Uvod

Ukoliko se bolest prezentira tumorskom masom s <25% blasta u koštanoj srži, klasificira se u limfoblastični limfom. Ukoliko ima >25% blasta u koštanoj srži, bolest se tada klasificira kao leukemija, neovisno o postojanju tumorske mase.

Akutna limfoblastična leukemija je maligna bolest koja nastaje kao posljedica somatskih mutacija u jednom od limfatičnih progenitora (T ili B loze) u točno određenoj fazi razvoja. Morfološke i imunofenotipske osobine dominantnog klona ovise o stupnju razvoja progenitorske stanice u trenutku kada se dogodila mutacija. Navedeno rezultira poremećenim odgovorom na stimulus rasta, kao i poremećenim staničnim ciklusom s posljedičnim „izbjegavanjem smrti“ navedenih stanica. Zbog toga se populacija malignih stanica učestalo obnavlja čime stječe prednost nad populacijom normalnih stanica. To dovodi do stalnog i neprestanog nakupljanja stanica u koštanoj srži i konačno supresije normalne hematopoeze, kao i diseminacije malignog klona u druge limfatičke i nelimfatičke prostore. Supresija normalne hematopoeze dovodi do afunkcije koštane srži i rezultira krvarenjem zbog trombocitopenije, ishemijskih promjena zbog anemije i pojačanom sklonosti infekcijama. Simptomi ovise i o sijelu infiltracije malignih stanica, npr. neurološki simptomi u slučaju infiltracije CNS-a. Ukoliko se bolest prezentira tumorskom masom s <25% blasta u koštanoj srži, klasificira se u limfoblastični limfom. Ukoliko ima >25% blasta u koštanoj srži, bolest se tada klasificira kao leukemija, neovisno o postojanju tumorske mase.

Epidemiologija

Akutna limfobastična leukemija jedno je od najčešćih malignih oboljenja u dječjoj populaciji, s najvećom incidencijom od 8 na 100.000 u periodu od 1. − 4. godine života (1). U odrasloj dobi je nešto rjeđa, između 1 i 2 na 100.000, uz blago povećanje incidencije nakon 50. godine života (1). Muškarci obolijevaju nešto češće od žena. Bolest se nešto češće javlja u zapadnoj Europi i sjevernoj Americi, a nešto rjeđe u Aziji i Africi.

Etiologija

Određeni virusi mogu uzrokovati pojavu akutne limfoblastične leukemije, kao Epstein Barrov virus i HTLV1 virus.

U većini slučajeva ne znamo točan patogenetski slijed koji dovodi do nastanka akutne limfoblastične leukemije. Neki prirođeni genetski poremećaji (1), kao na primjer Downow sindrom, imaju povećan rizik razvitka akutne limfoblastične leukemije. Također, autosomno recesivni poremećaji, kao ataksija-teleangietazija ili Bloomov sindrom, nose povećan rizik od razvitka limfoidnih neoplazmi, ne samo spomenute leukemije, nego i limfoma, vjerojatno na tragu stalnog oštećivanja i nedovoljnog popravka DNA. Od autosomno dominantnih poremećaja možemo navesti Li Fraumeni sindrom.

Od okolišnih faktora, in utero izloženost ionizorajućem zračenju (ovisno o broju ekspozicija) lagano diže rizik za bolest. Određeni virusi mogu uzrokovati pojavu akutne limfoblastične leukemije, kao Epstein Barrov virus i HTLV1 virus. Drugi okolišni faktori nemaju jednoznačno dokazane učinke djelovanja ili siguran dokaz o povećanju oboljenja od spomenute bolesti. 

Patogeneza

KROMOSOMSKE PROMJENE (7)

Najvažniji dio patogeneze akutne limfoblastične leukemije čine genetske abnormalnosti, to jest somatske mutacije koje se jave u progenitorskoj limfatičnoj stanici. Te se abnormalnosti mogu dokazati citogenetskim i molekularnim metodama.

Abnormalnosti obuhvaćaju:

a) promjene u broju kromosoma (hiper i hipodiploidija) (2, 3, 4, 6) bez promjene strukture kromosoma

b) promjene u strukturi kromosoma bez promjene broja kromosoma (translokacija, inverzija, delecija, točkasta mutacija...).

Navedene promjene mogu uzrokovati pojačan izražaj onkogena, smanjenu funkciju tumor supresorskih gena te stvaranje novih fuzijskih gena koji djeluju kao transkripcijski faktori. Sve navedeno potiče proliferaciju stanica. Jedna od najčešćih mutacija u odraslih je translokacija (9:22), zvana još i Philadelphia kromosom, a pojavljuje se u 30% slučajeva akutnih limfoblastičnih leukemija B loze. Tom se translokacijom stvara fuzijski gen bcr-abl čiji se transkript translatira u tirozin kinazu, koja potom potiče proliferaciju stanica. Translokacija (4:11) (s 11q23 markerom u FISH-u) je također dosta česta, javlja se u oko 7%−10%slučajeva i uzrokuje rearanžman na MLL genu (4). Hipodiploidija (smanjen broj kromosoma) se prati u 2% slučajeva. Svo troje su nositelji loše prognoze. U dječjoj populaciji najčešća je translokacija (12:21 ) (5, 6), a nositelj je dobre prognoze. Hiperdiploidija (6) je također nositelj dobre prognoze. U bolestima T loze, u oko 30% slučajeva prati se rearanžman T staničnog receptora na kromosomima 7 i 14. Valja navesti da postoji velik broj kromosomskih aberacija za koje nije nađena kliničko - prognostička korelacija.

Literatura

1. American Cancer Society: Cancer Facts and Figures 2016. Atlanta, Ga: American Cancer Society, 2016. Available online. Last accessed July 11, 2016.
2. Secker-Walker LM, Cooke HM, Browett PJ, et al.: Variable Philadelphia breakpoints and potential lineage restriction of bcr rearrangement in acute lymphoblastic leukemia. Blood 72 (2): 784-91, 1988. [PUBMED Abstract]
3. Gaynor J, Chapman D, Little C, et al.: A cause-specific hazard rate analysis of prognostic factors among 199 adults with acute lymphoblastic leukemia: the Memorial Hospital experience since 1969. J Clin Oncol 6 (6): 1014-30, 1988. [PUBMED Abstract]
4. Hoelzer D, Thiel E, Löffler H, et al.: Prognostic factors in a multicenter study for treatment of acute lymphoblastic leukemia in adults. Blood 71 (1): 123-31, 1988. [PUBMED Abstract]
5. Reiter A, Schrappe M, Ludwig WD, et al.: Favorable outcome of B-cell acute lymphoblastic leukemia in childhood: a report of three consecutive studies of the BFM group. Blood 80 (10): 2471-8, 1992. [PUBMED Abstract]
6. Chromosomal abnormalities and their clinical significance in acute lymphoblastic leukemia. Third International Workshop on Chromosomes in Leukemia. Cancer Res 43 (2): 868-73, 1983. [PUBMED Abstract]
7. James W. Vardiman, Jüergen Thiele, Daniel A. Arber, Richard D. Brunning, Michael J. Borowitz, Anna Porwit, Nancy LeeHarris, Michelle M. Le Beau, Eva Hellström-Lindberg, Ayalew Tefferi and Clara D. Bloomfield, The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes, Blood 2009 114:937-951