Uvod

Simptomi se tijekom dana postupno razvijaju, uobičajeno vrijeme pojave prvih simptoma za većinu bolesnika je iza 13 sati.

Sindrom nemirnih nogu (engl. Restless leg syndrome, RLS) najčešći je poremećaj pokreta s prevalencijom do 15% u općoj populaciji koji često ostaje nedijagnosticiran i neliječen. Karakteriziran je „neodoljivom“ potrebom za pokretanjem ekstremiteta što je praćeno neugodnim senzacijama. Simptomi se javljaju u mirovanju, a značajno se smanjuju pokretom. Posljedica netretirane bolesti je prvenstveno poremećaj sna što dovodi do smanjenja kvalitete života.

RLS je poznat i kao Willis-Ekbom-ova bolest te Wittmaack-Ekbom-ov sindrom.

Opisana su četiri klinička simptoma na temelju kojih je s velikom vjerojatnošću moguće postaviti dijagnozu RLS-a. 

Dijagnostički kriterij 1: 

Kompulzivna potreba za pokretanjem jednog ili više ekstremiteta (uglavnom nogu) uz neugodne senzacije. 

Potreba za pokretom se može voljno suprimirati što dovodi do visokog stupnja stresa i anksioznosti. Nemir ruku javlja se u 47% svih oboljelih i to u težim slučajevima. Može zahvatiti i druge dijelove tijela kao što su trup i lice, ali početak je gotovo uvijek na nogama. Senzorne senzacije lokalizirane su u dubini ekstremiteta, nikada na površini, a pacijenti ih opisuju kao trnjenje, bol, pečenje ili strujanje. 

Dijagnostički kriterij 2: 

Djelomično ili potpuno smanjenje tegobe tijekom pokreta. 

Bolesnici nemaju samo potrebu za pokretanjem već i za realizacijom pokreta koji reduciraju simptome. Mali broj pacijenata ne javlja olakšanje kod pokreta. 

Dijagnostički kriterij 3: 

Simptomi su inducirani ili pogoršani u mirovanju. 

Neugodan osjećaj u ekstremitetima i potreba za pokretanjem počinju ili se pogoršavaju u mirovanju. Što dulje pacijent miruje veća je šansa za početkom ili pogoršanjem simptoma. Ukoliko su prisiljeni dugo sjediti, javlja se potreba za ustajanjem i hodanjem. 

Dijagnostički kriterij 4: 

Pogoršanje tijekom noći. 

Simptomi uglavnom prate cirkadijalni ritam, najizraženiji su u početnom dijelu sna. U većini slučajeva tegobe su najizraženije nekoliko sati prije i nakon ponoći uz redukciju ili potpuni nestanak simptoma rano ujutro te u prvom dijelu dana. Simptomi se tijekom dana postupno razvijaju, uobičajeno vrijeme pojave prvih simptoma za većinu bolesnika je iza 13 sati. Kod nekih bolesnika tegobe se javljaju samo u večernjim satima, dok su kod nekih simptomi istog intenziteta tijekom cijelog dana.

Patofiziologija

U podlozi patofizioloških mehanizama RLS je nigrostrijatna disfunkcija i manjak dopamina. Slikovnim metodama dokazan je deficit dopaminskih D2 receptora u strijatumu. Željezo sudjeluje u sintezi dopamina, regulaciji dopaminskih receptora, regulira količinu dopamina u sinapsi te utječe na endogeni morfinski sustav. Patohistološkim analizama dokazana je smanjena koncentracija željeza u putamenu i supstanciji nigri (obrnuto od idiopatske Parkinsonove bolesti). Iako željezo ima značajnu ulogu u patofiziološkom procesu RLS, sama koncentracija željeza u serumu je bez značenja i ne predstavlja objašnjenje. Zabilježena je smanjena koncentracija feritina u CSL-u u uznapredovalim oblicima.

Kao mogući patofiziološki mehanizam spominje se disfunkcija perifernih živaca.

Epidemiologija

Prevalencija među odraslima je oko 15% s blagom prevagom ženskog spola, a poremećaj je nešto češći u sjevernoj Europi, rjeđe se javlja u Aziji, dok za arapske i afričke zemlje nema podataka. Prevalencija među djecom je 1 – 2%. Za RLS kod djece ne postoje jasni dijagnostički kriteriji (značajna je diferencijalna dijagnoza prema ADHD sindromu). Ponekad bolesnici navode anamnestičke podatke o početku simptoma u djetinjstvu koji su fenotipski drugačiji te nisu zahtijevali liječenje.

Oblici bolesti

Klinički značajan RLS znači da se simptomi javljaju češće od dva puta tjedno. Idiopatski oblik bolesti javlja se između 20. i 40. godine života dok se nakon 40. godine uglavnom povezuje s drugim bolestima (simptomatski).

