Engleski liječnik James Parkinson prvi je objavio detaljan opis bolesti 1817. godine (An Essay on the Shaking Palsy) pa je bolest po njemu i dobila ime. Njegov rođendan (11. travnja) uzet je kao dan Parkinsonove bolesti da bi se javnost bolje upoznala s bolešću i problemima oboljelih; crveni tulipan je simbol ove bolesti.

Epidemiologija

Incidencija je oko 20 bolesnika na 100 000 stanovnika godišnje i progresivno raste s dobi. Prevalencija je oko 150 bolesnika na 100 000 stanovnika. Prevalencija je znatno veća u dobi iznad 60 godina. Srednja dob nastanka bolesti je između 60 i 65 godina. Oko 8 % bolesnika oboli prije 40. godine života. Muškarci obolijevaju nešto češće nego žene.

Patofiziologija

Glavna funkcija bazalnih ganglija jest kontrola i regulacija aktivnosti motornog te premotornog korteksa kako bi se voljni pokreti glatko izvodili. Bazalni su gangliji uključeni i u druge procese, kao što su proceduralno učenje, rutinske kretnje i navike, pokreti očiju, kognitivne funkcije i emocije.

Ekstrapiramidni sustav

Patološki proces nastaje u bazalnim ganglijima koji čine ekstrapiramidni sustav.

Bazalni gangliji uključuju strijatum (nucleus caudatus i putamen), globus pallidus externus (GPe) i globus pallidus internus (GPi), subtalamičku jezgru (STN), supstanciju nigru (pars compacta SNc i pars reticulata SNr), nucleus accumbens te intralaminarne jezgre talamusa. Glavna funkcija bazalnih ganglija jest kontrola i regulacija aktivnosti motornog te premotornog korteksa kako bi se voljni pokreti glatko izvodili. Bazalni su gangliji uključeni i u druge procese, kao što su proceduralno učenje, rutinske kretnje i navike, pokreti očiju, kognitivne funkcije i emocije. Strijatum prima ulazne putove iz raznih dijelova mozga, ali šalje izlazne putove samo u ostale komponente bazalnih ganglija. Globus pallidus prima inhibitorna vlakna iz strijatuma, a šalje inhibitorna vlakna u brojna motorna područja. Substantia nigra pars compacta daje modulacijske putove za strijatum koji sadrže dopamin. Substantia nigra pars reticulata prima inhibitorna vlakna iz strijatuma i šalje inhibitorna vlakna u talamus. Nucleus subthalamicus prima inhibitorna vlakna iz globus pallidus externus te šalje ekscitatorna vlakna u globus pallidus internus i substantia nigra pars reticulata.

Postoje dva funkcionalna dopaminergička sustava koji su u ravnoteži: indirektni i direktni put. 

Indirektni put:  korteks (stimulira) ----- strijatum (inhibira) ----- GPe (manja inhibicija STN-a) ----- STN (stimulira) ----- SNr-GPi kompleks (inhibira) ----- talamus (manje stimulira) ----- korteks (manje stimulira) ----- mišići ----- hipokinetsko stanje.

Direktni put:  korteks (stimulira) ----- strijatum (inhibira) ----- SNr-GPi kompleks (manja inhibicija talamusa) ----- talamus (stimulira) ----- korteks (stimulira) ----- mišići ----- hiperkinetsko stanje. 

Antagonističke funkcije indirektnog i direktnog puta modulira substantia nigra pars compacta putem dopamina. U prisutnosti dopamina, D1 receptori u bazalnim ganglijima stimuliraju GABA-ergičke neurone favorizirajući direktni put i pojačanje pokreta. GABA-ergički neuroni indirektnog puta stimulirani su ekscitatornim neurotransmiterima acetilkolinom i glutamatom. Pokretanje indirektnog puta rezultira inhibicijom gornjeg motornog neurona i oskudnijim kretnjama. U prisutnosti dopamina, D2 receptori bazalnih ganglija inhibiraju ove GABA-ergičke neurone, što smanjuje inhibitorni efekt indirektnog puta. Dopamin pojačava ekscitacijski učinak direktnog puta (uzrokujući pokret) i smanjuje inhibitorni učinak indirektnog puta (sprečavajući punu inhibiciju pokreta). Kroz ove mehanizme tijelo je sposobno održavati ravnotežu između inhibicije i ekscitacije pokreta.

Nedostatak ravnoteže ovog sustava vodi do Parkinsonove bolesti – zbog gubitka dopamina direktni put je manje sposoban funkcionirati i započeti kretnje, a indirektni put je prekomjerno aktivan uzrokujući preveliku inhibiciju kretnji.

