Uvod

U novije se vrijeme sve veća pozornost poklanja nemotoričkim simptomima kao sastavnicama kontinuuma zvanog Parkinsonova bolest. Substantia nigra je zahvaćena tek u 3. stadiju, dok inicijalno bivaju zahvaćene nedopaminergičke strukture odgovorne upravo za pojavu nemotoričkih simptoma (olfaktorni bulbus, dorzalna jezgra nervus vagusa, locus ceruleus, nucleus raphe)

Parkinsonova bolest je nakon Alzheimerove demencije druga po učestalosti kronična neurodegenerativna bolest. Prevalencija u općoj populaciji se procjenjuje na 0,3%, odnosno 1% u populaciji starijih od 60 godina (1). Bolest se javlja sporadično u 90% slučajeva, dok je kod 10% bolesnika genetski uvjetovana (2). Karakteristično histopatološko obilježje je toksična akumulacija proteina alfa-sinukleina i stvaranje Lewy tjelešaca u 'crnoj jezgri' (substantia nigra pars compacta), regiji odgovornoj za sintezu dopamina. Parkinsonova bolest je tradicionalno prihvaćena kao predominantno motorička bolest karakterizirana fundamentalnim motoričkim simptomima: bradikinezom, rigorom, tremorom i oštećenim posturalnim refleksima.

Ipak, u novije se vrijeme sve veća pozornost poklanja nemotoričkim simptomima kao sastavnicama kontinuuma zvanog Parkinsonova bolest. Neuranatomska i neurokemijska podloga nemotoričkih simptoma bila je nepoznata sve do 2003. godine. Tada su Braak i suradnici predstavili novi šest-stupanjski patološki model nastanka sporadične Parkinsonove bolesti iz kojeg je vidljivo da je substantia nigra zahvaćena tek u 3. stadiju, dok inicijalno bivaju zahvaćene nedopaminergičke strukture odgovorne upravo za pojavu nemotoričkih simptoma (olfaktorni bulbus, dorzalna jezgra nervus vagusa, locus ceruleus, nucleus raphe) (3). Takav model je širokogrudno prihvaćen u znanstvenim krugovima, stvorio je plodno tlo za daljnja istraživanja i doprinio prihvaćanju spektra nemotoričkih simptoma kao neodvojivog i sastavnog dijela Parkinsonove bolesti. Važno je napomenuti da osim što mogu biti posljedica same bolesti, neki nemotorički simptomi predstavljaju i posljedicu dopaminergičke terapije što samo naglašava njihovu kompleksnost.

Nemotorički simptomi Parkinsonove bolesti

Simptomi poput oslabljenog njuha, depresije, opstipacije i REM bihevioralnog poremećaja spavanja mogu i godinama prethoditi motoričkim simptomima. najveće poteškoće bolesnicima u uznapredovaloj fazi bolesti zadaju nemotorički simptomi poput halucinacija, depresije, urinarne inkontinencije, disfagije, kognitivnih ispada i demencije te da su upravo oni razlog povećane institucionalizacije i smještaja u stacionarne ustanove

Nemotorički simptomi prisutni su u više od 90% bolesnika, a neka su istraživanja pokazala da bolesnik s Parkinsonovom bolesti prosječno ima 10 do 12 nemotoričkih simptoma (4 – 9). Nemotorički simptomi ne pojavljuju se samo u uznapredovaloj fazi Parkinsonove bolesti. Poznato je da simptomi poput oslabljenog njuha, depresije, opstipacije i REM bihevioralnog poremećaja spavanja mogu i godinama prethoditi motoričkim simptomima (pre-motorička faza Parkinsonove bolesti) (10).

Progresijom bolesti i nemotorički simptomi postaju sve izraženiji, a time i njihov utjecaj na kvalitetu života bolesnika. Rezultati višegodišnje multicentrične prospektivne studije pokazali su da najveće poteškoće bolesnicima u uznapredovaloj fazi bolesti zadaju nemotorički simptomi poput halucinacija, depresije, urinarne inkontinencije, disfagije, kognitivnih ispada i demencije te da su upravo oni razlog povećane institucionalizacije i smještaja u stacionarne ustanove (11). Stoga ni ne čudi podatak da nemotorički simptomi imaju veći negativan učinak na kvalitetu života od motoričkih simptoma (12).

