Hodgkinov limfom (HL)

HL je tumor B stanica. Na njega otpada 10-15% svih limfocitnih tumora. Dijeli se u dvije velike skupine, nodularnu limfocitnu predominaciju i klasični Hodgkinov limfom.

Nodularna limfocitna predominacija Hodgkinovog limfoma (NLPHL)

U zadnje vrijeme ima sve više izvještaja o liječenju R-CHOP-om koji pokazuju da je odgovor na terapiju sličan, dok je učestalost relapsa i transformacije izgleda manja. Rituksimab je koristan dodatak kemoterapiji, a mlađe bolesnike u remisiji nakon druge ili kasnijih linija imunokemoterapije ima smisla autotransplantirati.

NLPHL je rijetka bolest koja čini 3-8% svih Hodgkinovih limfoma, a oko 1% svih limfoma. Tumor je građen od CD20+ stanica koje liče na kokice (engleski «popcorn cells»), a okružene su folikularnim dendritičkim stanicama, normalnim limfocitima i histiocitima. Morfološki je NLPHL ponekad teško razlučiti od B velikostaničnog limfoma bogatog T-limfocitima i histiocitima, ali isto tako i od klasičnog Hodgkinovog limfoma bogatog limfocitima. Histološka transformacija u DLBCL javlja se u oko 7% bolesnika nakon 10 godina praćenja.

Bolest je indolentnog tijeka, češća je u muškaraca (3:1), a najveću incidenciju ima kod djece između 13-14 godina i odraslih između 30-35 godina (3). U oko 80% slučajeva je lokalizirana, najčešće u perifernim limfnim čvorovima. Dobre je prognoze, 10 godina preživi 80% bolesnika.

Nema prospektivnih randomiziranih studija koje bi usporedile različite terapijske pristupe. Najbolji rezultati u liječenju lokalizirane bolesti (stadij IA i IIA) postižu se zračenjem (20-30 Gy), a petnaestogodišnje preživljavanje bez povratka bolesti iznosi 74-82% . Kemoterapija i imunoterapija rituksimabom su manje učinkovite. Bolesnike koji nemaju rezidualne bolesti nakon dijagnostičke biopsije može se samo opservirati bez nepovoljnog utjecaja na preživljavanje.

Oko ¼ bolesnika ima pri dijagnozi proširenu bolest. Donedavno su oni liječeni kao i ostale inačice cHL ABVD protokolom. U zadnje vrijeme ima sve više izvještaja o liječenju R-CHOP-om koji pokazuju da je odgovor na terapiju sličan, dok je učestalost relapsa i transformacije izgleda manja. Rituksimab je koristan dodatak kemoterapiji, a mlađe bolesnike u remisiji nakon druge ili kasnijih linija imunokemoterapije ima smisla autotransplantirati. Zbog sklonosti transformaciji u DLBCL potrebno je bolesnike u relapsu ponovno bioptirati kad god je to moguće.

Klasični Hodgkinov limfom (cHL)

PET-CT je najosjetljivija metoda za određivanje stadija bolesti, ovu pretragu potrebno je učiniti kod svih bolesnika prije početka liječenja, a može zamijeniti i biopsiju kosti.

cHL je karakteriziran tumorskim multinuklearnim Reed-Sternbergovim i mononuklearnim Hodgkinovim stanicama oko kojih se nalazi obilni upalni infiltrat normalnih malih limfocita, histiocita, eozinofila i granulocita, plazma stanica, fibroblasta i kolagenih vlakana. Tumorske stanice su redovito CD30+, često CD15+, dok su B-stanični biljezi obično negativni. Reed-Sternbergove stanice imaju najmanje dvije jezgre s eozinofilnom jezgricom što im daje izgled sovinog oka. Tumorske stanice čine manje od 10%, a često i manje od 1% volumena tumora, što može predstavljati problem kod postavljanja dijagnoze iz malih bioptičkih uzoraka, npr. onih dobivenih iglenom biopsijom.

Na cHL otpada oko 25% svih slučajeva limfoma. Incidencija pokazuje dva vrška, prvi između 15. i 35. godine života i drugi u starijoj životnoj dobi. Pri dijagnozi većina bolesnika ima supradijafragmalnu bolest, a najčešće su zahvaćeni limfni čvorovi vrata, aksile i medijastinum. Većina bolesnika dijagnosticira se u 2. stadiju, a B simptome ima oko 1/3. Ostali limfni čvorovi i ekstranodalni organi, osim pluća, slezene i koštane srži su rijetko zahvaćeni.

cHL uključuje 4 patološka tipa:

• nodularnu sklerozu (NS),
• miješanu celularnost (MC),
• difuznu limfocitnu predominaciju ili limfocitima bogat klasični Hodgkinov limfom (LR) i
• limfocitnu depleciju (LD).