Dopamin

U dopaminergičkim neuronima iz aminokiseline L-tirozin djelovanjem L-tirozin hidroksilaze nastaje L-dopa, a iz L-dope djelovanjem L-dopa dekarboksilaze nastaje dopamin. Pohranjuje se u vezikulama. U fiziološkim stanjima dopamin se oslobađa kalcij-ovisnim mehanizmom u sinaptičku pukotinu. Zatim se veže na postsinaptičke receptore ciljnih stanica (D1 i D2 receptori) u strijatumu ili na specifične autoreceptore (D2 receptori) na samim dopaminergičkim neuronima. Većim dijelom se inaktivira ponovnim vraćanjem u dopaminergički neuron i pohranjivanjem u vezikule. Inaktivira se i djelovanjem enzima MAO-B (monoaminooksidaza tip B koja je vezana za mitohondrije) i COMT (katehol-O-metiltransferaza koja se nalazi u moždanim glija stanicama). Glavni metabolit dopamina je homovanilna kiselina.

Postoji barem pet podtipova dopaminskih receptora. D1 i D5 receptori jesu članovi obitelji D1-sličnih dopaminskih receptora. D2, D3 i D4 jesu članovi obitelji D2-sličnih dopaminskih receptora. D1 receptori široko su rasprostranjeni u mozgu. D1 i D2 podtipovi mnogo su češći nego podtipovi D3 - D5. Aktivacijom D1-sličnih receptora aktivira se adenilat ciklaza i povećava intracelularna koncentracija sekundarnog glasnika cAMP-a. Aktivacijom D2-sličnih receptora inhibira se adenilat ciklaza, što smanjuje intracelularnu koncentraciju cAMP-a. Postoje dva oblika D2 receptora – kratki (D2Sh) i dugi (D2Lh). D2Sh smješteni su presinaptički (autoreceptori) na dopaminergičkom neuronu te imaju modulacijsku ulogu (reguliraju neurotransmisiju putem feed-back mehanizma djelujući na sintezu, pohranjivanje i otpuštanje dopamina u sinaptičku pukotinu). D2Lh su postsinaptički smješteni dopaminski receptori.

Patologija

Bolest je klinički manifestna tek kad postoji gubitak 60 do 80 % nigrostrijatalnog dopamina.

Nastaje gubitak (> 50 %) dopaminergičkih neurona u pars compacta substantiae nigrae, locus coeruleus i dorzalnim motornim jezgrama n. vagusa. U moždanom deblu i drugim dijelovima mozga javljaju se eozinofilne intracelularne citoplazmatske inkluzije nazvane Lewyjeva tjelešca (koja sadrže α sinuklein, fosforilirane neurofilamente, ubikvitin, fosfolipide i druge citoskeletalne komponente). Bolest je klinički manifestna tek kad postoji gubitak 60 do 80 % nigrostrijatalnog dopamina.  

Etiologija

Uzrok bolesti je nepoznat. Ipak, oko 15 % bolesnika ima rođake oboljele od Parkinsonove bolesti. Oko 5 % bolesnika ima nasljedni oblik bolesti nastao zbog mutacije jednog od nekoliko specifičnih gena. Najčešće se javljaju mutacije SNCA gena (PARK1), PARK 2 gena i PARK 8 gena.

SNCA gen kodira α sinuklein (SNCA), protein koji čini 1 % svih proteina u citosolu neurona. Pretežno se nalazi u neokorteksu, hipokampusu, supstanci nigri, talamusu i malom mozgu. Nalazi se i u mitohondrijima neurona olfaktornog bulbusa, hipokampusa, strijatuma i talamusa. Kao protein udružen s mikrotubulima ima ulogu molekularnog „chaperona“ (sprječava da se novosintetizirani polipeptidi agregiraju u nefunkcionalne oblike), vezan je za fosfolipide membrane i važan tijekom sinaptičke aktivnosti te djelovanju Golgi aparata i transporta vezikula u neuronu. Agregirani α sinuklein glavna je komponenta Lewyjevih tjelešaca. Mutacija SNCA gena nasljeđuje se autosomno dominantno.

PARK 2 gen kodira protein parkin. Parkin je komponenta ubikvitin ligaza kompleksa. Smatra se da parkin pomaže u razgradnji toksičnih proteina u dopaminergičkim neuronima i tako sprječava smrt stanice. Mutacija PARK 2 gena uzrokuje autosomno recesivnu juvenilnu Parkinsonovu bolest. Ovi bolesnici nemaju Lewyjevih tjelešaca.

PARK 8 gen kodira protein dardarin ili LRRK2 (leucine-rich repeat kinase 2) koji sudjeluje u sprječavanju apoptoze neurona. Mutacija PARK 8 gena uzrokuje autosomno dominantnu Parkinsonovu bolest.

