Patogeneza Parkinsonove bolesti

Prema rezultatima funkcijskih studija, sim­pto­mi Parkinsonove bolesti pojavljuju se pri gu­bit­ku od 60% do 80% do­pa­mi­ner­gič­kih neu­ro­na crne jezgre.

Parkinsonova bolest karakterizirana je gubitkom neurona i neuromelanina u crnoj jezgri uz nakupljanje Lewyjevih tjelešaca, unutarstaničnih eozinofilnih, citoplazmatskih inkluzija. Nedavna istraživanja pokazala su da se Lewyjeva tjelešca sastoje uglavnom od alfa sinukleina. Alfa sinuklein je inače prisutan u manjim koncentracijama, no u slučaju povećanog nakupljanja, kao posljedica mutacije gena za njegovo stvaranje ili razgradnju, nastaju toksične protofibrile, a zatim i Lewyjeva tjelešca. U Parkinsonovoj bolesti dolazi i do disfunkcije drugih neurotransmitera uključujući noradrenalin, serotonin i acetilkolin. Iako se Lewyjeva tjelešca mogu naći i u drugim bolestima (alfa sinukleinopatijama kao što su multipla sistemska atrofija i demencija Lewyjevih tjelešaca), prisutnost Lewyjevih tjelešaca u crnoj jezgri (SNc) uz gubitak stanica i depigmentaciju te strukture potvrda su dijagnoze Parkinsonove bolesti. Prema rezultatima funkcijskih studija, sim­pto­mi Parkinsonove bolesti pojavljuju se pri gu­bit­ku od 60% do 80% do­pa­mi­ner­gič­kih neu­ro­na crne jezgre. Stu­di­ja Braa­ka i su­rad­ni­ka po­ka­za­la je da se neu­ro­pa­to­loš­ki prog­re­si­ja bo­les­ti mo­že pra­ti­ti kroz 6 stup­nje­va. U pr­vom i dru­gom sta­di­ju, bo­le­st se na­la­zi u pre­sim­pto­mat­skoj fa­zi i obi­lje­že­na je po­ja­vom in­klu­zij­skih tje­le­ša­ca u teg­men­tu­mu ponsa, ol­fak­to­motor­ičkom bul­bu­su i produženoj moždini. Po­re­me­ća­ji ovih struk­tu­ra uz­ro­ku­ju poja­vu hi­pos­mi­je i po­re­me­ća­je REM faze sna. Sta­diji 3 i 4 obuh­va­ćaju sim­pto­mat­sku fa­zu bo­les­ti u ko­joj je zah­va­će­na SN i okol­ne struk­tu­re me­zen­ce­fa­lo­na, a bo­les­nik ima ti­pič­nu kli­nič­ku sli­ku. U stad­ijima 5 i 6 do­la­zi do zah­va­ća­nja kor­teksa te bo­les­ni­ci mo­gu raz­vi­ti de­men­ci­ju.

Klinička slika parkinsonove bolesti

Fes­ti­na­ci­ja, gu­bi­tak pos­tu­ral­nih ref­lek­sa i blo­ki­ra­nje kret­nji uz­ro­ci su čes­tih pa­do­va bo­les­ni­ka s Parkinsonovom bolesti.

Čet­iri glav­na motorička sim­pto­ma Par­kin­so­no­ve bo­les­ti je­su:

• tre­mor u mi­ro­va­nju ko­ji se na­zi­va aki­net­ički tre­mor (vi­di se na re­lak­si­ra­nom udu ko­ji mi­ru­je), frek­ven­ci­je 4–6 Hz s po­ja­ča­njem pri emo­cio­nal­nom stre­su, a sma­njenjem pri izvođe­nju kret­nji. Ti­pi­čan je tre­mor kot­r­lja­nja kug­li­ce ili bro­ja­nja nov­ca s al­ter­ni­ra­ju­ćim kret­nja­ma iz­me­đu pal­ca i ka­žip­r­sta; na­kon vi­še mje­se­ci ili go­di­na uni­la­te­ra­lan tre­mor se mo­že ge­ne­ra­li­zi­ra­ti
• bra­di­ki­ne­za i hipokineza. Bra­di­ki­ne­za označava usporenost u započinjanju i izvršenju pokreta, dok hipokineza označava smanjenu učestalost i amplitudu pokreta. Ka­rak­te­ri­zi­rane su us­po­re­njem i osi­ro­ma­še­njem kret­nji s re­duk­ci­jom au­to­mat­skih kret­nji (npr. suk­ret­nje pri ho­du), ne­po­mič­nom mus­ku­la­tu­rom li­ca (hi­po­mi­mi­ja ili ami­mi­ja), ne­ri­jet­ko s po­luot­vo­re­nim us­ti­ma u raz­vi­je­nom sta­di­ju bo­les­ti. Glas je sma­nje­nog vo­lu­me­na (hi­po­fo­ni­ja), sla­bi­je mo­du­la­ci­je
• po­vi­še­nje mi­šić­nog to­nu­sa po ti­pu ri­go­ra. Ri­gi­dnost je po­vi­šen to­nus ko­ji se oči­tu­je po­ve­ća­nim ot­po­rom pri izvođenju pa­siv­nih kret­nji. Po­re­me­ćaj to­nu­sa od­go­vo­ran je za flek­sij­sko dr­ža­nje ti­je­la bo­les­ni­ka
• pos­tu­ral­na nes­ta­bil­no­st (gu­bi­tak pos­tu­ral­nih ref­lek­sa). Gu­bi­tak pos­tu­ral­nih ref­lek­sa oso­bi­to se oči­tu­je u ne­mo­guć­nos­ti od­r­ža­va­nja rav­no­te­že pri pov­la­če­nju bo­les­ni­ka pre­ma nat­rag, pri okretanju u hodu i najčešće se javlja kasnije u tijeku bolesti

Po­če­tak sim­pto­ma Parkinsonove bolesti je obič­no asi­met­ri­čan na jed­nom udu, naj­češ­će na ru­ci. Sim­pto­mi bo­les­ti pos­tup­no zah­va­ća­ju i dru­gi ud is­te stra­ne ti­je­la, a kas­ni­je i udove dru­ge po­lo­vi­ce ti­je­la. Izvođenje brzih naizmjeničnih pokreta poremećeno je, a pri pi­sa­nju iz­ra­že­na je mik­rografi­ja. Po­re­me­ća­ji u ho­du i dr­ža­nju ta­ko­đer su ka­rak­te­ris­tič­ni za Parkinsonovu bolest. Po­teš­ko­će pri us­ta­ja­nju iz sje­de­ćeg po­lo­ža­ja, teš­ko­će u za­po­či­nja­nju ho­da uz flek­sij­sko držanje ti­je­la te hod sit­nim ko­ra­ci­ma, po­ne­kad uz sve br­že kre­ta­nje sve sit­ni­jim ko­ra­ci­ma (fes­ti­na­ci­ja). Blo­ki­ra­nje kret­nji (free­zin­g) od­go­va­ra pro­laz­noj ne­mo­guć­nos­ti kre­ta­nja. Obič­no nas­tu­pa pri po­ku­ša­ju za­po­či­nja­nja kret­nji, pri ok­re­ta­nju ili prib­li­ža­va­nju ci­lju, pre­la­sku uli­ce i sl. Bo­les­nik ima os­je­ćaj kao da su se ci­pe­le »za­li­je­pi­le« za pod. Sim­pto­mi nas­tu­pa­ju u kas­ni­joj fa­zi bo­les­ti. Fes­ti­na­ci­ja, gu­bi­tak pos­tu­ral­nih ref­lek­sa i blo­ki­ra­nje kret­nji uz­ro­ci su čes­tih pa­do­va bo­les­ni­ka s Parkinsonovom bolesti.

