Uvod

Parkinsonova bolest (PB) je kronična progresivna neurodegenerativna bolest koja nastaje kao posljedica degeneracije dopaminergičkih neurona u regijama mozga odgovornim za pokret. Uzrok ove bolesti za sada je nepoznat, no pretpostavlja se da ona nastaje interakcijom genskih čimbenika (predispozicija) i vanjskih, tj. čimbenika okoliša, odnosno da je nastanak bolesti multifaktorijalno uvjetovan. Kako incidencija i prevalencija PB-a rastu sa životnom dobi, broj bolesnika raste uslijed sve dužeg životnog vijeka i starenja populacije. Stoga je starija životna dob jedan od čimbenika rizika ove bolesti. Studije na blizancima pokazuju da je nasljeđe potvrđeno samo u malom broju slučajeva PB-a i da generalno, PB nije nasljedna bolest. Nadalje, pozitivna obiteljska anamneza je kao čimbenik rizika dokazana samo kod ranog oblika bolesti.

Multifaktorska teorija o interakciji gena i okoliša ukazuje na svojevrsnu gensku predisponiranost u pojedinca, a koja ga čini osjetljivijim na utjecaj nekih vanjskih čimbenika, koji onda vjerojatno čine ''trigger'' – otponac ili okidač za manifestaciju bolesti. Spekulira se da bi među tim vanjskim čimbenicima mogli biti neki neurotoksini, stres, trauma, infektivni agensi i dr., koji mogu djelovati izolirano ili kumulirano, jednokratno ili kroz dulji period. Uz to, dokazano je da patofiziologija PB-a počinje znatno ranije - mjesecima, pa i godinama prije pojave prvih kliničkih simptoma. Brojna istraživanja nastoje definirati čimbenike koji djeluju protektivno ili pak dokazano negativno utječu na nastanak i nastup PB-a, no rezultati su većinom nekonzistentni i zahtijevaju daljnja jasno definirana istraživanja.

Precizne i nepobitne zaključke o utjecaju pojedinih čimbenika okoliša nije moguće definirati jer su studije iz raznih dijelova svijeta različite po metodama istraživanja, dijagnostičkim kriterijima, klasifikacijama, medicinskim i laboratorijskim nalazima te selekciji kontrola.

Postoje naznake da život na selu, bavljenje poljoprivredom, korištenje bunarske vode, dugotrajna izloženost nekim metalima, bojama, lakovima i otapalima mogu pridonijeti nastanku PB-a. Za konzumaciju kave i zelenog čaja, tjelesnu težinu, fizičku aktivnost i korištenje nesteroidnih protuupalnih lijekova još nema potvrđenih jednoglasnih stavova i preciznih pokazatelja o povezanosti s PB-om (iako neke studije podupiru njihov pozitivan učinak), dok za pesticide i pušenje postoji suglasnost o utjecaju na veću vjerojatnost na razvoj, odnosno protektivnost za nastanak PB-a.

Za te, kao i za ostale čimbenike, potrebna su daljnja, kompleksno dizajnirana, precizna i kontrolirana istraživanja na većem broju ispitanika, da bi se uz načela medicine temeljene na dokazima, mogli usuglasiti konačni stavovi s potencijalnim utjecajem na dijagnostičke i terapijske stavove.

Pesticidi

U potencijalnu vezu s nastankom PB-a dovode se parakvat, maneb, rotenon, organofosforni spojevi, piretrini, klorirani ugljikovodici, tj. sredstva koja se koriste kao insekticidi, pesticidi i herbicidi. 

Bavljenje poljoprivredom, život na selu, konzumacija bunarske vode

Usko povezano s pesticidima jest i bavljenje poljoprivredom. U nekim studijama je pronađena značajna povezanost između PB-a i zanimanja poljoprivrednika i radnika u voćnjacima. No, ta povezanost nije potvrđena u daljnjim istraživanjima.

Jednako je dvojbena i povezanost sa životom na selu - neke studije su pronašle veći rizik za PB kod osoba koje veći dio života provedu na selu. Osim već spomenutih poljoprivrednih radova, kao izvor izloženosti pesticidima spominje se i konzumacijabunarske vode koja često nije dovoljno kontrolirana te preko zemlje dolazi do kontaminacije različitim vrstama pesticida, no studije to nisu izravno potvrdile. 