NS je najčešća podvrsta cHL i na nju otpada oko 60-70% svih slučajeva. Karakterizirana je vezivnim tračcima koji dijele limfni čvor na pseudonodularne strukture. Prema izgledu tumorskih stanica može se podijeliti na tip I i II. Potonji u nekim serijama ima lošiju prognozu. Nema konsenzusa o kriterijima za njihovo razlikovanje, a i reproducibilnost podjele je loša, tako da još nije općeprihvaćena. Na MC otpada oko 30% slučajeva cHL. Češće se javlja u starijih, uz prisutnost B simptoma i u uznapredovalom stadiju. Histološki se odlikuje pojavom klasičnih RS stanica okruženih obilnim polimorfnim upalnim infiltratom. LR je karakterizirana reaktivnim infiltratom koji se uglavnom sastoji od B-limfocita porijekla zone plašta (IgM+, D+). Infiltrat može biti nodularni ili difuzni. Prvi se od NLPHL razlikuje imunohistokemijski. Na LR otpada 5-8% slučajeva cHL. LD je najrjeđi oblik cHL i najveći diferencijalno-dijagnostički problem prema ALCL. Morfološki se nalazi velik broj tumorskih stanica od kojih neke mogu biti i male, dok je reaktivni infiltrat razmjerno oskudan. Češće se nalazi u infradijafragmalnim lokalizacijama i u bolesnika inficiranih HIV-om. Od svih patoloških inačica ima najlošiju prognozu, no nije neovisan prognostički faktor jer bolesnici s LD obično imaju veći broj loših prognostičkih značajki. Predložena je i nova morfološka inačica, tzv. sincicijska varijanta cHL u koju bi spadali neki slučajevi NS i MC, no o tome još nema konsenzusa.

PET-CT je najosjetljivija metoda za određivanje stadija bolesti, ovu pretragu potrebno je učiniti kod svih bolesnika prije početka liječenja, a može zamijeniti i biopsiju kosti. Bolesnici se na temelju proširenosti bolesti i prognostičkih čimbenika mogu podijeliti u 3 skupine koje se liječe na različit način (tablica 8.).

Hasencleverov prognostički indeks koristi se kod proširene bolesti, stadija III i IV. Bolesnik spada u nepovoljnu skupinu ako su ispunjena barem 3 kriterija: dob > 45 godina, muški spol, broj leukocita > 15,0 x 10⁹/l, koncentracija hemoglobina < 105 g/l, broj limfocita < 0,6 x 10⁹/l ili udio < 8%, stadij proširenosti IV, koncentracija albumina < 40 g/l.

Mogućnosti liječenja

Izlječenje se postiže u 95% bolesnika dok je petogodišnje preživljenje oko 98%.

U bolesnika s lokaliziranom bolešću dodatak zračenja kemoterapiji smanjuje učestalost relapsa, ali ne utječe na preživljavanje. Bolesnike s lokaliziranom bolešću i povoljnom prognozom dovoljno je liječiti primjenom 2 ciklusa ABVD-a i zračenjem zahvaćenih limfnih čvorova s 20 Gy, što je najmanje toksična opcija. Izlječenje se postiže u 95% bolesnika dok je petogodišnje preživljenje oko 98%. Bolesnici s lokaliziranom bolešću i nepovoljnim prognostičkim čimbenicima mogu se liječiti primjenom 4 ciklusa ABVD-a ili 2 ciklusa eBEACOPP-a i 2 ciklusa ABVD-a te zračenjem zahvaćenih čvorova s 30 Gy. Potonji pristup je toksičniji i rezultira manjim brojem relapsa, ali ne i razlikom u preživljavanju. Ukoliko se želi izbjeći zračenje, može se nakon 1-2 ciklusa ABVD-a napraviti PET. PET pozitivnim bolesnicima treba dati eBEACOPP i zračiti ih, a PET negativni limfom se može liječiti bez zračenja, što rezultira nešto češćim relapsima, ali ne i razlikom u preživljavanju.