Unatoč velikom broju znanstvenih publikacija koje se bave problematikom simptoma iz nemotoričkog spektra, poražavajuća je činjenica da su nemotorički simptomi i dalje podcijenjeni i neprepoznati kako od strane samog bolesnika tako i od nadležnog medicinskog osoblja. Istraživanja su pokazala da 62% nemotoričkih simptoma (apatija, bol, opstipacija, poremećaji spavanja, seksualna disfunkcija) ostaje neprepoznato i to najčešće zbog srama bolesnika i neadekvatne komunikacije s liječnikom, ali i zbog toga što bolesnici često svoje tegobe ne povezuju s Parkinsonovom bolesti (13, 14). Klasičan primjer su bolovi koji se često pripisuju reumatskim i koštano-zglobnim tegobama, a zapravo su posljedica pojačanog tonusa odnosno ukočenosti muskulature. Stoga je za uspješno liječenje neophodna edukacija, ne samo medicinskog osoblja, nego i samih bolesnika, a s ciljem što lakše identifikacije nemotoričkih simptoma dodatno su razvijeni i ocjenski upitnici među kojima se najčešće se koristi 'Non-Motor Symptoms Questionnaire' (15).

Podjela nemotoričkih simptoma

U spektar nemotoričkih simptoma ubrajaju se:

a) Neuropsihijatrijski i bihevioralni simptomi (depresija, apatija, anksioznost, anhedonija, poremećaj pažnje i koncentracije, halucinacije, iluzije, deluzije, demencija, opsesivno-kompulzivni poremećaj, konfuzija, delirij, panične atake)

b) Simptomi zbog zahvaćanja autonomnog živčanog sustava (smetnje mokrenja - učestalo dnevno mokrenje, urgencija mokrenja ili hitni nagon na mokrenje, noćno mokrenje, smetnje znojenja, ortostatska hipotenzija, seksualna disfunkcija - hiperseksualnost, erektilna disfunkcija, suhoća očiju)

c) Gastrointestinalni simptomi (preklapaju se s autonomnim simptomima) (pojačana salivacija, ageuzija, disfagija, refluks i povraćanje, mučnina, opstipacija, inkontinencija stolice)

d) Osjetni simptomi (smetnje njuha - hiposmija, bol, parestezije)

e) Poremećaji sna i usnivanja (sindrom nemirnih nogu, 'periodic limb movements', REM bihevioralni poremećaj spavanja, poremećaji pokreta nevezani za REM fazu, pojačana dnevna pospanost, ružni i uznemirujući snovi, nesanica, apneja u snu, iznenadna usnivanja)

f) Ostali simptomi (umor, dvoslike, seboreja, porast tjelesne težine, anoreksija, edemi nogu)

Premotorički nemotorički simptomi

U skladu s Braakovim stupnjevanjem bolesti, nekoliko je nemotoričkih simptoma koji se smatraju pretečom motoričke faze Parkinsonove bolesti. Njihovo prepoznavanje od iznimne je koristi u otkrivanju pojedinaca s povećanim rizikom za Parkinsonovu bolest. Ukratko ćemo se osvrnuti za 4 kardinalna premotorička nemotorička simptoma.

1. Smetnje njuha

Slabljenje ili gubitak osjeta njuha najčešći je nemotorički simptom i prisutan je kod 90% bolesnika (16). Štoviše, smetnje njuha opisane su i kod asimptomatskih članova bolesnikove obitelji, od kojih su neki vremenom razvili Parkinsonovu bolest (17). U ispitivanju osjeta njuha koriste se različiti identifikacijski testovi (Brief Smell Identification Test (BSIT), University of Pennsylvania Smell Identification Test (UPSIT)), a testiranjem se ispituju tri domene osjeta njuha: detekcija, identifikacija i diskriminacija.

2. REM bihevioralni poremećaj spavanja

REM bihevioralni poremećaj spavanja je oblik parasomnije. Tijekom normalne REM faze mišićni sustav je u atoniji. Kod bolesnika s Parkinsonovom bolesti dolazi do gubitka mišićne atonije pa su bolesnici tijekom REM faze nemirni te su prisutne vokalizacije i nevoljni pokreti. Doima se kao da bolesnici 'žive svoje snove'. Longitudinalna istraživanja su pokazala da REM poremećaj spavanja prethodi motoričkim simptomima kod 40% bolesnika (18). U retrospektivnoj studiji koja je uključila bolesnike s izoliranim REM poremećajem spavanja Iranzo i suradnici su pokazali da je 45% bolesnika razvilo neku od neurodegenerativnih bolesti poput Parkinsonove bolesti, multiple sistemske atrofije i demencije s Lewy tjelešcima (19). Zanimljivo je da sve navedene bolesti spadaju u skupinu alfa-sinukleinopatija, čime se potvrdila uloga REM poremećaja kao biomarkera za bolesti obilježene akumulacijom proteina alfa-sinukleina.