Metali

Otapala

Rezultati nekih istraživanja upućuju na povezanost izloženosti nekim otapalima (trikloretilen, toluen, n-heksan, ksilen, tetrakloretilen) i nastanka PB.

Ugljični monoksid, ugljični dioksid i ugljični disulfid

Izloženost ugljičnom monoksidu, plinu koji nastaje izgaranjem, može u nekih osoba dovesti do razvoja parkinsonizma. U kliničkoj slici takvih bolesnika najčešći simptomi su bili: poremećaj hoda (sitni koraci), kognitivne smetnje, urinarna inkontinencija i mutizam te hipokinezija, hipomimija, rigor i retropulzija.

Otrovanje ugljičnim disulfidom koji se nalazi u nekim insekticidima, fungicidima i otapalima također može izazvati parkinsonizam sa slikom toksične encefalopatije, polineuropatijom i cerebelarnim znacima.

Pušenje

Brojene studije istraživale su utjecaj životnih navika na razvoj PB-a. Općenito, pušenje se danas smatra glavnim rizičnim čimbenikom koji je moguće potpuno izbjeći, a koji je dokazano povezan s nastankom niza bolesti koje su uzrok prijevremenog umiranja (karcinom bronha i pluća, koronarna bolest, opstruktivna plućna bolest, moždani udar i dr.) .

Otkad je otkriveno da nikotin smanjuje koncentraciju enzima za razgradnju dopamina monoaminooksidazu-B (MAO-B) i njezinu aktivnost, smatra se da zbog inhibicije MAO dolazi do smanjenog katabolizma dopamina i smanjene produkcije slobodnih radikala. Također, postoje dokazi da bi nikotin mogao imati antiapoptotičke efekte neovisno o MAO- inhibiciji.

Zaključno, zbroj svih epidemioloških i pretkliničkih podataka sugerira da nikotin može imati neuroprotektivne karakteristike u PB.

Kofein

Kofein je jedna od najšire korištenih psihoaktivnih supstanca u svijetu, koja se nalazi u kavi i drugim pićima. Pripada velikoj skupini antagonista adenozin alfa A2 receptora, važnih u patofiziologiji PB-a. Više pretkliničkih studija je provedeno kako bi se istražila pretpostavljena neuroprotektivna značajka kofeina. Rezultati ukazuju da umjereno konzumiranje kofeina može smanjiti rizik javljanja PB-a. Uz to, autori su pokazali da su najvažniji metaboliti kofeina - paraksantin i teofilin, također imali neuroprotektivan učinak.

Zeleni čaj

U daljnjim istraživanjima postavilo se pitanje ima li zeleni čaj, koji se smatra prirodnim antioksidansom, učinka i na moždane stanice. Otkriveno je da polifenoli štite dopaminske neurone i da se taj zaštitni učinak povećava s količinom konzumacije čaja. Ova otkrića sugeriraju da bi konzumacija zelenog čaja mogla imati neuroprotektivan učinak u PB-u.

Fizička aktivnost

Postoje studije čiji rezultati pokazuju da bi bavljenje fizičkom aktivnošću moglo smanjivati rizik za PB, ali ti dokazi nisu čvrsti. Naime, neke studije nisu dovoljno precizirale o kojim se aktivnostima radi te su većinom osobe same po svojoj procjeni odgovarale na pitanja o učestalosti, trajanju i jačini treninga. Dokazano je i da vježbanje povisuje razinu urata u plazmi, za koje se zna da su povezani sa smanjenim rizikom za PB, te da su prediktori sporije kliničke progresije bolesti u oboljelih. Iako mehanizam djelovanja tjelesne aktivnosti na PB još nije sa sigurnošću utvrđen, nedvojben je pozitivan učinak redovite tjelovježbe na lučenje endorfina, utjecaj na razinu serotonina i smanjenje depresije te sveukupnu bolju pokretljivost, stoga se svakako preporuča osobama s PB-om.