Osim ovih ti­pič­nih po­re­me­ća­ja mo­to­rič­kih fun­kci­ja da­nas je poz­na­to da se u ve­li­kog bro­ja bo­les­ni­ka pojavljuju i dru­gi sim­pto­mi ko­ji se od­no­se na ras­po­lo­že­nje, kog­ni­tiv­ne i au­to­nom­ne fun­kci­je, a na­zi­va­ju se »ne-mo­to­ri­č­ki­m« sim­pto­mi­ma bo­les­ti. U ovu skupinu sim­pto­ma ub­ra­jaju se:

• Psihijatrijski simptomi: dep­re­si­ja, ankioznost, apatija, psihoza
• Poremećaj spavanja: nesanica, pretjerana dnevna pospanost, parasomnije, poremećaji ponašanja u REM fazi spavanja, sindrom nemirnih nogu, apneja u spavanju
• kog­ni­tiv­na de­te­rio­ra­ci­ja do raz­vo­ja de­men­ci­je
• po­re­me­ćaj au­to­nom­nih fun­kci­ja: otrostatska hipotenzija, opstipacija, disfagija, urinarna inkontinencija, seksualna disfunkcija
• Hiposmija
• Ostali: umor, sijaloreja, poteškoće gutanja, bolni sindrom

Dijagnoza Parkinsonove bolesti

Dijagnoza Parkinsonove bolesti je tipično klinička i danas se temelji na postojanju barem dva od tri ključna simptoma: bradikineza, rigor i akinetički tremor.

Dijagnoza Parkinsonove bolesti je tipično klinička i danas se temelji na postojanju barem dva od tri ključna simptoma: bradikineza, rigor i akinetički tremor uz odsutnost drugih atipičnih znakova. U ranoj fazi bolesti izražena je asimetrija simptoma te se praćenjem bolesnika uočava odličan odgovor na levodopu. Godine 2015. objavljeni su klinički dijagnostički kriteriji Parkinsonove bolesti prema MDS (Movement Disorders Society) koji omogućuju veću sigurnost u postavljanju dijagnoze Parkinsonove bolesti.

Laboratorijski testovi i slikovne pretrage poput kompjuterizirane tomografije (CT) i magnetske rezonancije (MR) u bolesnika ne pokazuju znatne promjene te služe u isključenju drugih uzroka parkinsonizma.

Primjenom ultrazvuka (transkranijske sonografije) u idiopatskoj Parkinsonovoj bolesti može se vidjeti povećanje ehogenosti crne jezgre (SN), što je pouzdani znak dijagnoze Parkinsonove bolesti visoke prediktivne vrijednosti.

SPECT (single-photon emission computed tomography) s ra­dio­nuk­li­dom (jof­lu­pan-23) ko­ji se ve­že za pre­si­nap­tič­ki do­pa­min­ski tran­spor­ter (Da­t-Scan) po­ka­zu­je presinaptičku dopaminsku neuralnu disfunkciju prisutnu u Parkinsonovoj bolesti i drugim neurodegenerativnim bolestima. Us­pješ­no se primjenjuje u raz­li­ko­va­nju Parkinsonove bolesti od esen­ci­jal­nog tre­mo­ra s karakterističnim nalazom značajnog smanjenja količine dopaminskog presinaptičkog transportera u slučaju Parkinsonove bolesti. Ipak pretraga ne može razlikovati Parkinsonovu bolest i druge oblike parkinsonizma koji također uključuju disfunkciju dopaminskog transporetera.

Liječenje Parkinsonove bolesti

Farmakoterapija Parkinsonove bolesti

Liječenje Parkinsonove bolesti je usmjereno na kontrolu motoričkih i nemotoričkih simptoma s ciljem poboljšanja kvalitete života bolesnika. Za sada nije dokazana neuroprotektivna učinkovitost dostupnih lijekova. Izbor lijekova ili drugih metoda liječenja ovisi o fazi i dugotrajnosti bolesti.

Lijekovi koji se primjenjuju u liječenju motoričkih simptoma Parkinsonove bolesti

Le­vo­do­pa je zlat­ni stan­da­rd li­je­če­nja Par­kin­so­no­ve bo­les­ti.

Le­vo­do­pa je zlat­ni stan­da­rd li­je­če­nja Par­kin­so­no­ve bo­les­ti. Najučinkovitiji je lijek u smislu poboljšanja motoričkih simptoma Parkinsonove bolesti s najmanje kratkoročnih neželjenih posljedica. Učinkovito utječe na bradikinezu i rigor s različitim učinkom na tremor. Kombinira se s perifernim inhibitorom dekarboksilaze (karbidopa, benzerazid) kako bi se smanjila periferna razgradnja levodope u dopamin i produžio poluvijek života, s oko 60 minuta (poluvijek života same levodope) na oko 90 minuta (poluvijek života levodope u kombinaciji s inhibitorom dekarboksilaze). To smanjuje pojavu mučnine i povećava dostavu levodope u mozak, gdje se pretvara u dopamin, skladišti i postupno otpušta iz preostalih dopaminergičnih neurona. Lijek se postupno uvodi, a doza 3 do 4 puta na dan učinkovito djeluje na simptome bolesti prvih nekoliko godina. Osim pripravka s kratkoročnim djelovanjem postoje i oblici s produženim djelovanjem formulirani da se brzo apsorbiraju, jednostavno primjenjuju i imaju duži klinički učinak. U SAD-u odobren je i inhalacijski pripravak levodope za liječenje intermitentnih off perioda kod bolesnika s Parkinsonovom bolesti koji uzimaju levodopu/karbidopu.

Unutar 5 godina u oko 50% bolesnika dolazi do smanjenja učinkovitosti lijeka i razvoja motornih fluktuacija. To zahtijeva povećanje doze lijeka, koja sve kraće djeluje, dovodeći do ponovne pojave simptoma prije primjene sljedeće doze lijeka, „wearing off“. Mogu se javiti i poznata „off“ stanja u kojima se ponovno javlja tremor ili bradikineza uslijed iznenadnog gubitka učinkovitosti lijeka. Smat­ra se da je raz­log ovoj po­ja­vi postupni, sve veći gubitak dopaminergičkih neurona uz posljedično sve manju mogućnost skladištenja i kao kod zdravih ljudi kontinuiranog lučenja dopamina. Time su postsinaptički dopaminski receptori izloženi fluktuirajućim koncentracijama dopamina dobivenim iz levodope. Posljedica takve pulsatilne stimulacije dopaminskih receptora, koji postaju preosjetljivi, je pojava diskinezija. Diskinezije su nevoljne koreoatetotske kretnje koje se javljaju u oko 70% bolesnika unutar 5 godina liječenja levodopom. „Peak dose“ diskinezije su najčešći tip, a javljaju se pri postizanju najviše koncentracije dopamina dobivenog iz levodope u mozgu.

