Parkinsonova bolest

Parkinsonova bolest (PB) je kronična progresivna neurodegenerativna bolesti čiji su uzroci još uvijek većim dijelom nepoznati. Javlja se u 1,6 % populacije starije od 65 godina, a incidencija i prevalencija Parkinsonove bolesti rastu s povećanjem starosti populacije. Nešto češće obolijevaju muškarci nego žene. Osnovni patofiziološki mehanizam u podlozi nastanka PB je selektivni gubitak dopaminergičkih neurona u substanciji nigri. U kliničkoj slici PB dominiraju motorički i nemotorički simptomi, a prepoznavanje glavnih motoričkih obilježja kao što su bradikinezija, tremor i rigor, te u kasnijim fazama posturalna nestabilnost vodi ka pravodobnoj dijagnostici i uvođenju dopaminergičke terapije. 

Liječenje Parkinsonove bolesti

Liječenje PB je isključivo simptomatsko, a pristup svakom bolesniku je individualan uzimajući u obzir stupanj bolesti, dob, komorbiditet, te socijalni aspekt. U farmakoterapiji se koriste antikolinergici, amantadin, dopaminski agonisti, preparati levodope, te COMT i MAO - B inhibitori. 

Levodopa

Učinak levodope radi kratkog vremena poluživota i koncentracije u plazmi (manje od 60 min) zahtjeva učestalu primjenu i povećanje doze lijeka što u konačnici rezultira razvojem motoričkih komplikacija, prvenstveno nevoljnih pokreta - diskinezija, te motoričkih oscilacija, tzv. „ on / off „ perioda.

Usprkos novim spoznajama o etiologiji, patofiziologiji i liječenju PB u posljednjem desetljeću, preparati levodope su poradi svoje dobre podnošljivosti i učinkovitosti i dalje „ zlatni „ standard u terapiji uznapredovale PB. Međutim, učinak levodope radi kratkog vremena poluživota i koncentracije u plazmi (manje od 60 min) zahtjeva učestalu primjenu i povećanje doze lijeka što u konačnici rezultira razvojem motoričkih komplikacija, prvenstveno nevoljnih pokreta - diskinezija, te motoričkih oscilacija, tzv. „ on / off „ perioda. Motoričke komplikacije javljaju se u više od 50 % bolesnika koji su u terapiji preparatima levodope kroz 5 godina, odnosno u 80 % bolesnika nakon 10 godina terapije i vodeći su uzrok invalidnosti, osobito u oboljeloj populaciji mlađe životne dobi. Temeljem rezultata mnogih pretkliničkih ispitivanja, smatra se da su motoričke komplikacije posljedica progresivne denervacije strijatuma i dugotrajne, intermitentne primjene lijeka koja u konačnici vodi pulsatilnoj stimulaciji dopaminergičkih neurona. Iz navedenih razloga postavlja se potreba drugačijeg pristupa liječenju PB, odnosno kontinuirana dopaminergička stimulacija (CDS) strijatalnih neurona.

Agonisti dopaminskih receptora

Dopaminski agonisti ropinirol i pramipeksol u formulacijama trenutnog i produljenog oslobađanja učinkoviti su u monoterapiji rane faze PB i u kupiranju motoričkih simptoma, te u prevenciji motoričkih komplikacija uzrokovanim uzimanjem preparata levodope. Zbog toga se preporuča njihovo uvođenje u terapiji ranog stadija PB, osobito u mlađih bolesnika.

Brojne studije ukazuju na značajno poboljšanje simptoma u bolesnika s izraženim motoričkim komplikacijama nakon primjene kontinuirane dopaminergičke terapije, što sugerira da kontinuirana stimulacija dopaminskih receptora može odgoditi pojavu diskinezija i motoričkih fluktuacija koristeći dugodjelujuće lijekove kao što su dopaminski agonisti.

Dopaminski agonisti primjenjuju se u liječenju PB kao monoterapija u početnim fazama bolesti, odnosno kao adjuvantna terapija u uznapredovalom stadiju. Direktno stimuliraju postsinaptičke dopaminske receptore, a trenutno se u liječenju PB najčešće primjenjuju neergotski dugodjelujući D₂ dopaminski agonisti ropinirol i pramipeksol koji osiguravaju poboljšanje motoričkih simptoma uz značajnu redukciju pojave motoričkih komplikacija u odnosu na preparate levodope. U usporedbi s levodopom, učinkovitost dopaminskih agonista je nešto manja, uz povećan rizik od neželjenih nuspojava, prvenstveno somnolencije, halucinacija, perifernih edema, te impulzivnog poremećaja. Usprkos navedenom, prednost dopaminskih agonista je njihovo duže vrijeme poluživota te time i koncentracija u plazmi.

Ropinirol i pramipeksol dostupni su u dvije formulacije: s trenutnim (primjena 3 puta dnevno) i produženim oslobađanjem (primjena 1 puta dnevno). Komparativne studije ropinirola s trenutnim (engl. immediate release, IR) i produženim (engl. sustained release, SR) otpuštanjem (Stocchi i sur., 2008.), te pramipeksola s trenutnim (IR) i pramipeksola s produženim (SR) djelovanjem (Hauser i sur, 2010.) pokazale se jednaku učinkovitost obje formulacije lijeka mjerenu ujedinjenom ocjenskom ljestvicom Parkinsonove bolesti – motorički dio (UPDRS, part 3.).

Cilj kontinuirane primjene dopaminergičke terapije, odnosno formulacije lijeka koja će omogućiti stalnu stimulaciju dopaminskih receptora je prevencija, odnosno odgađanje motoričkih komplikacija u ranoj fazi PB.

Prema preporukama Europske federacije neuroloških društva (EFNS) te smjernicama Društva za poremećaje pokreta (MDS) temeljenim na rezultatima dostupnih istraživanja, dopaminski agonisti ropinirol i pramipeksol u formulacijama trenutnog i produljenog oslobađanja učinkoviti su u monoterapiji rane faze PB i u kupiranju motoričkih simptoma, te u prevenciji motoričkih komplikacija uzrokovanim uzimanjem preparata levodope. Zbog toga se preporuča njihovo uvođenje u terapiji ranog stadija PB, osobito u mlađih bolesnika.

Zaključak

S obzirom na progresivni tijek bolesti i limitirajuću terapiju uz razvoj niz motoričkih i nemotoričkih komplikacija, važno je pravodobno započinjanje liječenja u ranim stadijima bolesti, koja će svojim mehanizmom djelovanja omogućiti trajnu stimulaciju dopaminskih receptora strijatuma.

Literatura

1. Chaudhuri KR, Rizos A, Sethi KD. Motor and nonmotor complications in Parkinson’s disease: an argument for continuous drug delivery? J Neural Transm 2013;120:1305–20.
2. Stocchi F, Stirpe P. The relevance of dopaminergic level in nocturnal disability in Parkinson’s disease: implications of continuous dopaminergic stimulation at night to treat the symptoms. J Neural Transm 2014;121Suppl1:79–83.
3. Nashatizadeh MM, Lyons KE, Pahwa R. A review of ropinirole prolonged release in Parkinson's disease. Clin Interv Aging 2009;4:179-86.
4. Olanow CW, Obeso JA, Stocchi F. Continuous dopamine-receptor treatment of Parkinson’s disease: scientific rationale and clinical implications. Lancet neurol 2006;5(8);677–87.
5. Warren Olanow C, Kieburtz K, Rascol OFactors predictive of the development of Levodopainduced dyskinesia and wearing-off in Parkinson’s disease. Mov disord 2013;28(8);1064–71.