Klinička slika

Mogu se javiti i nemotorički simptomi: bolovi, osjetne smetnje (žarenje) različitih dijelova tijela, akatizija (potreba za stalnim kretanjem), tjeskoba i depresija, poremećaji spavanja, kognitivno oštećenje, olfaktorne smetnje i autonomne disfunkcije (posturalna hipotenzija, urgencija mokrenja, osjećaj nedovoljnog pražnjenja mokraćnog mjehura, erektilna disfunkcija, prekomjerno znojenje, opstipacija, poremećaji termoregulacije, gubitak tjelesne težine, seboroični dermatitis).

Bolest se javlja postupno. Javlja se tremor u mirovanju, bradikinezija (usporenost pokreta), hipokinezija (osiromašenje pokreta), hipomimija, rigidnost (ekstrapiramidni rigor – tonus poput olovne cijevi; eventualno uz fenomen zupčanika ili Negroov fenomen, najčešće radiokarpalnog i lakatnog zgloba), posturalna nestabilnost, smetnje hoda (usporen hod sitnim koracima u pognutom stavu; otežan početak hoda), tih i usporen govor, otežano gutanje te mikrografija (sitan rukopis). To su motorički simptomi Parkinsonove bolesti. Smetnje su u početku obično unilateralne. Mogu se javiti i nemotorički simptomi: bolovi, osjetne smetnje (žarenje) različitih dijelova tijela, akatizija (potreba za stalnim kretanjem), tjeskoba i depresija, poremećaji spavanja, kognitivno oštećenje, olfaktorne smetnje i autonomne disfunkcije (posturalna hipotenzija, urgencija mokrenja, osjećaj nedovoljnog pražnjenja mokraćnog mjehura, erektilna disfunkcija, prekomjerno znojenje, opstipacija, poremećaji termoregulacije, gubitak tjelesne težine, seboroični dermatitis).

Za određivanje stupnja težine Parkinsonove bolesti koristi se modificirana Hoehn i Yahr ljestvica: stupanj 0 – nema znakova bolesti; stupanj 1 – unilateralna bolest; stupanj 1,5 – unilateralna bolest uz uključenost osi tijela; stupanj 2 – bilateralna bolest bez poremećaja ravnoteže; stupanj 2,5 – blaga bilateralna bolest s oporavkom na testu potezanja; stupanj 3 – blaga do umjerena bilateralna bolest, posturalna nestabilnost; stupanj 4 – teži oblik bolesti, ali je bolesnik još uvijek sposoban samostalno stajati i hodati; stupanj 5 – bolesnik je vezan za kolica ili krevet.

Dijagnostika

Dijagnostički kriteriji uključuju bradikineziju, rigor, tremor u mirovanju, posturalnu nestabilnost, unilateralni početak, asimetriju motornih simptoma, odgovor na levodopu barem pet godina, progresiju bolesti s vremenom i trajanje bolesti barem deset godina.

Bolest se dijagnosticira na temelju anamneze i kliničke slike. CT i MR neurokranija služe za potvrdu dijagnoze te isključenje drugih sličnih bolesti. Postavljeni su dijagnostički kriteriji za olakšanje i standardiziranje dijagnostičkog procesa. Najpoznatiji su kriteriji koje su donijeli UK Parkinson's Disease Society Brain Bank i U.S. National Institute of Neurological Disorders and Stroke. Kriteriji uključuju bradikineziju, rigor, tremor u mirovanju, posturalnu nestabilnost, unilateralni početak, asimetriju motornih simptoma, odgovor na levodopu barem pet godina, progresiju bolesti s vremenom i trajanje bolesti barem deset godina.

Kod mlađih bolesnika i nejasnih slučajeva može se učiniti DaTSCAN (sken dopaminskog transportera) kojim se procjenjuje ponovna pohrana dopamina u dopaminergičkim neuronima. Pretraga se obavlja na nuklearnoj medicini. Daje se intravenska injekcija 123I-ioflupana koji se veže na presinaptički dopaminski transporter i nakon toga učini se SPECT pretraga. Na taj način se procjenjuje količina presinaptičkog dopaminskog transportera u strijatumu. Količina je smanjena kod nekih neurodegenerativnih bolesti, posebno kod propadanja supstance nigre u kojoj su smještena tijela dopaminergičkih neurona. DaTSCAN služi za potvrdu dijagnoze dopaminergičkog deficita kod Parkinsonove bolesti i Lewy body demencije te za razlikovanje Parkinsonove bolesti i drugih oblika parkinsonizma. Stupanj abnormalnosti DaTSCAN-a obično korelira s težinom kliničke slike. Ipak postoje slučajevi gdje se vidi raskorak između DaTSCAN abnormalnosti i težine kliničke slike (npr. kod nasljednog oblika bolesti s mutacijom parkin gena često se nađe velika abnormalnost DaTSCAN-a i blaga klinička slika).