Levodopa ima prilično povoljan sigurnosni profil s relativno rijetkim neželjenim djelovanjima. Tipične nemotoričke nuspojave levodope su mučnina, hipotenzija i halucinacije koje su značajno rjeđe u usporedbi s dopaminskim agonistima. Smatra se da oko 30% bolesnika s Parkinsonovom bolesti razvije ortostatsku hipotenziju. Prevalencija i težina ortostatske hipotenzije povećava se s dobi bolesnika kao rezultat kardiovaskularnih komorbiditeta i raznih lijekova, no nije pokazana povezanost s trajanjem Parkinsonove bolesti. Levodopa može dodatno sniziti krvni tlak te pridonijeti pogoršanju ortostatske hipotenzije. Primjena levodope može dovesti do hiperhomocisteinemije reducirajući razinu vitamina B12 i folne kisleine. Hiperhomocisteinemija je rizični čimbenik za nastanak osteoporoze, kardiovaskularnih bolesti i polineuropatije. Prisutnost polineuropatije korelira s dobi bolesnika, stadijem bolesti i dozom levodope. U sklopu Parkinsonove bolesti kod nekih bolesnika razvija se gastropareza kao rani autonomni ne-motorički simptom, pridonoseći slabijoj apsorpciji levodope. I sama levodopa pridonosi odgođenom pražnjenju želuca. To se može izbjeći primjenom intestinalnog ili inhalacijskog oblika levodope.

Najčešće interakcije levodope su s lijekovima koji imaju utjecaj na središnji živčani sustav kao što su opioidi, neuroleptici, benzodiazepini i antidepresivi. Zajednička primjena opioida i neuroleptika smanjuje učinkovitost levodope. Atipični antipsihotici, klozapin i kvetiapin, imaju manje antagonističko djelovanje na D2 receptore te stoga izazivaju manje ekstrapiramidnih simptoma u usporedbi s tipičnim antipsihoticima, stoga bi se trebali primjenjivati u liječenju psihoze kod Parkinsonove bolesti. Istobodnu primjenu levodope i MAO A inhibitora treba izbjegavati zbog moguće pojave hipertenzivne krize. Unos preparata željeza, kofeina i visoko proteinskog obroka može smanjiti bioraspoloživost levodope u bolesnika s Parkinsonovom bolesti.

U liječenju uznapredovale Parkinsonove bolesti moguće je i primjeniti levodopa/karbidopa gel putem intestinalne pumpe (LCIG). LCIG sastoji se od levodope u obliku vodenastog gela koji se infundira direktno u duodenum ili gornji jejunum preko perkutane endoskopske gastrostome (PEG) koristeći prenosnu pumpu i posebno oblikovanu intestinalnu cijev. Time se isključuje primjena oralnog oblika lijeka levodope, suprimira njeno pulsatilno, kratkotrajno djelovanje, a time i komplikacije tog tipa liječenja. Ovim oblikom liječenja postižu se ujednačene vrijednosti levodope u plazmi, uz značajno poboljšanje «on» vremena i kvalitete života. U ovom slučaju liječenja potrebna je suradnja bolesnika i njegove najbliže okoline u smislu održavanja stome i primjene samog lijeka.

Moguće komplikacije vezane uz sam zahvat čine bol u trbuhu, lokalne infekcije (do peritonitisa), a one vezane uz sredstvo za primjenu lijeka su translokacija stome, okluzija cijevi. Neželjeno djelovanje samog lijeka uključuje: moguće neuropsihičke smetnje, ortostatsku hipotenziju, sinkopu, gastrointestinalno krvarenje i ulkus duodenuma, prekordijalne tegobe, trombocitopeniju, maligni neuroleptički sindrom, gubitak tjelesne težine, perifernu neuropatiju.

LCIG se uvodi postupno u bolničkim uvjetima uz istovremeno značajno smanjenje oralnih antiparkinsonika (isključenje oralne levodope). Najprije se provodi probno testiranje podnošenja i djelovanja pripravka putem nazo-intestinalne cijevi kroz nekoliko dana. Po određivanju doze optimalnog djelovanja provede se postavljanje PEG-a i intestinalne cijevi uz daljnje davanje lijeka putem te cijevi. Pritom se provodi i edukacija bolesnika i njegove obitelji o načinu primjene lijeka, mogućim komplikacijama te se daju sve ostale potrebne informacije. Postiže se optimalna doza lijeka u svrhu maksimalne moguće kontrole simptoma parkinsonizma, a odsutnosti neželjenog djelovanja. Dalje se lijek primjenjuje u kućnim uvjetima prema danim preporukama.

Dopaminski agonisti

Dopaminski agonisti su uz levodopu najučinkovitiji antiparkinsonici.

Dopaminski agonisti su uz levodopu najučinkovitiji antiparkinsonici. Dopaminski agonisti direktno stimuliraju strijatalne dopaminske receptore. Imaju duži poluvijek života (više od 6 sati) i izazivaju rjeđe motorne komplikacije od levodope. Učinkoviti su kao monoterapija u ranoj fazi Parkinsonove bolesti u smislu poboljšanja motornih simptoma i primjenjuju se kao dodatak levodopi u bolesnika s motornim fluktuacijama kako bi se reduciralo off vrijeme. Kao monoterapija zadovoljavajuće djeluju na simptome prve dvije do tri godine. Ipak, daljnjom progresijom bolesti, manje su učinkoviti od levodope.

U dopaminske agoniste ubrajaju se ergotski preparati kao pergolid i bromokriptin, te ne-ergotski preparati kao što su pramipeksol i ropinorol. U današnje vrijeme najčešće se primjenjuju oralni dugodjelujući pripravci pramipeksola i ropinirola te transdermalni naljepak rotigotin. Ergotaminski preparati se vrlo rijetko primjenjuju zbog mogućih teških neželjenih reakcija u smislu plućne fibroze i valvularne bolesti srca. Liječenje agonistima dopamina započinje se niskim dozama uz postupno povećavanje doze do zadovoljavajućeg terapijskog učinka.

Potencijalne neželjene pojave uključuju mučninu, povraćanje, pospanost, halucinacije, periferne edeme, impulzivne poremećaje ponašanja (npr. hiperseksualnost, pretjerano kupovanje, patološko kockanje). Halucinacije i moguće psihotične reakcije obično se javljaju u bolesnika s već postojećim kognitivnim smetnjama u smislu demencije. Čimbenici koji pridonose impulzivnim poremećajima ponašanja su visoke doze dopaminskih agonista, pridružena terapija levodopom, muški spol, mlađa dob pojave bolesti, anamneza ovisnosti, teški oblik bolesti i psihijatrijski komorbiditeti. Potencijalno opasna nuspojava je i iznenadno usnivanje koje se javlja u prosjeku kod 5% bolesnika liječenih dopaminskim agonistima. Dopaminski agonisti mogu pogoršati autonomnu disfunkciju kod bolesnika s Parkinsonovom bolesti poput hipotenzije i opstipacije.

Najviše interakcija dopaminski agonisti, poput levodope, imaju s lijekovima koji djeluju na središnji živčani sustav poput sedativa, antidepresiva, antipsihotika čija kombinacija može pridonijeti i potencijalno opasnom iznenadnom usnivanju. Pramipeksol se izlučuje putem bubrega poput amantadina. Farmakokinetska istraživanja pokazala su da kombinacija pramipeksola i amantadina pridonosi 25% većoj koncentraciji pramipeksola u krvi zbog kompetitivne eliminacije amantadina. Ropinirol se metabolizira preko jetre primarno putem citokrom (CYP) P450 izoenzima CYP1A2. Postoji više lijekova ili hrane koji djeluju kao CYP1A2 inhibitori (fluorokinolon, fluvoksamin, verapamil, amiodaron, kofein, valproat) ili induktori (duhan, brokula, inzulin, modafinil, omeprazol, karbamazepin) i time utječu na eliminaciju ropinirola. Liječenje pramipeksolom zahtjeva prilagodbu doze kod bolesnika s reduciranom renalnom funkcijom, dok je kod primjene ropinirola prilagodba potrebna samo kod bolesnika na hemodijalizi. Renalna funkcija nema učinak na metabolizam rotigotina. Rotigotin i ropinirol se ne bi trebali primjenjivati kod bolesnika s teškom jetrenom insuficijencijom.