Bolesnici s proširenom bolesti i oni s lokaliziranom bolesti, ali tolikom tumorskom masom da bi zračenje inicijalno zahvaćenih čvorova bilo pretoksično, liječe se kemoterapijom, ABVDo-m ili eBEACOPP-om. Prednosti i nedostaci jednog i drugog su predmet brojnih rasprava. eBEACOPP rezultira većom stopom izliječenja, vjerojatno i ukupnim preživljavanjem, no po cijenu puno veće toksičnosti. Ukoliko ga se koristi, važno je provoditi odgovarajuće potporne mjere i skrbiti nad bolesnicima tijekom liječenja. Osim akutne, kod bolesnika liječenih eBEACOPP-om češće se javlja i kasna toksičnost, neplodnost i aseptička nekroza glave femura. Izgleda da je pojavnost sekundarnih tumora uz oba protokola slična. Radi smanjenja toksičnosti može se nakon 1-2 ciklusa ABVD-a napraviti PET. Ukoliko je nalaz pozitivan treba nastaviti liječenje eBEACOPP-om, a ukoliko je negativan može se nastaviti ABVD-om. Ovakav pristup značajno smanjuje toksičnost liječenja u većine bolesnika, ali mu je učinkovitost vjerojatno ipak nešto manja nego kod primjene eBEACOPP-a u svih bolesnika. Nakon završetka kemoterapije treba učiniti PET-CT (osim ako je interim PET bio negativan). Ako je postignuta PR, treba ozračiti PET+ čvorove s 30-36 Gy. Čvorove koji su u KR ne treba zračiti, osim možda one koji su inicijalno bili > 7-10 cm i regredirali za manje od 50-75%.

Bolesnici stariji od 60 godina slabo podnose eBEACOPP i treba ih liječiti ABVD-om, a ako imaju kontraindikacije za primjenu antraciklina COPP-om. U novije vrijeme ima sve više dokaza da osobe starije od 70 godina slabo podnose opetovanu primjenu bleomicina pa neki predlažu da se takvi bolesnici s proširenom bolešću liječe CHOP-om.

Većina relapsa se javlja unutar 3 godine, no ima i vrlo kasnih koji se javljaju i nakon više od 10 godina. Bolesnici s refraktornom bolesti ili relapsom HL liječe se primjenom 2-3 ciklusa intenzivne kemoterapije uz prikupljanje perifernih matičnih stanica i potom ATKS-om. Koriste se isti kemoterapijski protokoli kao za B-LCL i nema dokaza da je jedan bolji od drugog . Uobičajeni protokoli kondicioniranja su BEAM i BEAC, a u novije vrijeme umjesto karmustina koristi se bendamustin. Ovakvim pristupom može se izliječiti oko 60% bolesnika u relapsu i oko 30%-40% onih s refraktornom bolešću.

Lijek izbora za bolesnike koji nisu odgovorili na 2. liniju liječenja ili nakon nje uđu u relaps je brentuksimab vedotin (BV). Lijek se može koristiti kao monoterapija ili u kombinaciji s kemoterapijom, najčešće bendamustinom ili intenzivnom kemoterapijom (ICE, DHAP). Zbog sinergističke plućne toksičnosti BV se ne smije kombinirati s bleomicinom i gemcitabinom. Većina bolesnika na liječenje BV-om odgovori samo privremeno, osim možda onih koji postignu KR. Stoga se smatra da mlade bolesnike dobrog općeg stanja koji odgovore na ovu terapiju treba alotransplantirati nakon kondicioniranja smanjenog intenziteta.

Novu nadu u liječenju HL donose blokatori PD1 receptora, nivolumab i pembrolizumab. Preliminarni rezultati u bolesnika koji nisu odgovorili na standardne metode liječenja ukazuju da im je učinak u najmanju ruku jednak BV-u. Naposlijetku, vinblastin, gemcitabin i bendamustin su lijekovi koji se mogu koristiti za usporavanje progresije bolesti u bolesnika bez nade u izliječenje. 

Limfoproliferativne bolesti povezane s imunodeficijencijom (PTLD)

Ove bolesti često se nazivaju i posttransplantacijske limfoproliferativne bolesti (PTLD).

Učestalost limfoma je značajno veća u osoba poremećenog staničnog imuniteta. Dvije najveće skupine s takvim limfomima su osobe zaražene HIV-om i bolesnici na imunosupresivnoj terapiji nakon presađivanja organa. Zbog potonjeg se ove bolesti često nazivaju i posttransplantacijske limfoproliferativne bolesti (PTLD).

