj popuštanja srca koji primaju potencijalno kardiotoksičnu kemoterapiju uputno je kontrolirati ejekcijsku frakciju lijeve klijetke svakih 2-3 ciklusa.

Sredinom uvodnog liječenja (tj. nakon 2-4 ciklusa) obično se radi kontrolni CT radi procjene kemosenzitivnosti bolesti. Povoljnim odgovorom smatra se postizanje barem parcijalne remisije (tablica 5.). Nakon završenog liječenja provodi se završna procjena odgovora koja uključuje kliničku i laboratorijsku obradu, CT te biopsiju kosti ili drugih organa koji su bili zahvaćeni bolešću (5). Za završnu procjenu odgovora je u bolesnika s agresivnim limfomima PET-CT bolji od CT-a, pogotovo ako je nalaz CT-a dvojben.

TABLICA 5.  Kategorije odgovora na liječenje

   Kompletna remisija (KR)

Najveći promjer rezidualnih čvorova je ≤ 1,5 cm, nema ekstranodalnih infiltrata (inicijalno dokazanih CT-om ili biopsijom) ili je PET negativan.

   Nepotvrđena kompletna remisija (nKR) – ova kategorija ne postoji ako se koristi PET

Svi rezidualni čvorovi su regredirali za ≥ 75%, nema ekstranodalnih infiltrata.

   Parcijalna remisija (PR)

Čvorovi i mjerljivi ekstranodalni infiltrati su regredirali za 50-75% (ili više, ali su PET pozitivni).

   Stabilna bolest (SB)

Veličina tumorske mase je između 50 i 150% od inicijalne, nema novih lokalizacija bolesti.

   Progresivna bolest (PB)

Najmanje jedan inicijalno zahvaćeni čvor se povećao za > 50% ili postoje nove lokalizacije bolesti. 

Redovite kontrole nakon postizanja remisije ne poboljšavaju ishod bolesnika, no budući da daju sigurnost bolesnicima i omogućuju liječnicima praćenje rezultata liječenja, obično se rutinski provode. Dokazano je da su CT i PET kontrole u asimptomatskih bolesnika nekorisne pa ih ne treba raditi izvan kliničkih istraživanja. Ni tijekom niti nakon liječenja nema kontraindikacija za primjenu inaktiviranih cjepiva. Naprotiv, zbog slabije imunoreaktivnosti preporuča se sve bolesnike redovito cijepiti protiv gripe i sl, po mogućnosti dvostrukom dozom cjepiva.

Bolesnici liječeni zbog limfoma imaju povećan rizik pojave drugih tumora i bolesti srca pa ne bi smjeli pušiti, trebaju se čuvati kardijalnih čimbenika rizika, liječiti hipertenziju, hiperlipidemiju i slično, a žene trebaju s redovitim pregledima dojki (obično mamografijama) početi najkasnije 7 godina od početka liječenja. Onima kojima je zračen vrat treba svake 2 godine kontrolirati TSH i povremeno napraviti UZV štitnjače. Općenito se smatra da ni za muškarce niti za žene nema zapreka za trudnoću ako je od kraja liječenja prošlo više od 2 godine (što naravno ne znači da trudnoću nastalu nakon 15 mjeseci treba pobaciti). Trudnoće treba nadzirati kao rizične, ali > 90% ih završi uredno. 

Literatura

1. Aurer I, Gašparov S, Kralik M i sur. Dijagnostika i liječenje limfoma - drugi hrvatski konsenzus. Liječ Vjesn 2013; 135:63-76.
2. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, Thiele J, Vardiman JW. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. IARC, Lyon 2008.
3. Swerdlow SH, Campo E, Pileri SA i sur. The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. Blood 2016; 127:2375-90.
4. Hrvatski zavod za javno zdravstvo. Registar za rak Republike Hrvatske. Incidencija raka u Hrvatskoj 2013., Bilten 38, Zagreb, 2015.
5. Cheson BD, Pfistner B, Juweid ME i sur. Revised response criteria for malignant lymphoma. J Clin Oncol 25:579-86, 2007.
6. Eichhorst B i sur. Chronic lymphocytic leukaemia: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2016; 26(Suppl. 5):v78-84.1
7. Hallek M i sur. Guidelines for diagnosis and treatment of  chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia, updating the National Cancer Instittute-Working Group 1996 guidelines. Blood 2008; 111:5446-56.
8. Rawston AC i sur. Monoclonal B-cell lymphpocytosis and chronic lympocytic leukemia. N Engl J Med 2008; 359:575-83.
9. Tam CS i sur. How best to manage patients with chronic lymphocytic leukemia with 17p deletion and/or TP53 mutation. Leuk Lymphoma. 2015; 56:587-93.
10. Willemze R, Dreyling M. Primary cutaneous lymphomas: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2010; 21(Suppl.5):v177-80.
11. Trautinger F, Knobler R, Willemze R i sur. EORTC consensus recommendations for treatment of mycosis fungoides/Sezary syndrome. Eur J Cancer 2006; 42:1014-30.
12. The international non-Hodgkin’s lymphoma prognostic factors project. A predictive model for aggressive non-Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med 1993; 329:987-94