Uvod

Prema definiciji Svjetske zdravstvene organizacije, osteoporoza je gubitak mineralne koštane gustoće najmanje 2,5 standardne devijacije (SD) od prosječne vrijednosti za mlade pojedince istoga spola (T skor) (1). Osobe koje imaju gubitak mineralne koštane gustoće manji od 1 SD od prosjeka za zdrave mlade pojedince istoga spola imaju nisku mineralnu koštanu gustoću (osteopeniju) i imaju povećan rizik od daljnjeg gubitka iste; a više od 50 % svih lomova kostiju kod žena u postmenopauzi dogodi se upravo u ovoj populaciji (2). 

Epidemiologija

Prag za nastanak loma u pojedinaca s osteoporozom je izrazito snižen. Najčešći su prijelomi kralježaka, zatim slijedi prijelom kuka.

Budući da je ova bolest najčešće asimptomatska dok se ne razviju komplikacije, učestalost je moguće samo procijeniti. Smatra se da 15 % ljudi bijele rase u dobi od 50 godina ima osteoporozu, a u dobi od 80 godina ovaj postotak raste do 70 % (3). Žene imaju veći rizik od gubitka gustoće i mineralnog sadržaja kostiju, a procjenjuje se da u postmenopauzi 54 % njih ima osteopeniju, a 30 % osteoporozu (4). Uočene su razlike u geografskoj distribuciji učestalosti pri čemu je osteoproza češća u skandinavskim zemljama u usporedbi s ostalim Europskim zemljama, a rjeđa npr. u Australiji (5). Rizik od koštanih prijeloma raste za 2 do 2,4 za svaku dodatnu SD od prosjeka za zdrave mlade osobe istoga spola (6). Procijenjeno je kako je doživotni rizik od nastanka koštanih fraktura bilo koje lokalizacije kod bjelkinja čak 44 % (65 % ako imaju osteoporozu) (7), dok je doživotni rizik od frakture kuka u 50-godišnjeg pojedinca 12,1 % ako je ženskoga i 4,6 % ako je muškoga spola (8). Iako su lomovi kostiju najčešće posljedica traume, prag za nastanak loma u pojedinaca s osteoporozom je izrazito snižen. Najčešći su prijelomi kralježaka, zatim slijedi prijelom kuka.

Čimbenici rizika

Potencijalno promjenjivi su dugotrajni niski unos kalcija, D vitamina i bjelančevina, pušenje, prekomjerno uživanje alkohola i kave, indeks tjelesne mase (BMI) < 19, nedostatak estrogena (rana menopauza (< 45 god.) ili obostrana ovarijektomija, prolongirana premenopauzna amenoreja (> 1 god.), smetnje vida usprkos adekvatnoj korekciji, učestali padovi...

Čimbenici rizika za razvoj osteoporoze i osteoporotičnih prijeloma se dijele na one na koje se ne može utjecati i one koji se potencijalno mogu promijeniti. U čimbenike na koje se ne može utjecati spadaju prethodni prijelomi u odrasloj dobi, prijelomi kod prvih rođaka, ženski spol, visoka dob, rasa i demencija. Potencijalno promjenjivi su dugotrajni niski unos kalcija, D vitamina i bjelančevina, pušenje, prekomjerno uživanje alkohola i kave, indeks tjelesne mase (BMI) < 19, nedostatak estrogena (rana menopauza (< 45 god.) ili obostrana ovarijektomija, prolongirana premenopauzna amenoreja (> 1 god.), smetnje vida usprkos adekvatnoj korekciji, učestali padovi, nedostatna i neprimjerena tjelesna aktivnost, krhko zdravlje i arhitektonske prepreke u okolišu. Također postoji niz bolesti i stanja koji bilo zbog samog endokrinog poremećaja (hipogonadalna stanja, hiperparatiroidizam, Cushingov sindrom, tireotoksikoza, kronična bolest bubrega), kronične upale, alergija i tjelesne neaktivnosti (reumatoidni artritis, anikolozantni spondilitis, demencija, imobilizacija zbog druge teške bolesti), nutritivnog poremećaja (malnutricija, malabsortivni sindromi, bolest jetre, gastrektomija) ili direktnog negativnog djelovanja na metabolizam kosti (hematološki poremećaji, nasljedni koštani poremećaji) dovode do razvoja osteoporoze. Tu je važno naglasiti kako liječenje glukokortikoidima, kao i hiperkortizolizam kao posljedica bolesti, imaju važnu ulogu u patogenezi (9). Rizik od fraktura ovisi o dozi i trajanju terapije glukokortikoidima; iako je doza ekvivalentna 7,5 mg prednizona dnevno prihvaćena kao relativno sigurna, s aspekta osteoporoze nema potpuno sigurne doze (10). Koštani lomovi se najčešće javljaju unutar 3 do 6 mjeseci od početka liječenja kada je i gubitak koštane mase najveći (11); učinak se javlja čak i prilikom upotrebe inhaliranih kortikosteroida (12).