3. Depresija

Depresija je najčešći psihijatrijski simptom kod bolesnika s Parkinsonovom bolesti i prisutna je u gotovo 50% bolesnika (20). U vrijeme postavljanja dijagnoze Parkinsonove bolesti simptomi depresije mogu se vidjeti kod 10% bolesnika (21). Depresija nastaje kao posljedica oštećenja nekoliko neurotransmiterskih sustava: dopaminergičkog, serotoninergičkog i noradrenergičkog. Gubitak interesa i anhedonija glavne su komponente koje uočavamo kod bolesnika. Apatija, gubitak inicijative i problemi u donošenju odluka su gotovo univerzalni čak i u najranijim fazama Parkinsonove bolesti, uz snižen kapacitet za osjećaj radosti u aktivnostima koje su ranije pričinjavale zadovoljstvo bolesniku. Osjećaj samooptuživanja, krivice, autodestruktivne misli, suicid i suicidalne misli rijetko se javljaju (22). Uzevši u obzir utjecaj depresije na kvalitetu života bolesnika, neophodno je pravovremeno prepoznavanje i liječenje.

4. Opstipacija i konstipacija

Gastrointestinalni simptomi, osobito opstipacija i konstipacija, spadaju među najčešće nemotoričke simptome, a posljedica su centralne (dorzalna jezgra n. vagusa) i periferne akumulacije (mezenterički pleksus) α-sinukleina. Prospektivna istraživanja su pokazala da bolesnici s opstipacijom imaju 3 puta veći rizik za razvoj Parkinsonove bolesti (23).

Kognitivni i psihijatrijski poremećaji

Termin psihoza podrazumijeva ispade kao što su konfuzija, iluzije, halucinacije i paranoidne interpretacije.

Od ostalih nemotoričkih simptoma spomenut ćemo najvažnije kognitivne i psihijatrijske poremećaje. Demencija je najčešći razlog trajnog smještaja u domove za starije i nemoćne i glavni čimbenik skraćenja očekivanog životnog vijeka (24). Javlja se kod 85% bolesnika u uznapredovaloj fazi bolesti , a novija istraživanja upućuju i na suptilna kognitivna oštećenja i u početnoj fazi (25, 26).

Halucinacije i psihoza predstavljaju najozbiljniji problem koji se javlja tijekom liječenja Parkinsonove bolesti i većinom su jatrogeno/lijekovima inducirane (amantadin, dopaminski agonisti, MAO-B inhibitori, levodopa). Termin psihoza podrazumijeva ispade kao što su konfuzija, iluzije, halucinacije i paranoidne interpretacije. Procjenjuje se da 40% bolesnika razvija halucinacije, i to uglavnom benigne vidne, koje progresijom bolesti napreduju i do paranoidnih ideja i delirija (27).

Zaključak

Određeni nemotorički simptomi mogu predstavljati prediktore razvoja i progresije Parkinsonove bolesti.

Nemotorički simptomi sastavni su i neizbježni dio Parkinsonove bolesti, a njihov utjecaj na kvalitetu života bolesnika je jednak ili čak i veći od utjecaja motoričkih simptoma. Prepoznavanje nemotoričkih simptoma neopodno je iz više razloga; prvenstveno jer rana identifikacija i adekvatno liječenje unapređuju kvalitetu života bolesnika, članova obitelji i njegovatelja te smanjuju broj hospitalizacija i smještaja u stacionarne ustanove, ali i zbog činjenice da određeni nemotorički simptomi mogu predstavljati prediktore razvoja i progresije Parkinsonove bolesti.