U liječenju uznapredovale Parkinsonove bolesti može se primjenjivati i subkutani pripravak dopaminskog agonista, apomorfin. Ovaj oblik liječenja može se primjenjivati u obliku intermitentnih subkutanih injekcija kod supresije iznenadnog “off” stanja (pogoršanja simptoma parkinsonizma) ili kod odgođenog djelovanja oralnog lijeka, ili u obliku subkutane infuzijske pumpe što omogućuje višesatnu poželjnu kontinuiranu dopaminergičku stimulaciju stalnim unosom lijeka. Lijek se uglavnom dobro podnosi, no ipak moguća su i neka neželjena djelovanja. Naime, mogu se javiti potkožni čvorići na mjestu uboda uz potencijalno crvenilo, upalu i nekrozu kože; ortostatska hipotenzija (pad krvnog tlaka nakon ustajanja); pospanost i iznenadni napad spavanja što ograničava upravljanje motornim vozilima i aparatima; neuropsihijatrijski simptomi (halucinacije); poremećaji ponašanja (prejedanje, ponavljanje nesvrsishodnih radnji, hiperseksualnost, kockanje…); produženje QT intervala u EKG-u što zahtijeva kontrolu srčanog ritma; hemolitička anamija i trombocitepenija zbog čega je potrebna periodička kontrola krvne slike uz specifični Coombsov test; vrlo rijetko alergijske reakcije uključujući i bronhospazam. Zbog česte mučnine i povraćanja, prije samog uvođenja apomorfina, potrebno je započeti profilaktički uzimati antiemetik domperidon.

Apomorfin se uvodi postupno u bolničkim uvjetima uz istovremenu titraciju i smanjenje dosadašnjih oralnih antiparkinsonika. Pritom se provodi i edukacija bolesnika i njegove obitelji o načinu primjene lijeka, mogućim komplikacijama te se daju sve ostale potrebne informacije. Postiže se optimalna doza lijeka u svrhu maksimalne moguće kontrole simptoma parkinsonizma, a odsutnosti neželjenog djelovanja. Dalje se lijek primjenjuje u kućnim uvjetima prema danim preporukama. Prednost liječenja apomorfinom u odnosu na druge metode liječenja uznapredovale Parkinsonove bolesti je reverzibilnost postupka (vrlo jednostavno i odmah je moguće prestati davati lijek).

In­hi­bi­to­ri en­zi­ma ka­te­ho­l-O-me­til­tran­sfe­ra­ze (COMT)

In­hi­bi­to­ri en­zi­ma ka­te­ho­l-O-me­til­tran­sfe­ra­ze (COMT) selektivni su i reverzibilni lijekovi koji sprječavaju razgradnju levodope u metil-O-transferazu.

In­hi­bi­to­ri en­zi­ma ka­te­ho­l-O-me­til­tran­sfe­ra­ze (COMT) selektivni su i reverzibilni lijekovi koji sprječavaju razgradnju levodope u metil-O-transferazu. Na taj način produžuju poluvijek života levodope i omogućuju dugotrajniju dopremu levodope u mozak. U tom smislu posebno su učinkoviti kao dodatak levodopi u bolesnika koji imaju motorne komplikacije, osobito „wearing off“. Primjenjuje se entakapon, koji se daje uz levodopu. Moguće neželjene reakcije su mučnina, halucinacije, pogoršanje diskinezija, proljev, smeđa obojenost urina, sline i znoja. U ovu skupinu spada i tolkapon koji djeluje periferno i centralno, učinkovitiji je od entakapona u smislu produženja poluvijeka života levodope, no ima moguću potencijalno fatalnu komplikaciju zatajenja jetre što zahtijeva stalne kontrole jetrenih enzima uz potpisanu suglasnost bolesnika za uzimanje lijeka. Od nedavno se u svijetu primjenjuje i opikapon koji ima isti mehanizam djelovanja uz sličan profil mogućih nuspojava uključujući pogoršanje diskinezija, halucinacije, ortostatsku hipotenziju, suha usta, opstipaciju, ali i mišićne spazme. Prije primjene COMT inhibitora potrebna je provjera jetrene funkcije. Kod bolesnika s teškom jetrenom insuficijencijom opikapon se može primjenjivati.

Potencijalne interakcije COMT i MAO inhibitora ili antidepresiva (tri- i tetraciklički antidepresivi, inhibitori ponovne pohrane noradrenalina) posljedica su njihovog djelovanja u smislu inhibicije degradacije kateholamina. Primjena entakapona u visokim dozama dovodi do inhibicije CYP2C9 što može dovesti do povećanja koncentracije drugih lijekova koji se metaboliziraju tim putem poput varfarina, protu-upalnih lijekova (diklofenak, ibuprofen), antidijabetičkih lijekova (tolbutamid, glibenklamid), angiotenzin II tip 1 antagonista (sartani) te također amitriprilina, celekoksiba, fluoksetina, fluvastatina, tamoksifena i toresamida. Posebno je važno nadzirati istodobnu primjenu entakapona i varfarina zbog potencijalne opasnosti od krvarenja. Potencijalne interakcije opikapona rezultat su inhibicije CYP2C8 i CYP2C9 te ogranskog anionskog transportnog polipeptida (OATP). OATP-i su transmembranski transportni proteini koji su uključeni u eliminaciju brojnih lijekova iz probavnog sustava, bubrega, jetre te krvno-moždane barijere. Tipični supstrati OATP1B1 su statini, repaglinid, sartani, enalapril, benzilpenicilin, kaspofungin, feksofenadin, metotreksat, no redukcija njihove eliminacije istodobnom primjenom entakapona nije potvrđena u kliničkim studijama.

Se­lek­tiv­ni inhi­bi­to­ri en­zi­ma mo­noa­mi­nook­si­da­ze B (MAO-B)

MAO-B inhibitori poput selegilina, razagilina i safinamida pojačavaju dopaminergičku aktivnost u strijatumu.

Monoamino oksidaza inhibitori predstavljaju enzime na vanjskoj strani membrane mitohondrija koji imaju ulogu u metaboliziranju monoamina. Dok su MAO-A prvenstveno izraženi u perifernom simpatičkom sustavu, MAO-B razgrađuju monoamine poput benzilamina i dopamina u središnjem živčanom sustavu. MAO-B inhibitori poput selegilina, razagilina i safinamida pojačavaju dopaminergičku aktivnost u strijatumu. Primjenjuju se kao monoterapija u ranoj fazi bolesti ili kao dodatna terapija u bolesnika s razvijenim simptomima bolesti. Selegilin je selektivni i ireverzibilni MAO-B inhibitor odobren kao dodatna terapija u liječenju Parkinsonove bolesti. Razagilin predstavlja drugu generaciju MAO-B inhibitora, uz izostanak metabolita amfetamina kao kod selegilina, te se može primijeniti kao monoterapija i dodatna terapija u liječenju Parkinsonove boelsti. Safinamid je dodatni potentni, reverzibilni MAO-B inhibitor koji je nedavno predstavljen kao moguća dodatna terapija u bolesnika s motoričkim fluktuacijama u sklopu Parkinsonove bolesti.