Zaseban entitet je „restless abdomen“ koji se prezentira nelagodom u abdomenu uz uredne nalaze gastroenterološke obrade, a simptomi prolaze na pokret.

RLS se javlja u premotoričkoj fazi idiopatske Parkinsonove bolesti, ali je i dio nemotoričkih komplikacija uznapredovale faze ( prezentacija „wearing off“ fenomena).

Klinička slika bolesti razlikuje se po trajanju i intenzitetu. Kod nekih bolesnika simptomi su rijetki i javljaju se kod dugotrajnog mirovanja (npr. putovanja), a klinička slika je blaga tako da pokret u potpunosti uklanja simptome. S druge strane, postoje dramatične kliničke slike sa simptomima koji traju tijekom cijelog dana, ne prate cirkadijalni ritam i u intenzitetu se ne smanjuju na pokret.

Internacionalna grupa za sindrom nemirnih nogu donijela je ocjensku tablicu za određivanje težine simptoma. Tablica se sastoji od 10 pitanja, bodovanih od 0 do 4. Blagi oblici bodovno su ispod 15, a teški imaju rezultat iznad 30, pa i 40 bodova.

Tijek bolesti

RLS je kronična bolest koja je, ako se javlja prije 40. godine, uglavnom nasljedna (AD), a tijek je relapsno-remitirajući. Pacijenti koji obole nakon 50. godine imaju kroničan progresivan tijek bez remisija, a sama bolest se razvija brže. RLS koji se javi kasnije u životu nije nasljedan, a rođaci imaju manju šansu za obolijevanje ma da ipak veću od zdrave populacije.

Sekundarni oblici bolesti javljaju se u kroničnoj bubrežnoj bolesti, uremiji, stanjima kronične dijalize, deficitu željeza, folne kiseline, vitamina B12 i u trudnoći.

Simptomi sekundarnog RLS-a u potpunosti su reverzibilni što se posebno odnosi na trudnoću.

Diferencijalna dijagnoza

- Ozljede perifernih živaca

- Mononeuropatije

- Polineuropatije (najčešće bolne, po tipu dijabetičke)

- Bolesti i.v. diska

- Mijelopatije

- Reumatoidni artritis

- Miokimije

- Bolni noćni grčevi (krampi)

- Vaskularne i neurogene klaudikacije

- Bolesti vena

- Akatizija inducirana neurolepticima

- Hipotenzivna akatizija

- Meralgia paresthetica

- Vesperov sindrom

- Lijekovi: AET (fenitoin), triciklički antidepresivi, litij, antiemetici

- Kronična konzumacija alkohola

- Kofein

Poremećaj spavanja u RLS-u

Tijekom mikrobuđenja pojačava se aktivnost autonomnog živčanog sustava koja dovodi do povišenog rizika od kardiovaskularnih bolesti.

RLS uzrokuje velike poteškoće u inicijaciji spavanja. Kada san i nastupi, javlja se periodičko pokretanje nogu (PLMS) svakih 20 – 40 sekundi. Takvi pokreti probude pacijenta te se simptomi RLS-a vraćaju zbog čega je vrijeme spavanja značajno skraćeno. Prosječno vrijeme spavanja bolesnika je pet sati i manje.

Procjena spavanja vrši se polisomnografijom čiji nalaz je hipnogram koji predstavlja arhitekturu sna. Normalan san sastoji se od četiri stadija. Najveći dio dubokog sna je u samom početku spavanja. Prva REM faza javlja se 90 – 120 minuta nakon usnivanja, a zatim se javlja svakih 60 – 90 minuta uz najduže trajanje pred kraj sna. Arhitektura spavanja mijenja se s dobi kada je plitko spavanje učestalije uz diskontinuitet, a ukupno trajanje sna se skraćuje. Tijekom spavanja normalno dolazi do relaksacije muskulature što dostiže svoj maksimum za vrijeme REM faze (atonija u spavanju).

Periodičko pokretanje ekstremiteta u snu ponavlja se u pravilnim razmacima tijekom sna, a javlja se u 80% pacijenata s RLS-om, ali i u drugim bolestima kao što je opstruktivna sleep apnea. PLMS dovodi do „mikrobuđenja“ koja se bilježe samo EEG-om, dok ih sam pacijent uopće nije svjestan. Tijekom mikrobuđenja pojačava se aktivnost autonomnog živčanog sustava koja dovodi do povišenog rizika od kardiovaskularnih bolesti.

Poremećaj spavanja ima za posljedicu depresiju koja je bitna utoliko što antidepresivi (posebno triciklički) pojačavaju simptome RLS. Jedini antidepresiv koji ne pogoršava simptome je bupropion.

Osim depresije, javljaju se kronična glavobolja, smetnje koncentracije i memorije, iritabilnost, manjak inicijative i anksioznost.

Sve te posljedice su reverzibilne ukoliko se uspostavi normalna arhitektura spavanja.