Literatura

1. Nussbaum RL, Ellis CE. Alzheimer’s disease and Parkinson’s disease. N Engl J Med 2003; 348:1356–64.
2. de Lau LM, Breteler MM. Epidemiology of Parkinson's disease. Lancet Neurol 2006;5:525–35.
3. Braak H, Del Tredici K, Rüb U, de Vos RA, Jansen Steur EN, Braak E. Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson's disease. Neurobiol Aging 2003;24:197–211.
4. Shulman LM, Taback RL, Bean J, Weiner WJ. Comorbidity of the nonmotor symptoms of Parkinson’s disease. Mov Disord 2001;16:507–10.
5. Antonini A, Barone P, Marconi R i sur. The progression of non-motor symptoms in Parkinson's disease and their contribution to motor disability and quality of life. J Neurol 2012;259:2621–31.
6. Hinnell C, Hurt CS, Landau S, Brown RG. Nonmotor versus motor symptoms: how much do they matter to health status in Parkinson's disease? Mov Disord 2012;27:236–41.
7. Khoo TK, Yarnall AJ, Duncan GW i sur. The spectrum of nonmotor symptoms in early Parkinson disease. Neurology 2013;80:276–81.
8. Mollenhauer B, Trautmann E, Sixel-Döring F i sur. Nonmotor and diagnostic findings in subjects with de novo Parkinson disease of the DeNoPa cohort. Neurology 2013;81:1226–34.
9. Martinez-Martin P, Rodriguez-Blazquez C, Abe K i sur. International study on the psychometric attributes of the non-motor symptoms scale in Parkinson disease. Neurology 2009;73:1584–91.
10. Pont-Sunyer C, Hotter A, Gaig C i sur. The onset of nonmotor symptoms in Parkinson's disease (the ONSET PD study). Mov Disord 2015;30:229–37.
11. Hely MA, Morris JG, Reid WG, Trafficante R. Sydney Multicenter Study of Parkinson's disease: non-L-dopa-responsive problems dominate at 15 years. Mov Disord 2005;20:190–9.
12. Martinez-Martin P, Rodriguez-Blazquez C, Kurtis MM, Chaudhuri KR, NMSS Validation Group. The impact of non-motor symptoms on health-related quality of life of patients with Parkinson’s disease. Mov Disord 2011;26:399–406.
13. Mitra T, Naidu Y, Martinez-Martin P i sur. The non declaration of non motor symptoms of Parkinson’s disease to healthcare professionals. An international survey using the NMSQuest. 6th International Congress on Mental Dysfunctions and other Non-motor Features in Parkinson’s disease and Related Disorders. Dresden October, 2008. Park Related Disorders P0II: 161.
14. Relja M, Miletić V. Prevalence and awareness of non-motor symptoms in de-novo Parkinson's disease patients. Eur J Neurol 2010;17Suppl 3:377–.
15. Chaudhuri KR, Martinez-Martin P, Schapira AH i sur. International multicenter pilot study of the first comprehensive self-completed nonmotor symptoms questionnaire for Parkinson’s disease: the NMSQuest study. Mov Disord 2006;21:916–23.
16. Berendse HW. Early diagnosis in PD: olfaction. Parkinsonism Relat. Disord. 2006;12:1–2.
17. Montgomery EB Jr, Baker KB, Lyons K, Koller WC. Abnormal performance on the PD test battery by asymptomatic first-degree relatives. Neurology 1999;52:757–62.
18. Gagnon JF, Bédard MA, Fantini ML i sur. REM sleep behaviour disorder and REM sleep without atonia in Parkinson’s disease. Neurology 2002;59:585–9.
19. Iranzo A, Molinuevo JL, Santamaria J i sur. Rapid-eye-movement sleep behaviour disorder as an early marker for a neurodegenerative disorder: a descriptive study. Lancet Neurol 2006;5:572–7.
20. Burn DJ. Beyond the iron mask: towards better recognition and treatment of depression associated with Parkinson’s disease. Mov Disord 2002;17:445–54.
21. Schurmann AG, van den Akker M, Ensinck KT i sur. Increased risk of Parkinson’s disease after depression: a retrospective cohort study. Neurology 2002:58:1501–4.
22. Mayeux R. Depression in the patient with Parkinson's disease. J Clin Psychiatry 1990;51Suppl:20–3.
23. Abbott RD, Petrovitch H, White LR i sur. Frequency of bowel movements and the future risk of Parkinson’s disease. Neurology 2001;57:456–62.
24. Goetz CG., Stebbins GT. Risk factors for nursing home placement in advanced Parkinson’ s disease. Neurology 1993;43:2227–9.
25. Aarsland D, Andersen K, Larsen JP, Lolk A, Kragh-Sørensen P. Prevalence and characteristics of dementia in Parkinson disease: an 8-year prospective study. Arch Neurol 2003;60:387–92.
26. Stefanova E, Stanković I, Stojković T i sur . Mild cognitive impairment in Parkinson's disease-cross-sectional report at initial stage of the disease. Mov Disord 2014;29Suppl 1:986.
27. Diederich NJ, Goetz CG, Stebbins GT. Repeated visual hallucinations in Parkinson’s disease as disturbed external/internal perceptions: focused review and a new integrative model. Mov Disord 2005;20:130–40.