Moguće nuspojave MAO-B inhibitora uključuju poremećaj krvnog tlaka (hipertenzija ili hipotenzija), bolove u trbuhu, glavobolju, omaglicu, simptome slični gripi, nesanicu, psihotične simptome uključujući poremećaj kontrole impulsa, opisuje se i moguća pojava melanoma.

Bolesnici koji uzimaju meperidin, tramadol, metadon, propoksifen, dekstrometorfan, ciklobenzaprin ne bi trebali uzimati MAO-B inhibitore. Kombinacija MAO-B inhibitora s meperidinom i antidepresivima može dovesti do razvoja serotoninskog sindroma (nemir, rigor, hiperrefleksija, tresavica, autonomna nestabilnost, vrućica, mučnina, proljev, mioklonus, koma, rijetko rabdomioliza i smrt). Ipak, rezultati velike studije koja je uključivala 1504 bolesnika s PB nisu pokazali pojavu serotoninskog sindroma u skupinama bolesnika liječenih razagilinom ili selegilinom s ili bez antidepresiva.

Razagilin se metabolizira preko CYP1A2 te njegova koncentracija u plazmi može ovisiti o inhibitorima (fluorokinolon, fluvoksamin, verapamil, amiodaron, kofein, valproat) ili induktorima (duhan, brokula, inzulin, modafinil, omeprazol, karbamazepin) CYP1A2. Dodatno, entakapon može povećati razgradnju razagilina do 28%. Postoje oprečni podaci o mogućnosti izazivanja kardiovaskularnih nuspojava kod primjene selegilina u kombinaciji s levodopom u smislu pojave teške ortostatske hipotenzije i gubitkom svijesti. Interakcija selegilina s ženskim hormonima može se očitovati u značajnom povećanju bioraspoloživoti selegilina kod istodobne primjene s oralnim kontraceptivima. Isti učinak nije pokazan kod primjene hormonske nadomjesne terapije u menopauzi. Safinamid može inhibirati BRCP (breast resistance cancer protein) uslijed čega može doći do povećanja plazma koncentracije brojnih lijekova poput kemoterapeutika, prazosina, klorotiazida, pantoprazola i statina.

Monoamino-oksidaza je uključena u degradaciju tiramina koji nastaje fermentacijom u određenoj hrani poput ribe, sira, crvenog vina i čokolade. Tiramin ima indirektni simpatomimetički učinak i može dovesti do porasta krvnog tlaka. Primjena navedene hrane uz neselektivne MAO inhibitore (tranilcipromin) može biti životno ugrožavajuća uslijed hipertenzivne krize. Ipak primjena selektivnih MAO-B inhibitora ne zahtijeva posebne dijetne restrikcije vezane za tiramin.

Aman­ta­din

Aman­ta­din ima blagi učinak na simptome Parkinsonove bolesti te učinkovito reducira levodopom izazvane diskinezije.

Aman­ta­din predstavlja antagonist N-metil-D-aspartat (NMDA) receptora i inicijalno je primjenjivan kao antivirusni lijek u 1960-im godinama, no pokazano je da ima antidiskinetični učinak. Pokazano je da ima blagi učinak na simptome Parkinsonove bolesti te učinkovito reducira levodopom izazvane diskinezije. Mehanizam djelovanja nije u potpunosti jasan, ali mogao bi biti preko direktne stimulacije dopaminskih receptora uz inhibiciju ponovnog unosa dopamina, a pokazano je da ima i antikolinergička i antiglutaminergička svojstva.

Treba ga oprezno primjenjivati u bolesnika s demencijom jer može izazvati ili pogoršati halucinacije. Od ostalih nuspojava može izazvati mučninu, omaglice, poremećaj spavanja, poremećaj kontrole ponašanja, ortostatsku disregulaciju, zamućen vid, leukopeniju i trombocitopeniju te vrlo rijetko srčane aritmije. Kontraindikacije za uvođenje amantadina su teško srčano zatajenje, atrio-ventrikularni blok 2. ili 3. stupnja, produljen QT interval (QTc > 420 ms), povijest ozbiljnih ventrikularnih aritmija.

Razmatrajući potencijalne interakcije, amantadin ne bi trebalo primjenjivati s lijekovima koji produžuju QT interval zbog opasnosti od nastanka opasnih aritmija. Postoje podaci o utjecaju tiazidskih diuretika na redukciju izlučivanja amantadina što može dovesti do povećanja njegove plazma koncentracije. Antikolinergički učinak amantadina treba uzeti u obzir kod starijih bolesnika s Parkinsonovom bolesti. Istodobna primjena drugih antikolinergika ili memantina može izazvati značajne antikolinergičke nuspojave, posebice halucinacije i delirij. Kod boelsnika s anamnezom delirija i psihoza treba biti oprezan kod primjene amantadina.

 

Anti­ko­li­ner­gi­ci

Anti­ko­li­ner­gi­ci (bi­pe­ri­den, tri­heksilfe­ni­dil, me­tiksen) su bla­gi an­ti­par­kin­so­ni­ci ko­ji se naj­češ­će primjenjuju kao mo­no­te­ra­pi­ja ili u kom­bi­na­ci­ji s ago­nis­ti­ma do­pa­mi­na u tre­mor-do­mi­nan­tnom ob­li­ku Parkinsonove bolesti. U ma­njoj mje­ri ovi li­je­ko­vi ut­je­ču na ri­gor i bra­di­ki­ne­zu. Nus­po­ja­ve an­ti­ko­li­ner­gi­ka su po­re­me­ćaj kog­ni­tiv­nih fun­kci­ja, su­ho­ća us­ti­ju, op­sti­pi­ra­no­st, urinarna retencija, poremećaj akomodacije oka, tahikardija, znojenje, ha­lu­ci­na­ci­je pa i psi­ho­ze. Potreban je oprez kod starijih bolesnika i kod bolesnika s glaukomom. Zbog lo­šeg dje­lo­va­nja na kog­ni­tiv­ne fun­kci­je, an­ti­ko­li­ner­gi­ci se rje­đe prim­je­nju­ju.

Lijekovi koji se primjenjuju u liječenju nemotoričkih simptoma Parkinsonove bolesti

Većina lijekova koji se primjenjuju u tretiraju nemotoričkih simptoma Parkinsonove bolesti djeluje preko ne-dopaminskih neurotransmitera.

Većina lijekova koji se primjenjuju u tretiraju nemotoričkih simptoma Parkinsonove bolesti djeluje preko ne-dopaminskih neurotransmitera. To su lijekovi koji se i inače primjenjuju kod specifičnih simptoma izvan Parkinsonove bolesti te njihova učinkovitost varira.