Tjelesna težina

Neka istraživanja pokazuju da bi žene i muškarci u srednjoj dobi koji imaju prekomjernu tjelesnu težinu mogli imati povećan rizik obolijevanja i od PB-a. U jednoj se studiji promatrala povezanost između ''body mass index'' (BMI) i rizika obolijevanja. Ukupna incidencija PB-a bila je viša u muškaraca, ali incidencija se s godinama povećavala u oba spola. Rizik obolijevanja povećavao se s povećanjem BMI u oba spola. Mehanizam povezanosti BMI i PB još uvijek nije jasan, ali je poznato da je dopamin uključen u regulaciju apetita.

Estradiol

Estradiol je predominantno ženski spolni hormon koji svojim djelovanjem utječe na brojne tjelesne funkcije. Kako je nekoliko epidemioloških studija pokazalo povećanu incidenciju PB-a u muškaraca nego u žena, cilj istraživanja bio je ustvrditi njegov potencijalni neuroprotektivan utjecaj, što je i dokazano u nekim istraživanjima in vitro, no potrebni su dokazi istraživanja in vivo.

Koenzim Q10, vitamin C, vitamin E

Koenzim Q10 je lipofilna, vitaminu slična supstanca, također poznata pod nazivom ubikvinon. Poznat je po svojoj funkciji kao kofaktor u transportnom lancu elektrona i po svom antioksidativnom učinku.

Neka istraživanje ukazala su na potencijalan neuroprotektivan učinak vitamina C i vitamina E. Koenzim Q10 pokazao se efektivnim neuroprotektivnim agensom u nekoliko pokusa. Ipak, taj se dokaz temelji na širokom nizu terapeutskih doza, nekih od njih, na žalost, potencijalno toksičnih.

Protuupalna sredstva

Nakon otkrića povišenja nekih inflamatornih proteina, upala se smatra jednim od mogućih  čimbenika u patogenezi PB-a, kao i nekih drugih neurodegenerativnih bolesti. Na temelju tih spoznaja pojavio se značajan interes za protuupalna sredstva - nesteroidne antiinflamatorne lijekove (NSAID), posebice ibuprofen te acetilsalicilnu kiselinu.

Rezultati jedne prospektivne studije pokazali su smanjeni rizik za nastanak PB-a u osoba koje su redovito uzimale ibuprofen kroz dulji period, no za to i druga protupalna sredstva potrebna su daljnja istraživanja i dokazi. 

Melatonin

Melatonin je indolamin koji je većinom sintetiziran iz triptofana u ljudskoj epifizi te se povezuje s cirkadijanim ritmom (spavanje-budnost) i sezonskim ritmovima. Također se povezuje s mnogim procesima, uključujući neuroprotekciju. 

Neke studije na PB modelima pokazale su neuroprotektivna svojstva melatonina, što ga čini supstancom s jakim potencijalom. Zbog pozitivnih ishoda u glodavaca, potrebni su eksperimenti na primatima kako bi se osigurali dodatni dokazi.

Kurkumin

Kurkumin je aktivni polifenolni spoj kurkume (Curcuma longa), koji se često koristi kao začin u indijskoj kuhinji te zbog svoje intenzivne žute boje. Nadalje, kurkumin je dobro poznat po svojoj ljekovitoj primjeni u tradicionalnoj indijskoj i kineskoj medicini i po nekoliko farmakoloških svojstava, uključujući protuupalno, antioksidativno i antikarcinogeno djelovanje.

Za kurkumin je dokazano neuroprotektivno djelovanje u PB modelima u glodavaca, primarno sprječavanjem razgradnje dopamina. Tomu uvelike pomažu njegova antioksidativna svojstva, a čini se da štiti neurone od oštećenja uzrokovanog toksinima. Međutim, potrebno je provesti više istraživanja kako bi se potvrdili konačni dokazi sposobnosti kurkumina na modificiranje bolesti, posebno studije u primata uz korištenje adekvatnih modela.