Diferencijalna dijagnoza

U dijagnostici Parkinsonove bolesti treba isključiti jatrogeni parkinsonizam (uzrokovan neurolepticima, metoklopramidom, tietilperazinom, amiodaronom, cinarizinom, flunarizinom, nifedipinom i bronhospazmoliticima; wash out period ili period „ispiranja“ lijeka iz organizma je 15 dana do 3 mjeseca), posttraumatski parkinsonizam, toksični parkinsonizam (MPTP, ugljični monoksid, ugljični disulfid, mangan), esencijalni tremor (pretežno intencijski, ne progredira s vremenom), normotenzivni hidrocefalus (inkontinencija, ataksija, hod sitnim koracima), parkinson plus sindrom (multisistemna atrofija, progresivna supranuklearna paraliza, kortikobazalna degeneracija, Lewy body demencija), multiinfarktnu demenciju, Huntingtonovu bolest, Wilsonovu bolest i depresiju.

Liječenje

Ropinirol se daje kao početna monoterapija Parkinsonove bolesti da bi se odgodilo uvođenje levodope, zatim u kombinaciji s levodopom da bi se smanjila doza levodope te kod uznapredovale bolesti kad se učinak levodope smanji ili postane nekonzistentan odnosno kada se pojavi fluktuacija terapijskog učinka levodope (za smanjenje off perioda).

Prilikom odabira lijeka treba uzeti u obzir u kojoj je dobi bolest nastala, koji simptomi bolesti dominiraju, način života bolesnika i nuspojave lijeka. U praćenju djelovanja lijekova i poboljšanja kliničke slike koriste se različite standardizirane ljestvice od kojih je najšire prihvaćena The Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS).

UPDRS procjenjuje bolesnikov mentalni status, ponašanje i raspoloženje (kognitivno oštećenje, poremećaj mišljenja, depresiju, poremećaj motivacije), dnevne aktivnosti (govor, salivaciju, gutanje, rukopis, rezanje hrane i korištenje pribora, oblačenje, osobnu higijenu, okretanje u krevetu, padove, freezing pri hodu, poteškoće pri hodu, tremor, poremećaj osjeta), motoriku (govor, izraz lica, tremor u mirovanju, akcijski ili posturalni tremor ruku, rigiditet, lupkanje prstima, pokrete ruku, brze alternirajuće pokrete ruku, pokretljivost nogu, ustajanje iz stolice, držanje tijela, hod, posturalnu stabilnost, bradikineziju i hipokineziju tijela), komplikacije terapije (diskinezije, kliničke fluktuacije) i druge komplikacije (anoreksiju, mučninu, povraćanje, poremećaj spavanja).

Za liječenje Parkinsonove bolesti koriste se:

1. lijekovi koji služe kao nadomjestak dopaminu – levodopa uz inhibitor dopa dekarboksilaze; levodopa uz inhibitor dopa dekarboksilaze i COMT inhibitor,
2. lijekovi koji produžavaju raspoloživost levodope – COMT inhibitor entakapon,
3. lijekovi koji oponašaju djelovanje dopamina – dopaminski agonisti (ropinirol, pramipeksol, bromokiptin, apomorfin),
4. lijekovi koji produžavaju prisutnost dopamina – inhibitori MAO-B (rasagilin, selegilin),
5. lijekovi koji inhibiraju djelovanje acetilkolina –  antikolinergici (biperiden, triheksifenidil),
6. lijekovi koji inhibiraju djelovanje glutamata – amantadin.

Levodopa je najvažniji lijek za liječenje Parkinsonove bolesti. Samo 5 - 10 % levodope prolazi krvno-moždanu barijeru i u dopaminergičkim neuronima pretvara se u dopamin. Jedan dio levodope, pod djelovanjem dopa dekarboksilaze, metabolizira se na periferiji u dopamin (dopamin ne prolazi krvno-moždanu barijeru). Drugi dio levodope metabolizira se u crijevima i jetri pod djelovanjem COMT-a (catechol-O-methyltransferase) enzima u inaktivni metabolit 3-O-methyldopa (3-OMD). Da bi što više levodope došlo u mozak, ona se kombinira s perifernim inhibitorima dopa dekarboksilaze (benzerazidom i karbidopom) ili se dodaje COMT inhibitor entakapon. Najčešće nuspojave levodope su mučnina, anoreksija, povraćanje, nestabilnost, ortostatska hipotenzija, poremećaj srčanog ritma, psihičke promjene (uključujući paranoidne ideje i psihotične epizode), koreiformni, distonički i drugi ne-voljni pokreti te on-off fenomen.