U svrhu liječenja depresije primjenjuju se selektivni blokatori ponovne pohrane serotonina te selektivni blokatori ponovne pohrane serotonina i noradrenalina te rijetko triciklički antidepresivi. Neka istraživanja pokazala su da i dopaminski agonist pramipeksol može imati antidepresivno djelovanje. U liječenju psihoze potrebno je inicijalno smanjiti dozu lijekova koji mogu izazvati psihotične simptome poput antikolinergika, amantadina, dopaminskih agonista, MAO-B inhibitora, a ponekad i levodope. Ipak, navedeni postupci redukcije antiparkinsonskih lijekova mogu dovesti do pogoršanja motoričkih simptoma bolesti. Ukoliko psihoza perzistira, u terapiju se mogu uvesti sljedeći antipsihotici: klozapin, kvetiapin ili pimavanserin. Uzimanje antipsihotika zahtijeva veliki oprez kod bolesnika koji imaju razvijenu demenciju. Prema rezultatima dvostruko slijepe studije koja je uspoređivala učinkovitost rivastigmina (3-12 mg dnevno) u odnosu na placebo kod bolesnika s demencijom u sklopu Parkinsonove bolesti, rivastigmin je doveo do značajnijeg poboljšanja simptoma demencije u odnosu na placebo. Moguća je učinkovitost i donepezila i galantamina u liječenju demencije dok za memantin nema jasnih dokaza. U slučaju postojanja REM poremećaja ponašanja može se propisati melatonin (6-15 mg) ili klonazepam (0.54-1 mg) ukoliko je potrebno. Liječenje autonomnih poremećaja uključuje primjenu fludrokortizona, midodrina i droksidope u slučaju ortostatske hipotenzije koju nije moguće riješiti ne-farmakološkim metodama, primjenu probiotika, makrogola, lubiprostona te različitih prokinetika i laksativa u tretiranju opstipacije. Sildenafil se primjenjuje kod seksualne disfunkcije, te botulinski toksin kod sijaloreje. Lijekovi koji imaju antikolinergički učinak mogu pridonijeti nastanku konfuzije i halucinacija, osobito kod pojedinacija koji imaju kognitivnu disfunkciju. Benzodiazepini koji mogu pomoći kod poremećaja spavanja i anksioznosti mogu pogoršati kognitivno funkcioniranje bolesnika s Parkinsonovom bolesti.

Ostali oblici liječenja

Pro­na­la­zak mo­guć­nos­ti sti­mu­la­ci­je ba­zal­nih gan­gli­ja im­plan­ta­ci­jom elek­tro­da (DBS – deep brain sti­mu­la­tion) re­vo­lu­cio­ni­rao je fun­kcio­nal­no neu­ro­ki­rur­ško li­je­če­nje raz­vi­je­nih ob­li­ka Parkinsonove bolesti.

Od neu­ro­ki­rur­ških pos­tu­pa­ka primjenjuje se pa­li­do­to­mi­ja (uni­la­te­ral­no ste­reo­tak­tič­ko pre­ki­da­nje sve­za glo­busa pal­i­du­sa), ili ta­la­mo­to­mi­ja (pre­ki­da­nje sve­za ta­la­mič­kih neu­ro­na). Ta­la­moto­mi­ja se prim­je­nju­je pre­tež­no u svrhu sma­nje­nja tre­mo­ra. Pro­na­la­zak mo­guć­nos­ti sti­mu­la­ci­je ba­zal­nih gan­gli­ja im­plan­ta­ci­jom elek­tro­da (DBS – deep brain sti­mu­la­tion) re­vo­lu­cio­ni­rao je fun­kcio­nal­no neu­ro­ki­rur­ško li­je­če­nje raz­vi­je­nih ob­li­ka Parkinsonove bolesti. Zah­vat se sas­to­ji u pos­tav­lja­nju elek­tro­da u glo­bus pa­lli­dus, u sub­ta­la­mič­ku jez­gru ili ako se ra­di o tre­mor – do­mi­nan­tnom par­kin­soni­zmu u ven­tral­nu in­ter­me­di­jal­nu jez­gru ta­la­mu­sa (VIM). Elek­tro­de su spoje­ne s pul­snim ge­ne­ra­to­rom ko­ji se stav­lja pot­kož­no is­pod kla­vi­ku­le i ge­ne­ri­ra vi­so­kof­rek­ven­tnu elek­tros­ti­mu­la­ci­ju. Pri­la­go­đi­va­njem sti­mu­la­ci­je sim­pto­mi Parkinsonove bolesti se mo­gu kon­tro­li­ra­ti u du­ljim ra­z­dobljima. Kirurški zah­vat je in­di­ci­ran u bo­les­ni­ka ko­ji reagi­ra­ju na le­vo­do­pu, ali imaju jednu ili više sljedećih komplikacija: motorne fluktuacije (wearing off, on-off stanja), diskinezije, pogoršanje kvalitete života, onesposobljavajući tremor otporan na lijekove. Poželjno je da bolest traje više od 5 godina kako bi se sa sigurnošću utvrdila zadovoljavajuća učinkovitost medikamentozne terapije i potencijalno razvoj atipičnog parkinsonizma. Istraživanja su pokazala da mlađi bolesnici imaju bolji terapijski odgovor na DBS. Bolesnici stariji od 69 godina imaju povećani kognitivni rizik, a umjerena i teška demencija je isključni kriterij za provođenje DBS-a. Stoga je potrebno detaljno preoperativno neuropsihologijsko testiranje. Drugi isključni simptomi su postojanje atipičnog parkinsonizma, teža somatska oboljenja, kontraindikacije za neurokirurško liječenje, izražena kortikalna atrofija, značajne lezije mozga, postojanje psihičkih simptoma te nereagiranje na levodopu. Nužno je da se radi o idiopatskoj Parkinsonovoj bolesti. Tipično je da će simptomi koji reagiraju na levodopu reagirati i na DBS. Iznimka je na lijekove otporan tremor koji se može dobro liječiti DBS-om. Me­di­ka­men­tozno li­je­če­nje na­kon kirurškog zah­va­ta se znatno sma­nju­je. Simptomi koji najbolje reagiraju na liječenje DBS-om su rigor, tremor, bradikineza, diskinezije, nefiksna distonija, motorne fluktuacije, bol, spavanje, dok nema značajnijeg učinka na govor, kogniciju, posturalnu nestabilnost, autonomne simptome, raspoloženje i ponašanje. Moguće komplikacije uključuju one vezane za sam zahvat (epileptički napadaj, krvarenje, infekcija, trajni deficit, pomak elektrode), vezane za uređaj (oštećenje samog sustava, lezija žice) te vezane za samu stimulaciju (parestezije, mišićne kontrakcije, dizartrija, diplopije, kognitivne smetnje, depresija, samoubojstvo, manija, anksioznost, agresivno ponašanje, opsesivno-kompulzivne smetnje). Za raz­li­ku od kirurškog presi­je­ca­nja glo­bu­sa pali­du­sa ili ta­la­mu­sa (pa­li­do­to­mi­ja, ta­la­mo­to­mi­ja), pri­mje­na DBS-a je re­ver­zi­bil­na i naj­češ­će se elek­tro­de pos­tav­lja­ju bi­la­te­ral­no. Unatoč značajnom simptomatskom učinku niti ovaj oblik liječenja ne spr­je­ča­va dalj­nji raz­voj Parkinsonove bo­lesti.

Ostali oblici liječenja uključuju fizikalnu terapiju, psihološku pomoć, logopedsku terapiju. Fizikalna terapija pomaže oboljelima da ostanu aktivni, pokretni te poboljšava sposobnost održavanja ravnoteže i motoričku koordinaciju. Osim povoljnog utjecaja na motoričke simptome bolesti, može utjecati i na neke nemotoričke simptome, poboljšati psihičko zdravlje i smanjiti probleme spavanja. Logopedska terapija može pomoći pri poteškoćama govora i time unaprijediti kvalitetu života. U smislu liječenja depresije i anksioznosti uz terapiju lijekovima, važnu ulogu ima psihoterapija.