Zaključak

Iako je etiologija PB-a još uvijek nerazjašnjena, dosadašnja istraživanja ukazuju da je nastanak bolesti rezultat multifaktorskih interakcija. Obzirom da PB ima multifaktorsku etiologiju, zanimljivo je pitanje može li kombinacija takvih različitih agenasa rezultirati sinergijskim efektima, što bi se moglo biti važno u budućim istraživanjima. 

Iz svega je vidljivo da postoji još čitav niz pitanja na koja treba odgovoriti kako bi se omogućili učinkoviti neuroprotektivni postupci. U većini različitih studija postoji velika varijacija u dozama, što nameće potrebu utvrđivanja optimalne doze za svaki neuroprotektivni agens. Isto tako, neki spojevi nisu testirani u svim raspoloživim modelima te još uvijek nedostaje dovoljno predkliničkih dokaza važnih za implementaciju u kliničku praksu. Unaprjeđivanje našeg znanja o mehanizmima djelovanja pojedinih supstancija zasigurno bi moglo pomoći u produkciji novih spojeva s poboljšanom učinkovitosti i sigurnosti. Uz to, primarno, još nam uvijek nedostaje cjelovita slika o nastanku PB-a. Stoga su sva istraživanja o ovoj problematici od vitalnog značaja za definiranje same bolesti te za razvoj učinkovite kauzalne, neuroreparacijske i neuroprotektivne terapije, a što  pruža nadu za osobe oboljele od PB-a.

Literatura

1. Perić M, Telarović S.  Utjecaj okolišnih čimbenika na trazvoj Parkinsonove bolesti. Neurologia Croatica 2012; 61(1-2):11-21.
2. Gelb DJ, Oliver E, Gilman S. Diagnostic criteria for Parkinson disease. Arch Neurol 1999; 56:33-9.
3. Reichmann H. Clinical criteria for the diagnosis of Parkinson’s disease. Neurodegener Dis 2010;7:284-90.
4. Telarović S. Social factors and Parkinson's disease. J Neur Sci 2009 (suppl1):S290-1.
5. Betarbet R, Sherer TB, MacKenzie G, Garcia-Osuna M, Panov AV, Greenamyre JT. Chronic systemic pesticide exposure reproduces features of Parkinson’s disease.  Nat Neurosci; 2000(3):1301-6.
6. Thacker EL, O'Reilly  EJ, Weisskopf MG et al. Temporal relationship between cigarette smoking and risk of Parkinson's disease. Neurology 2007;68:764-8.
7. Keus SHJ, Bloem BR, hendriks EJM et al. Evidence-Based Analysis of Physical Therapy in Parkinson's Disease with Recommendations for Practice and Research. Mov Disord 2007;22(4):451-60.
8. Parkinson’s Disease Study Group:  Effects of tocopherol and deprenyl on the progression of disabil-ity in early Parkinson’s disease. The Parkinson Study Group. N Engl J Med 1993;328:176 - 83.
9. Tsang KL, Ho SL, Lo SK. Estrogen improves motor disability in parkinsonian postmenopausal women with motor fluctuations. Neurology 2000; 54:2292-8.
10. Gagne JJ, Power MC. Anti-inflammatory drugs and risk of Parkinson disease: a meta-analysis. Neurology 2010;74:995-1002.
11. Tapias V, Cannon JR, Greenamyre JT. Melatonin treatment potentiates neurodegeneration in a rat rotenone Parkinson’s disease model. J Neurosci Res 2010; 88:420-27.
12. Yu S,  Zheng W, Xin N, Chi ZH,  Wang NQ, Nie YX,  Feng WY, Wang ZY. Curcumin prevents dopaminergic neuronal death through inhibition of the c-Jun N-terminal kinase pathway. Rejuvenation Res 2010;13:55-64.
13. Guo S, Yan J, Yang T, Yang X, Bezard E, Zhao B. Protective effects of green tea polyphenols in the 6-OHDA rat model of Parkinson’s disease through inhibition of ROS-NO pathway. Biol Psychiatry 2007;62:1353-62.
14. Tanaka K, Miyake Y, Fukushima W et al. Intake of Japanese and Chinese teas reduces risk of Parkinson’s disease. Parkinsonism Rel Dis 2011;17: 446-50.