Uvod

S obzirom da je od početka oštećenja dopaminergičkih neurona do pojave prvih simptoma PB potrebno prosječno šest godina, upravo je ovo razdoblje slobodan prostor za primjenu lijekova koji mogu modificirati tijek bolesti prevenirajući, odgađajući ili zaustavljajući napredovanje neurodegeneracije.

Parkinsonova bolest (PB) je druga po učestalosti progresivna, neurodegenerativna bolest koja razara dopaminergičke neurone u specifičnim regijama mozga, uzrokujući onesposobljavajuće simptome rigora, bradikinezija i tremora u mirovanju. Levodopa se i nadalje najčešće koristi u redukciji kliničkih simptoma, koja zbog svoje toksičnosti uslijed pojačanog stvaranja slobodnih radikala, nema i neuroprotektivni učinak. Kao rezultat rane primjene levodope, u uznapredovalim stadijima PB se učestalo javljaju motoričke komplikacije u vidu levodopa induciranih diskinezija koje slabo odgovaraju na medikamentoznu terapiju. Osim motoričkih, česte su i nemotoričke komplikacije u vidu oštećenja kognitivnih i autonomnih funkcija, koje također značajno narušavaju kvalitetu života oboljelih od PB. S obzirom da je od početka oštećenja dopaminergičkih neurona do pojave prvih simptoma PB potrebno prosječno šest godina, upravo je ovo razdoblje slobodan prostor za primjenu lijekova koji mogu modificirati tijek bolesti prevenirajući, odgađajući ili zaustavljajući napredovanje neurodegeneracije. 

Neuroprotekcija i neuroregeneracija

Dokazivanjem učinkovitosti neuroprotektivne terapije, mogla bi se koristiti ne samo u bolesnika s ranim znacima PB, već i prije pojave prvih simptoma u pojedinaca s genetičkim rizikom.

Dok se terapija PB temelji na zaustavljanju ili odgađanju daljnjeg propadanja dopaminergičkih i nedopaminergičkih neurona, neuroprotekcija podrazumijeva primjenu lijekova ili agensa koji preveniraju patogene mehanizme koji uzrokuju smrt neurona i istovremeno omogućuju i regeneraciju struktura i funkcije živčanog sustava. S druge strane, neuroregeneracija podrazumijeva povećanje broja neurona u neuronskim putovima, a prvenstveno uključuje implantaciju stanica ili faktora rasta neurona. Razvoj i istraživanje neuroprotektivnih supstanci u PB, vezani su uz poznavanje etioloških i patogenetičkih čimbenika PB i putova oštećenja dopaminergičkih neurona. Raspon mehanizama djelovanja ispitivanih supstanci i lijekova uključuje promitohondrijske, antioksidativne i apoptotičke mehanizme.

U neuroprotekciji ekstrapiramidnih bolesti pa tako i PB, naglasak je na klinički ispitivanim lijekovima. Najučinkovitiji su MAO-B inhibitor razagilin i bioenergetik CoQ10 koji aktivira mitohondrijski kompleks, osobito u ranoj PB. Oba lijeka djeluju antiapoptotički i induciraju čimbenike rasta neurona. Osim dobrog simptomatskog učinka, antiapoptotički učinak ostvaruju i lijekovi iz agonista dopaminergičkih receptora ropinirol i pramipeksol.

Slabiji simptomatski, ali dobar antiapoptotički i antioksidativni učinak imaju i MAO inhibitori selegilin i lazebamid kao i agonisti-D2 receptora, koji odgađaju uvođenje levodope.

Antiapoptotički i protuupalno djeluju i acetilsalicilna kiselina i minociklin. Amantadin, antagonist NMDA receptora, ima slabije simptomatsko djelovanje, a neuroprotektivni učinak ostvaruje smanjujući glutamatnu ekscitotoksičnost i time usporava progresiju bolesti.

Recentne studije nisu dokazale neuroprotektivni i simptomatski učinak riluzola u PB. Antagonisti adenozin-A2A receptora moduliraju neurotransmiju gama-aminomaslačne kiseline, acetilkolina i glutamata, imaju simptomatski i neuroprotektivni učinak.

Novije supstance imunofilini, iako induciraju rast neurona, nemaju dokazani neuroprotektivni niti simptomatski učinak. U smanjenju rizika za nastanak PB, osobito u starijih osoba, umjereni učinak imaju blokatori kalcijevih kanala i ACE-inhibitori.

Kliničke studije neuroprotektivnih agensa u PB pokazuju da su najispitivanije supstancije nikotin i melatonin, a dokazan je neuroprotektivni učinak i za estrogen, riluzol, CoQ10, katehin, te različitih antioksidativnih supstanci u hrani kao što su kurkumin, resveratrol (crno vino, grožđe, grejp, orašasti plodovi), zeleni čaj, kava, teofilin. Usprkos dobrim rezultatima ovih agensa na animalnim modelima, postoje i nedostaci, osobito u učinkovitosti i terapijskoj dozi, kao i u niskoj bioraspoloživosti resveratrola, kurkumina i CoQ10 što upućuje na istodobnu primjenu inhibitora metabolizatora, primjenu stabilnijih analoga i razvoju nanosistema. Rezultati budućih kliničkih studija koristili bi se u selekciji najučinkovitije neuroprotektivne supstancije u PB. Ovih deset susptancija predstavlja nekoliko različitih modela djelovanja, uključujući antioksidativni i protuupalni. Budući je PB multifaktorijalna bolest, postavlja se pitanje i kombinirane primjene više supstancija koje bi mogle imati sinergistički učinak uz minimalne nuspojave.

Dokazivanjem učinkovitosti neuroprotektivne terapije, mogla bi se koristiti ne samo u bolesnika s ranim znacima PB, već i prije pojave prvih simptoma u pojedinaca s genetičkim rizikom. 

Literatura

1. Yacoubian TA, Standaert DG. Targets for neuroprotection in Parkinson's disease. Neurodegener Dis 2010:7:284-290.

2. Lohle M, Reichmann H. Clinical neuroprotection in Parkinson's disease – still waiting for the breakthrough. J Neurol Sci 2010;289:104-114.

3.Shoulson I. Therapeutic directions for Parkinson's disease. Mov Disord 2010;25:5152-154.

4. Hart RG, Pearce LA, Ravina BM, Yaltho TC, Marler JR. Neuroprotection trials in Parkinon's disease. Parkinsonism Relat Disord 2009;24:647-654.

5. Douna H, Bavelaar BM, Pellikaan H, Olivier B and Pieters T. Neuroprotection in Parkinson's disease: A Systematic Review of the Preclinical Data