S obzirom da dugotrajna upotreba levodope izaziva komplikacije (motorne fluktuacije i diskinezije), lijek se daje u što manjoj djelotvornoj dozi, ali tek kada bolest ograničava motorne funkcije bolesnika. Levodopa se izbjegava kod mlađih bolesnika jer su posebno česte komplikacije. Da bi se izbjegle nuspojave, liječenje započinje manjom dozom levodope i postupno se povećava. Obično se počinje s 50 mg levodope dva puta dnevno nakon jela uz povećanje doze za 50 mg svakih 4 - 7 dana. Uobičajena doza održavanja je 300 - 400 mg levodope dnevno podijeljeno u tri doze. Uzimanje levodope ne smije se naglo prekinuti jer može nastati maligni neuroleptički sindrom – porast CK i bijelih krvnih stanica, povišena tjelesna temperatura, konfuzija, poremećaj  svijesti, rigiditet mišića i autonomni disbalans.

Entakapon je periferni COMT inhibitor. Smanjuje metaboliziranje levodope u crijevima i jetri te povećava količinu levodope koja će proći krvno-moždanu barijeru i doći u mozak. Daje se 200 mg entakapona sa svakom dozom levodope (maksimalno 1600 mg entakapona dnevno). Nuspojave su mučnina, povraćanje, diskinezije, hipotenzija, sedacija, glavobolja, opstipacija i proljev. 

Ropinirol je dopaminski agonist koji se veže za D2, D3 i D4 dopaminske receptore s najvećim afinitetom za D2 receptore. Metabolizira se putem citokroma P450 i u obliku dva metabolita izlučuje putem bubrega. Daje se kao početna monoterapija Parkinsonove bolesti da bi se odgodilo uvođenje levodope, zatim u kombinaciji s levodopom da bi se smanjila doza levodope te kod uznapredovale bolesti kad se učinak levodope smanji ili postane nekonzistentan odnosno kada se pojavi fluktuacija terapijskog učinka levodope (za smanjenje off perioda). Doza lijeka postupno se povećava tjednima kako bi se smanjile nuspojave. Prednost se daje obliku lijeka s produljenim oslobađanjem koji se uzima jednom dnevno (ujutro) te ima ravnomjerniju koncentraciju u krvi u odnosu na oblik s trenutnim oslobađanjem lijeka koji se uzima tri puta dnevno. Tablete s produljenim oslobađanjem uzimaju se približno u isto vrijeme jednom dnevno, neovisno o jelu; ne smiju se žvakati, drobiti niti dijeliti. Započinje se s dozom od 2 mg koja se postupno povećava. Srednja doza je 8 - 12 mg dnevno. Maksimalna doza iznosi 24 mg dnevno. Mijenjanje oblika ropinirola s trenutnim oslobađanjem u oblik s produljenim oslobađanjem može se kod bolesnika izvršiti naglo. Kod bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina 30 - 50 ml/min) nije potrebna prilagodba doze ropinirola. Kod bolesnika na redovitoj hemodijalizi maksimalna doza lijeka je 18 mg dnevno. Nije potrebno dodatno povećanje doze nakon hemodijalize. Lijek se ukida postupno, smanjujući dnevnu dozu kroz razdoblje od jednog tjedna. Najčešće nuspojave lijeka su mučnina, žgaravica, povraćanje, omaglica, vrtoglavica, konfuzija, halucinacije, somnolencija (iznenadni nastup sna tijekom dana), hipotenzija, opstipacija, bolovi u trbuhu i periferni edemi. Nuspojave vezane za D3 agoniste (ropinirol i pramipeksol) su hiperseksualnost i patološko kockanje.

Pramipeksol je parcijalni/potpuni agonist D2S, D2L, D3 i D4 dopaminskih receptora. Daje se kao početna monoterapija Parkinsonove bolesti da bi se odgodilo uvođenje levodope, zatim u kombinaciji s levodopom da bi se smanjila doza levodope te kod uznapredovale bolesti za smanjenje fluktuacije terapijskog učinka levodope (za smanjenje off perioda). Počinje se s

0,088 mg tri puta dnevno lijeka s trenutnim oslobađanjem ili jednom dnevno 0,26 mg lijeka s produljenim oslobađanjem. Doza se postupno povećava kroz tjedne da bi se smanjile nuspojave. Maksimalna doza lijeka iznosi 3,15 mg dnevno. Prednost se daje obliku lijeka s produljenim oslobađanjem. Prebacivanje lijeka s trenutnim oslobađanjem u oblik s produljenim oslobađanjem može se izvršiti naglo. Bolesnicima s bubrežnim problemima mora se prilagoditi doza lijeka. Lijek se mora postupno obustavljati. Najčešće nuspojave lijeka su hiperalgezija, mučnina, povraćanje, sedacija, somnolencija, smanjen apetit, gubitak tjelesne težine, ortostatska hipotenzija, vrtoglavica, opća slabost, nesanica, halucinacije, patološko kockanje, hiperseksualnost i pojačan apetit.