Osim spo­me­nu­tih na­či­na li­je­če­nja PB-i, u fa­zi is­tra­ži­va­nja su po­ten­ci­jal­no neu­rop­ro­tek­tiv­ni lijekova ili postupci. U ove ek­spe­ri­men­tal­ne pris­tu­pe spa­da tran­splan­ta­ci­ja ma­tič­nih sta­ni­ca, prim­je­na neu­rot­rop­nih fak­to­ra, gen­ska te­ra­pi­ja i dr. Transplantacija humanih embrionalnih dopaminergičnih neurona u bazalne ganglije nije do sada pokazala značajnije učinkovitosti, uz mnoštvo neželjenih posljedica, kao što su teške diskinezije.

Postupak liječenja Parkinsonove bolesti

Liječenje rane Parkinsonove bolesti

U ranoj fazi Parkinsonove bolesti liječenje se temelji na kontroli motoričkih simptoma primjenom lijekova koji nadomiještaju dopamin.

U ranoj fazi Parkinsonove bolesti liječenje se temelji na kontroli motoričkih simptoma primjenom lijekova koji nadomiještaju dopamin. Ukoliko bolesnik ima izražene simptome usporenosti, ukočenosti i/ili tremora koji ga ometaju u životu uvodi se dopaminergička terapija. Izbor lijeka ovisi o više čimbenika uključujući dob bolesnika, ostale bolesti i lijekove koje uzima, zaposlenje, stil života i ostalo.

Uvođenje levodope kao inicijalnog lijeka, osobito kod mlađih bolesnika, i dalje predstavlja prijepor među kliničarima i znanstvenicima. Levodopa je siguran i učinkovit lijek u suzbijanju motoričkih simptoma parkinsonizma. Ipak, s vremenom se javljaju motoričke fluktuacije i diskinezije koje ovise od dužini trajanja bolesti i dnevnoj dozi levodope, a dijelom i trajanju liječenja levodopom. Pulsatilna doprema levodope također pridonosi razvoju diskinezija. Kako bolest napreduje, potrebne su sve veće i češće doze levodope. S obzirom da ne postoje dokazi o utjecaju levodope na pojavu smrti stanica, potrebno je razmotriti započinjanje liječenja levodopom sagledavajući moguće kratkoročne i dugoročne posljedice.

Ne postoji detaljan postupnik o uvođenju specifičnog dopaminergičnog lijeka, već je potrebna individualna procjena za svakog bolesnika. Kod mlađih bolesnika, dobi ispod 70 godina, preporuka je započeti liječenje MAO B inhibitorom ili dopaminskim agonistom ukoliko su simptomi blagi i mogu biti kontrolirani tom terapijom. Ipak, kod većine bolesnika bit će neophodno uvođenje levodope uslijed potrebe za snažnijim dopaminergičnim učinkom ili zbog neželjenog djelovanja ostalih lijekova. Rezultati više studija pokazali su da započinjanje liječenja levodopom dovodi do bolje dugoročne kontrole motoričkih simptoma te boljeg funkcioniranja u svakodnevnom životu. Kod starijih bolesnika, a osobito onih s kognitivnim i psihičkim smetnjama, preporuča se od samog početka bolesti liječenje levodopom. Dopaminski agonisti, MAO-B inhibitori i antikolinergici izazivaju češće kognitivno pogoršanje od primjene levodope.

Liječenje uznapredovale Parkinsonove bolesti

Cilj liječenja Parkinsonove bolesti je reducirati off periode i levodopa-izazvane diskinezije te povećati dnevno vrijeme u on fazi.

Napredovanjem Parkinsonove bolesti dolazi do progresivnog propadanja dopaminergičkih neurona te posljedične redukcije pohrane i otpuštanja dopamina što dovodi do sve kraćeg trajanja učinka levodope. Bolesnik primjećuje pad učinkovitosti lijekova uz sve češću pojavu simptoma parkinsonizma prije sljedeće doze levodope, ali često i potpuno nepredvidivu pojavu off perioda. S vremenom se javljaju i problematične diskinezije koje mogu biti uzrokovane i pulsatilnom stimulacijom dopaminskih receptora. Usporeno pražnjenje želuca koje se javlja u uznapredovaloj Parkinsonovoj bolesti dodatno pridonosi nejednolikoj apsorpciji lijekova te pojavi motoričkih fluktuacija. Javljaju se i nemotoričke fluktuacije uključujući depresiju, umor i anksioznost.

Cilj liječenja Parkinsonove bolesti je reducirati off periode i levodopa-izazvane diskinezije te povećati dnevno vrijeme u on fazi, modifikacijom dopaminergičkih lijekova uključujući češću primjenu manjih doza levodope, primjenu dugodjelujućih pripravaka dopaminskih agonista te uvođenjem COMT inhibitora i MAO B inhibitora.

U liječenju uznapredovale Parkinsonove bolesti, kada se simptomi bolesti ne mogu zadovoljavajuće kontrolirati oralnom medikamentoznom terapijom, u obzir dolaze i druge metode liječenja uključujući duboku moždanu stimulaciju i infuzijsko liječenje.

Rezultati dosadašnjih istraživanja nisu pokazali postojanje prednosti određene metode liječenja uznapredovale Parkinsonove bolesti uspoređujući DBS, LCIG i apomorfinsku pumpu. Prema dostupnim preporukama, postoje čimbenici koji olakšavaju odluku o izboru metode liječenja, s naglaskom na sve više istraživane nemotoričke simptome. Osnovni preduvjet za uvođenje dodatnih metoda liječenja uznapredovale Parkinsonove bolesti je dobar odgovor simptoma na levodopu, osim u slučajevima tremora rezistentnog na lijekove koji može dobro reagirati na primjenu DBS-a. Uznapredovala dob (> 70-75) je relativna kontraindikacija, dok su kognitivno oštećenje i prethodni teški i još uvijek prisutni psihički simptomi apsolutna kontraindikacija za DBS zbog rizika od pogoršanja kliničkog stanja. Cerebrovaskularne i druge lezije mozga također predstavljaju kontraindikacije za operaciju mozga. Liječenje apomorfinom i LCIG-om može se provoditi kod bolesnika s blažim kognitivnim smetnjama, no teška demencija je kontraindikacija za sve dodatne metode liječenja uznapredovale Parkinsonove bolesti. Liječenje infuzijskom pumpom zahtjeva i podršku obitelji te pomoć skrbnika što je ponekad ograničavajući čimbenik za uvođenje ovog oblika liječenja. Lijekovima izazvane psihijatrijske nuspojave kontraindikacija su za uvođenje apomorfina, dok postojanje bolesti crijeva i kontraindikacija za izvođenje abdominalne procedure nisu pogodne za uvođenje LCIG pumpe. Odluka o primjeni pojedine metode liječenja temelji se na individualnoj procjeni omjera rizika i koristi. Od osobite je važnosti odrediti koja bi terapija mogla imati najpovoljniji učinak na najizraženje simptome bolesti s ciljem poboljšanja kvalitete života. Bolesnik i obitelj moraju biti upoznati sa svim dostupnim metodama liječenja. Uzimajući u obzir sve medicinske podatke i rezultate preproceduralne obrade, socijalne i individualne karakteristike, donosi se odluka o daljnjem obliku liječenja.

Uvođenje jedne metode liječenja uznapredovale Parkinsonove bolesti ne uklanja mogućnost naknadnog pokušaja liječenja drugom metodom. Prilikom odluke izbora lijeka važan je uvid u kliničku sliku, komorbiditete, stav samog bolesnika i njegovog njegovatelja, podršku okoline te procjenu rizika i koristi u skladu s očekivanjem samog rezultata.