Bolesnici s PTLD češće imaju opće simptome i zahvaćene ekstranodalne organe nego imunokompetentni bolesnici. Nerijetko limfom zahvaća ili čak nastaje u transplantiranom organu.

PTLD se dijeli na rane lezije, polimorfne i monomorfne PTLD. Rane lezije su plazma-stanična hiperplazija i PTLD nalik infektivnoj mononukleozi. Tumorske stanice su CD20+ i obično sadržavaju EBV. Liječe se smanjenjem imunosupresije, a ako to ne pomogne monoterapijom rituksimabom. Velika većina bolesnika povoljno odgovori na ovakvo liječenje.

Polimorfni PTLD je građen od limfatičkih stanica na različitom stupnju diferencijacije. U istom tumoru se nalaze mali limfociti, srednje velike limfatičke stanice, pojedinačne velike stanice od koje neke nalikuju Reed-Sternbergovima i plazma stanice. Tumori su skoro uvijek CD20+ i sadrže EBV. Prva linija terapije je smanjenje imunosupresije. Bolesnicima koji na to ne reagiraju treba dati rituksimab, a standardnu kemoterapiju ako i to ostane bez odgovora. Polimorfne PTLD se mogu transformirati u monomorfne.

Monomorfne PTLD se praktički ne razlikuju od odgovarajućih agresivnih limfocitnih tumora koji se nalaze u imunokompetentnih osoba. Najčešći su B-stanični tumori: B-LCL, multipli mijelom, plazmocitom i BL. Obično su EBV+. T/NK-stanični PTLD su rjeđi i morfološki mogu odgovarati bilo kojem obliku ovih tumora. Najrjeđi monomorfni PTLD je cHL koji je skoro uvijek EBV+. U bolesnika s transplantiranim organom i monomorfnim PTLD može se prvo pokušati liječenje smanjenjem imunosupresije , a u slučaju B-staničnih tumora rituksimabom. Ako ne dođe do zadovoljavajućeg odgovora može se dodati standardna kemoterapija . Pri tom treba voditi računa o toksičnom učinku na transplantirani organ pa bolesnicima s transplantiranim srcem ne treba na konvencionalan način davati doksorubicin.  

Rezultati liječenja bolesnika s HIV-om su podjednaki ili za oko 10% lošiji, a onih s transplantiranim organima za 10-20% lošiji nego kod imunokompetentnih osoba.

Literatura

1. Aurer I, Gašparov S, Kralik M i sur. Dijagnostika i liječenje limfoma - drugi hrvatski konsenzus. Liječ Vjesn 2013; 135:63-76.
2. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, Thiele J, Vardiman JW. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. IARC, Lyon 2008.
3. Swerdlow SH, Campo E, Pileri SA i sur. The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. Blood 2016; 127:2375-90.
4. Hrvatski zavod za javno zdravstvo. Registar za rak Republike Hrvatske. Incidencija raka u Hrvatskoj 2013., Bilten 38, Zagreb, 2015.
5. Cheson BD, Pfistner B, Juweid ME i sur. Revised response criteria for malignant lymphoma. J Clin Oncol 25:579-86, 2007.
6. Eichhorst B i sur. Chronic lymphocytic leukaemia: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2016; 26(Suppl. 5):v78-84.1
7. Hallek M i sur. Guidelines for diagnosis and treatment of  chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia, updating the National Cancer Instittute-Working Group 1996 guidelines. Blood 2008; 111:5446-56.
8. Rawston AC i sur. Monoclonal B-cell lymphpocytosis and chronic lympocytic leukemia. N Engl J Med 2008; 359:575-83.
9. Tam CS i sur. How best to manage patients with chronic lymphocytic leukemia with 17p deletion and/or TP53 mutation. Leuk Lymphoma. 2015; 56:587-93.
10. Willemze R, Dreyling M. Primary cutaneous lymphomas: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2010; 21(Suppl.5):v177-80.
11. Trautinger F, Knobler R, Willemze R i sur. EORTC consensus recommendations for treatment of mycosis fungoides/Sezary syndrome. Eur J Cancer 2006; 42:1014-30.
12. The international non-Hodgkin’s lymphoma prognostic factors project. A predictive model for aggressive non-Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med 1993; 329:987-94