Apomorfin je neselektivni agonist D1-sličnih i D2-sličnih receptora. Nastao je kao derivat morfina, ali u svojoj strukturi nema morfin niti se veže za opioidne receptore. Zbog emetičkog učinka i kratkog poluživota nije prikladan za peroralnu upotrebu. Kada se daje potkožno, apomorfin je najjači dopaminski agonist. Djelovanje nastupa za 5 - 20 minuta i traje do 90 minuta. Može se davati s levodopom da se smanji off period. Može se davati i kao monoterapija za održavanje bolesnika u on stanju koristeći apomorfinsku pumpu. Nije odobren u Hrvatskoj.

Rasagilin je MAO-B inhibitor. Povećava razinu dopamina u bazalnim ganglijima blokirajući njegov metabolizam. Koristi se kao monoterapija i poboljšava motorne simptome bolesti te odlaže potrebu za uvođenjem levodope u ranoj fazi bolesti. U kasnijoj fazi bolesti rasagilin reducira off period i povećava on period bez diskinezija. Uzima se 1 mg ujutro. Ako se rasagilin uzima kao monoterapija, nuspojave mogu biti flu like sindrom, bolovi u zglobovima i depresija. Ako se uzima u kombinaciji s levodopom, nuspojave mogu biti nekontrolirani pokreti, akcidentalne ozljede, gubitak tjelesne težine, posturalna hipotenzija, mučnina, povraćanje, opstipacija, suhoća usta, osip na koži, bolovi u zglobovima, padovi i ružni snovi.

Amantadin je slabi antagonist NMDA tipa glutamatnih receptora; povećava oslobađanje dopamina i blokira ponovnu pohranu dopamina. Može poboljšati simptome Parkinsonove bolesti (rigor i hipokineziju) te smanjiti diskinezije. Daje se u dozi 100 mg ujutro i 100 mg poslijepodne. Treba posebno kontrolirati EKG prilikom terapije amantadinom jer može dovesti do produženja QT intervala.

Antikolinergici mogu biti efikasni u smanjivanju tremora kod Parkinsonove bolesti (posebno kod mlađih bolesnika) te kao adjuvantna terapija kod bolesnika s motornim fluktuacijama. Ne preporučuju se kod starijih bolesnika zbog nuspojava (konfuzija, halucinacije, retencija urina, kognitivno oštećenje, glaukom uskog kuta).

Komplikacije liječenja levodopom

Kod uznapredovalog stadija Parkinsonove bolesti neizbježne su komplikacije povezane s primjenom levodope. To su wearing-off fluktuacije, on-off fluktuacije, diskinezije, pogoršanje bolesti na početku djelovanja doze levodope, nedjelotvornost doze levodope, freezing i padovi.

Wearing-off ili popuštanje je skraćivanje vremena u kojem levodopa djeluje. Simptomi bolesti  zamjetljivo se pogoršavaju prije vremena za uzmanje nove doze lijeka. Mogu se javiti motorni (hipokinezija, rigor, tremor, distonija), senzorni (bol, parestezije), autonomni (kratkoća daha, opstipacija, tahikardija, podrigivanje, znojenje) i psihijatrijski simptomi (paranoja, halucinacije, depresija, panika). Da bi se smanjio wearing-off, moraju se češće davati manje doze levodope i uvode se dopaminski agonisti te COMT inhibitor.

 On-off fluktuacije karakterizirane su iznenadnim mijenjanjem off perioda u kojem su bolesnici kao „isključeni“ i onperioda u kojem bolesnici mogu funkcionirati. Vrlo je teško liječiti ovu komplikaciju –  pokušava se uvođenjem dopaminskog agonista s produženim djelovanjem, klozapinom i levodopom za intestinalnu primjenu. Duodopa je gel za intestinalnu primjenu koji sadrži levodopu i karbidopu. Za dugotrajnu primjenu gel se mora primjenjivati izravno u dvanaesnik ili u gornji dio tankog crijeva trajnom sondom (vanjskom transabdominalnom sondom i unutarnjom intestinalnom sondom) preko perkutane gastrostome uz pomoć prijenosne pumpe.

Diskinezije mogu biti dio kliničke slike Parkinsonove bolesti (samo distonija) ili češće nastaju zbog dugotrajne upotrebe levodope (koreiformne i koreodistoničke diskinezije). Smatra se da je pulsatilna stimulacija postsinaptičkih strijatalnih receptora odgovorna za stvaranje diskinezija. Diskinezije obično nastaju na vrhuncu koncentracije levodope (peakofdose). Mogu se klasificirati u tri grupe: on diskinezije (koreja, mioklonus, distonični pokreti), bifazične diskinezije (stereotipni ponavljajući pokreti donjih udova; nastaju na početku i na kraju djelovanja doze levodope) te off diskinezije (distonični položaj, najčešće ujutro na stopalima). Da bi se smanjile diskinezije, umjereno se smanjuje svaka doza levodope, uvode se dopaminski agonisti, amantadin te klozapin ili se peroralna levodopa zamjenjuje Duodopom. Mogu se raditi neurokirurški zahvati (duboka moždana stimulacija, talamotomija, palidotomija).