Literatura

1. Vitek JL, Giroux M. Physiology of hypokinetic and hyperkinetic movement disorders: model for dyskinesia. Ann Neurol 2000;47(4 suppl 1):S131–S140.
2. Abdo WF, van de Warrenburg BP, Burn DJ, Quinn NP, Bloem BR. The clinical approach to movement disorders. Nat Rev Neurol. 2010;6(1):29-37.
3. De Lau LM, Breteler MM. Epidemiology of Parkinson disease. Lancet Neurol 2006;5(6):525-535.
4. Samii A, Nutt JG, Ransom BR. Parkinson disease. Lancet 2004;363(9423):1783-1793.
5. Lang AE, Lozano AM. Parkinson’s disease, Second of two parts. N Engl J Med 1998;339:1130–1143.
6. Huang Z, de la Fuente-Fernandez R, Stoessl AJ. Etiology of Parkinson’s disease. Can J Neurol Sci 2003;30:S10–S18.
7. Ahlskog JE, Muenter MD. Frequency of levodopa-related dyskinesias and motor fluctuations as estimated from the cumulative literature. Mov Disord 2001;16(3):448-458.
8. Hernan MA, Takkouche B, Caamano-Isorna F, et al. A meta-analysis of coffee drinking, cigarette smoking, and the risk of Parkinson’s disease. Ann Neurol 2002;52:276–284.
9. Jankovic J. Oarkinson disease: clinical features and diagnosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2008;79(4):368-376.
10. Aquino CC, Fox SH. Clinical spectrum of levodopa-induced complications. Mov Disord 2015;30(1):80-89.
11. Goldman JG, Postuma R. Premotor and nonmotor features of Parkinson disease. Curr Opin Neurol 2014;27(4):434-441.
12. Schapira AHV, Chaudhuri KR, Jenner P. Non-motor features of Parkinson disease. Nat Rev 2017;18:435-450.
13. Bago Rožanković P., et al. Nonmotor symptoms in de novo Parkinson disease comparing to normal ageing. Clin Neurol Neurosurg 2017;155:7-11.
14. Postuma RB, Berg D, Stern M, et al. MDS clinical criteria for Parkinson’s disease. Mov Disord 2015;30(12):1591-1599.
15. Berg D, Godau J, Walter U. Transcranial sonography in movement disorders. Lancet Neurol 2008; 7:1044-55.
16. Bedard PJ, Blanchet PJ, Levesque D, et al. Pathophysiology of L-dopa-induced dyskinesias. Mov Disord 1999;14(suppl 1):4–8.
17. Pagano G, Niccolini F, Politis M. Imaging in Parkinson disease. Clin Med (Lond) 2016;16(4):371-375.
18. Shuaib UA, Rajput AH, Robinson CA, Rajput A. Neuroleptic-induced parkinsonism: clinicopathological study. Mov Disord 2016;31(3):360-365.
19. Connolly BS, Lang AE. Pharmacological treatment of Parkinson disease: a review. JAMA 2014;311(16):1670-83.
20. Ferreira JJ, et al. Summary of the recommendations of the EFNS/MDS-ES review on therapeutic management of Parkinson’s disease. Eur J Neurol 2013;20(1):5-15.
21. Dietrich E, Odin P. Algorithms for the treatment of motor problems in Parkinson’s disease. Acta Neurol Scand 2017;136:379-385.
22. Espay AJ, Lang AE. Common myths in the use of levodopa in Parkinson disease.: when clinical trials misinform clinical practice. JAMA Neurol 2017;74(6):633-634.
23. Armstrong MJ, Okun MS. Diagnosis and treatment of Parkinson disease. JAMA. 2020;323(6):548-560.
24. Wirdefeldt K, Odin P, Nyholm D. Levodopa-carbidopa intestinal gel in patients with Parkinson’s disease: a systematic review. DNS Drugs 2016;30(5):381-404.
25. Trenkwalder C, Chaudhuri KR, Garcia Ruiz PJ, et al. Expert consensus group report on the use of apomorphine in the treatment of Parkinson’s disease. Clinical practice recommendations. Parkinsonism Relat Disord 2015;21(9):1023-30.
26. Poewe W, Seppi K, Tanner C, et al. Parkinson disease. Nat Rev Dis Primers. 2017;3:17013.
27. Santos Garcia D, Suarez Castro E, Exposito I, et al. Comorbid conditions associated with Parkinson disease: a longitudinal and comparative study with Alzheimer disease and control subjects. J Neurol Sci. 2017;373:210-5.
28. Wood LD. Clinical review and treatment of select adverse effects of dopamine receptor agonists in Parkinson disease. Drugs Ageing. 2010;27:295-310.
29. Muller-Rebstein S, Trenkwalder C, Ebentheuer J, et al. Drug safety analysis in the real-life cohort of Parkinson disease patients with polypharmacy. CNS Drugs. 2017;31(12):1093-1102.
30. Dalvi A, Ford B. Antiparkinsonian agents: clinicaly significant drug interactionas and adverse effects and their management. CNS Drugs. 1998;9(4):291-310.
31. Jost WH, Bruck C. Drug interactions in the treatment of Parkinson disease. J Neurol. 2002;249(3):24-29.
32. Perez-Lloret S, Rascol O. Efficacy and safety of amantadine for the treatment of L-DOPA-induced dyskinesia. J Neural Transmission. 2018;125(8):1237-1250.
33. Panisset M, Chen JJ, Rhyee SH, et al. Serotonin toxicity association with concomitant antidepressants and rasagiline treatment: retrospective study (STACCATO). Pharmacotherapy. 2014;34(12):1250-8.
34. Klietz M, Greten S, Wagner F, Hoglinger GU. Safety and tolerability of pharmacotherapies for Parkinson disease in geriatric patients. Drugs & Ageing. 2019;36(6):511-530.
35. Santiago JA, Bottero V, Potashkin JA. Biological and clinical implications of comorbidities in Parkinson disease. Front Ageing Neurosci. 2017;9:394.
36. Stocchi F, Fossati C, Torti M. Rasagiline for the treatment of Parkinson disease: an update. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2015;16(14):2231-41.
37. Seppi K, Ray Chaudhuri K, Coelho M, et al. Update on treatments for nonmotor symptoms of Parkinson disease-an evidence-based medicine review. Mov Disord 2019;34(2):180-198.
38. Dewey RB Jr, O’Suilleabhain PE. Treatment of drug-induced psychosis with quetiapine and clozapine in Parkinson’s disease. Neurology 2000;55:1753–1754.
39. Emre M, aarsland D, Albanese A, et al. Rivastigmine for dementia associated with Parkinson disease. N Engl J Med. 2004;351(24):2509-2518.
40. Jankovic J, Tan EK. Parkinson disease: etiopathogenesis and treatment. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2020;91:795-808.
41. Benabid AL, Chabardes S, mitrofanis J, Pollak P. deep brain stimulation of the subthalamic nucleus for the treatment of Parkinson s disease. Lancet Neurol 2009;8:67-81.
42. Budan E, Deeb W, Martinez-Ramirez D, et al. Potential indications for deep brain stimulation in neurological disorders: an evolving field. Eur J Neurol 2018;25:434-440.
43. Olanow CW, Goetz CG, Kordower JH, et al. A double-blind controlled trial of bilateral fetal nigral transplantation in Parkinson’s disease. Ann Neurol 2003;54:403–414.