Dijagnoza

- Anamnestički podatak o snažnoj potrebi za pokretanjem ekstremiteta uz neugodne senzacije.

- Neurološki status koji je uredan posebno u primarnim oblicima

- Laboratorijski nalazi: KKS, Fe, feritin, renalni parametri

- Polisomnografija

- Aktigrafija

Liječenje

Terapijski postupci kod RLS-a dijele se na medikamentozne i nemedikamentozne.

Medikamentozna terapija provodi se u uznapredovaloj fazi bolesti kada ona funkcionalno ometa pacijenta.

Prva linija - dopaminski agonisti

Koriste se ne-ergotni dopaminski agonisti, prvenstveno ropinirol (do 4 mg/dan), pramipeksol (do 0.7 mg/dan) i rotigotin flasteri (2 mg/dan). Mogu izazvati nesanicu zbog stimulirajućeg efekta dopamina te se tada kao „add-on“ terapija upotrebljavaju benzodiazepini (klonazepam), dok je augmentacija rijetka pojava.

Druga linija - levodopa

Levodopa u dozi do 200 mg sat vremena prije spavanja. Ukoliko se primijene više doze, moguće je pogoršanja simptoma i širenje na druge dijelove tijela. Osim toga, može izazvati rebound fenomen u drugom dijelu noći zbog čega se preporuča uzimanje dodatne doze tijekom noćnog buđenja. Augmentacija se javlja češće nego kod upotrebe dopaminergičkih agonista.

Treća linija - opioidi

Oksikodon do 5 mg u dvije doze ili kodein 15 – 60 mg. Može se koristiti i metadon, ali samo u ekstremno teškim slučajevima. Rijetko se koriste kao monoterapija, uglavnom kao „add-on“ dopaminskim agonistima. Moguća je pojava mučnine, opstipacije i pogoršanja smetnji disanja u snu. 

Četvrta linija - antiepileptici

Gabapentin 300 – 1800 mg/dan i pregabalin do 300 mg/dan. Ne djeluju toliko dobro na PLMS kao dopaminski agonisti. Preporučuju se kod bubrežnih bolesti te kod uzimanja velikog broja lijekova. Augmentacija se ne spominje. 

Peta linija - benzodiazepini

Klonazepam 0.5 – 2 mg/dan. Uglavnom poboljšava spavanje.

Eventualni tretman željezom trebalo bi provoditi dok razina feritina ne bude do 50 mcg/L. 

Nemedikamentozne mjere prvenstveno se odnose na provođenje higijene spavanja što znači odlazak na spavanje uvijek u isto vrijeme, ne konzumiranje teških jela i pića prije spavanja, izbjegavanje tjelovježbe 6 sati prije spavanja, izbjegavanje spavanja tijekom dana. Uključuju masažu nogu prije spavanja ili izometričke vježbe te mentalnu relaksaciju tijekom večeri.

Zaključak

Neliječeni sindrom nemirnih nogu dovodi do kroničnog nedostatka sna što za posljedicu ima iritabilnost, manjak inicijative, probleme pamćenja, manjak koncentracije, depresiju i anksioznost, socijalnu izolaciju.

Sindrom nemirnih nogu je benigni poremećaj koji, ako se ne liječi, dovodi do značajnog smanjenja kvalitete života.

Literatura

1. Allen RP, Picchietti DL, Garcia-Borreguero D i sur. Restless legs syndrome/Willis-Ekbom disease diagnostic criteria: updated International Restless Legs Syndrome Study Group (IRLSSG) consensus criteria--history, rationale, description, and significance. Sleep Med 2014;15:860-73.
2. Earley CJ, Connor J, Garcia-Borreguero D i sur. Altered Brain iron homeostasis and dopaminergic function in Restless Legs Syndrome (Willis-Ekbom Disease) . Sleep Med 2014;15:1288-301.
3. Policiano C, Nunes C, Pinto P, Centeno M, Pinto L, Graça LM. Restless legs syndrome in pregnancy: a frequent underdiagnosed disorder. Acta Med Port 2014;27:532. 
4. McAfee DA, Hadgraft J, Lane ME. Rotigotine: the first new chemical entity for transdermal drug delivery. Eur J Pharm Biopharm 2014;88:586-93.
5. Bliwise DL, Zhang RH, Kutner NG. Medications associated with restless legs syndrome: a case-control study in the US Renal Data System (USRDS). Sleep Med. 2014;15:1241-5.
6. Lin CH, Sy HN, Chang HW i sur. Restless legs syndrome is associated with cardio/cerebrovascular events and mortality in end-stage renal disease. Eur J Neurol 2015;22:142-9.
7. Tilma J, Thomsen PH, Ostergaard JR. A possible coexistence between restless legs syndrom and attention deficit hyperactivity disorder. Ugeskr Laeger 2014;176.