Nedjelotvornost doze levodope javlja se kasno popodne i može biti povezana s usporenim pražnjenjem želuca te neadekvatnom apsorpcijom lijeka.

Freezing se manifestira otežanim početkom hoda ili iznenadnim „zamrzavanjem” pri hodu. Može se javiti bilo kada. Pogoršava ga stres. Može završiti padovima. Padovi mogu biti posljedica posturalne nestabilnosti koja je kardinalni znak uznapredovale Parkinsonove bolesti.

Poremećaji ponašanja i psihijatrijski poremećaji mogu biti dio kliničke slike uznapredovale Parkinsonove bolesti, ali i posljedica djelovanja lijekova koji se koriste u liječenju Parkinsonove bolesti. Depresija se liječi antidepresivima (stimulirajućim antidepresivima ako dominira apatija; sedirajućim antidepresivima ako dominiraju poremećaji spavanja). Ako se javljaju halucinacije i psihoza, treba reducirati ili prekinuti amantadin, antikolinergike i dopaminske agoniste, smanjiti dozu levodope te ordinirati klozapin ili kvetiapin. Za poremećaje spavanja mogu se koristiti sedirajući antidepresivi i klonazepam.

Kirurško liječenje

Oko 2 % bolesnika rezistentnih na farmakološko liječenje kandidati su za kirurško liječenje. Dvije su metode kirurškog liječenja: lezijski zahvati (talamotomija, palidotomija) i duboka moždana stimulacija (stimulacija talamusa, GPi i STN). Stereotaksijska talamotomija provodi se radi poboljšanja kontralateralnog tremora, a manje je djelotvorna za poboljšanje rigiditeta. Kandidati za palidotomiju su bolesnici s jakim motornim fluktuacijama, on-off fenomenom i jakim diskinezijama. Duboka moždana stimulacija (DBS) češće se koristi nego lezijski zahvati. Postavlja se moždani pacemaker koji šalje električne impulse u pojedine dijelove mozga. DBS se provodi kod bolesnika s motornim fluktuacijama i tremorom koji se ne mogu adekvatno farmakološki liječiti i kod bolesnika koji ne podnose lijekove, ali samo dok nemaju ozbiljnijih psihijatrijskih problema.

Rehabilitacija

Relaksacijske tehnike smanjuju rigor mišića. Tehnike jačanja snage najbolje je provoditi 45 minuta do 1 sat nakon uzimanja lijekova. Zbog pognutog držanja tijela i respiratorne disfunkcije vježbe dubokog dijafragmalnog disanja mogu poboljšati pokretljivost torakalne stijenke i vitalni kapacitet. Vježbe mogu ublažiti opstipaciju. Govorne vježbe poboljšavaju govorne sposobnosti.

Redovita tjelesna aktivnost i vježbanje koriste u održavanju i poboljšanju pokretljivosti, snage, brzine hoda, svakodnevnih aktivnosti, mentalnih i emocionalnih funkcija te kvalitete života. Djelotvornost redovitog vježbanja još je izraženija ako se provodi pod kontrolom fizioterapeuta. Relaksacijske tehnike smanjuju rigor mišića. Tehnike jačanja snage najbolje je provoditi 45 minuta do 1 sat nakon uzimanja lijekova. Zbog pognutog držanja tijela i respiratorne disfunkcije vježbe dubokog dijafragmalnog disanja mogu poboljšati pokretljivost torakalne stijenke i vitalni kapacitet. Vježbe mogu ublažiti opstipaciju. Govorne vježbe poboljšavaju govorne sposobnosti. Okupacijska terapija promovira zdravlje i kvalitetu života pomažući bolesniku da što više sudjeluje u svakodnevnim aktivnostima.       

Palijativna njega potrebna je u zadnjim stadijima bolesti kad su sve metode liječenja neefikasne. Cilj palijativne njege jeste poboljšanje kvalitete života u zajednici gdje bolesnik živi.

Rasprava

S obzirom da je dugotrajna terapija levodopom povezana s brojnim komplikacijama, potrebno je održati suradljivost bolesnika za mukotrpno titriranje doze lijekova i pravovremeno uzimanje lijekova.

Parkinsonova bolest jedna je od bolesti kod koje su najvažniji klinički pregled i anamnestički podatci jer nema drugog specifičnog testa za dijagnosticiranje bolesti. I za diferencijalnu dijagnozu prema drugim sličnim bolestima potrebna je minuciozna analiza neurološkog statusa i podataka koje bolesnik iznosi. U odluci o početku farmakološke terapije potrebna je suradnja liječnika i bolesnika. Za što bolje liječenje bolesnika i titriranje doze lijekova potrebno je temeljito pratiti bolesnika. S obzirom da je dugotrajna terapija levodopom povezana s brojnim komplikacijama, potrebno je održati suradljivost bolesnika za mukotrpno titriranje doze lijekova i pravovremeno uzimanje lijekova. Stoga liječenje Parkinsonove bolesti predstavlja „odiseju“ i za bolesnika i za liječnika.

Zaključak

Iako je postignut golem napredak u razumijevanju patofiziološkog procesa Parkinsonove bolesti i adekvatnom liječenju mnogih bolesnika, još uvijek za jedan dio bolesnika nemamo zadovoljavajuće liječenje.

Literatura

1. Jankovic J. "Parkinson's disease: clinical features and diagnosis". J. Neurol. Neurosurg. Psychiatr. 2008; 79 (4): 368–76.
2. Waters ChH. “Diagnosis and menagement of Parkinson’s disease”. 1998.
3. Noyce AJ, Bestwick JP, Silveira-Moriyama L et al. "Meta-analysis of early nonmotor features and risk factors for Parkinson disease". Annals of Neurology. 2012; 72 (6): 893–901.
4. Shulman, JM, De Jager, PL; Feany MB. "Parkinson's disease: genetics and pathogenesis". Annual review of pathology. 2011; 6: 193–222.
5. Samii A, Nutt JG, Ransom BR. "Parkinson's disease". Lancet. 2004; 363 (9423): 1783–93.  Cite uses deprecated parameters (help)
6. Fahn S. "The history of dopamine and levodopa in the treatment of Parkinson's disease". Mov. Disord. 2008; 23 (Suppl 3): S497–508.
7. Gallagher DA, Schrag A. "Impact of newer pharmacological treatments on quality of life in patients with Parkinson's disease". CNS Drugs.2008;22 (7): 563–86.
8. Rascol O, Brooks DJ, Melamed E, Oertel W, Poewe W, Stocchi F, Tolosa E; LARGO study group "Rasagiline as an adjunct to levodopa in patients with Parkinson's disease and motor fluctuations (LARGO, Lasting effect in Adjunct therapy with Rasagiline Given Once daily, study): a randomised, double-blind, parallel-group trial". Lancet. 2005; 365 (9463): 947–54.
9. Oldfield V, Keating GM, Perry CM. "Rasagiline: a review of its use in the management of  Parkinson's disease". Drugs. 2007; 67 (12): 1725–47.
10. Tompson, Debra J. et al. "Steady-State Pharmacokinetic Properties of a 24-Hour Prolonged-Release Formulation of Ropinirole: Results of Two Randomized Studies in Patients with Parkinson’s Disease". Clinical Pharmacokinetics. 2007; 29 (12): 2654.
11. Kvernmo T, Härtter S, Burger E . "A review of the receptor-binding and pharmacokinetic properties of dopamine agonists". Clinical Therapeutics. 2007; 28 (8): 1065–78
12. Aarsland D, Londos E, Ballard C. "Parkinson's disease dementia and dementia with Lewy bodies: different aspects of one entity". Int. Psychogeriatr. 2009; 21 (2): 216–9.
13. Brooks DJ. „Optimizing levodopa therapy for Parkinson's disease with levodopa/carbidopa/entacapone: implications from a clinical and patient perspective“. Neuropsychiatr Dis Treat. 2008; 4 (1): 39-41.
14. Stocchi F. „Optimising levodopa therapy for the menagement of Parkinson's disease. J Neurol. 2005; 252: IV 43-8.
15. Stocchi F. „The levodopa wearing-off phenomenon in Parkinson's disease: pharmacokinetic considerations. Expert Opin Pharmacother. 2006; 7: 1399-407.
16. Fabrini G, Brotchie JM, Grandas F, Nomoto M, Goetz CG. „Levodopa-induced dyskinesias“. Movement Disorders Society. 2007; 22 (10) 1379-89.
17. Thanvi B, Lo N, Robinson T. „Levodopa-induced dyskinesia in Parkinson's disease: clinical features, pathogenesis, prevention and treatment“. Postgraduate Medical Journal. 2007; 83 (980): 384-88.
18. Bibbiani F, Costantini LC, Patel R et al. „Continuous dopaminergic stimulation reduces risk of motor complications in parkinsonian primates. Exp Neurol. 2005; 19273-78.
19. Durif F, Debilly B, Galitzky M et al. „Clozapine improves dyskinesias in Parkinson's disease: double-blind, placebo controlled study. Neurology. 2004; 62381-388.
20. Anderson VC, Burchiel KJ, Hogarth P et al. „Pallidal vrs subthalamis nucleus deep brain stimulation in Parkinson's disease“. Arch Neurol. 2005; 62554-560.
21. Uitti RJ, Wharen RE Jr, Turk MF et al. „Unilateral pallidotomy for Parkinson's disease: comparison of outcome in younger versus elderly patients. Neurology. 1997; 491072-77.