Patofiziologija

Ključni cirkulirajući regulatori homeostaze kostiju su paratiroidni hormon (PTH), vitamin D te spolni hormoni estrogen i testosteron koji utječu na serumsku razinu kalcija i fosfata te koštanu aktivaciju osteoblasta i osteoklasta.

Kod osoba sa smanjenom mineralnom koštanom gustoćom dolazi do promjena u ravnoteži formiranja i razgradnje kostiju, pretežno pojačane razgradnje koštanog matriksa putem osteoklasta i gubitka koštane mikroarhitekture. U trenutku kada nastupi gubitak pojedinih koštanih trabekula izrazito se otežava obnova i formiranje nove kosti jer se gubi predložak za izgradnju što dovodi do daljnjeg bržeg i opasnijeg gubitka. Koštani remodeling koji se fiziološki stalno odvija u ljudskom tijelu pod kontrolom je nekoliko sustavnih i lokalnih hormona. Kao ključni cirkulirajući regulatori homeostaze kostiju prepoznati su paratiroidni hormon (PTH), vitamin D te spolni hormoni estrogen i testosteron koji utječu na serumsku razinu kalcija i fosfata te koštanu aktivaciju osteoblasta i osteoklasta. Postoji i nekoliko lokalnih mehanizama povratne sprege unutar samog koštanog matriksa, a glavni citokini koji djeluju na ravnotežu izgradnje i razgradnje su SOST i RANKL, te modulatorni citokini TGF-beta, IGF-I, IGH II, PTHrP, IL-6 kao i molekule iz superobitelji TNF-alfa. Sklerostin (SOST) je molekula koju proizvode gotovo isključivo zreli, u mineralizirani koštani matriks prethodno ukopani, osteociti, a koja susjednim osteoblastima daje signal da novonastale kosti ima dovoljno i glavni je negativni regulator osteogeneze (13). RANKL (RANK ligand) je molekula kojom komuniciraju osteoblasti i osteoklasti, a koja potiče sazrijevanje i aktivnost osteoklasta vežući se na receptor RANK-a (receptor koji aktivira Nf-kappaB) i time potiče razgradnju kostiju (14). Fiziološki inhibitor RANKLa također se lokalno proizvodi unutar koštanog matriksa i naziva se osteoprotegerin (OPG). Prepoznat je kao ključni negativni regulator razgradnje kosti. Njegovim vezanjem za RANK stvara se lokalni nedostatak ovog citokina i apoptoza sazrijevajućih osteklasta što rezultira očuvanjem i nastankom novog koštanog matriksa. Zbog navedenog, ove tri molekule i njihovi metabolički putovi artikuliraju se kao atraktivni novi terapijski ciljevi u liječenju osteoporoze (15, 16). 

Dijagnoza

Dijagnoza bolesti se postavlja mjerenjem mineralne koštane gustoće neinvazivnim tehnikama, i to najčešće DEXA metodom (dual energy X-ray absorptiometry) koja se danas smatra zlatnim standardom zbog kvalitetne informacije uz relativno malu dozu potrebnog zračenja. Indikacije za DXA prema FDA su ženski spol s manjkom estrogena i kliničkim rizikom za osteoporozu, RTG anomalije kralježaka sugestivne za osteoporozu (osteopenija, fraktura kralješka), liječenje glukokortikoidima ekvivalentno 7,5 mg prednizona dnevno ili trajanje terapije dulje od 3 mjeseca, primarni hiperparatiroidizam, monitoriranje odgovora na liječenje osteoporoze te evaluacije stanja bolesti u intervalima > 23 mjeseca ili češće ako je to medicinski opravdano. Kriterij za osteoporozu je T vrijednost -2,5 na najmanje 2 kralješka ili prosječni nalaz L1-L4 ili isti nalaz za ukupnu vrijednost gornjeg okrajka bedrene kosti (Total) ili vrata bedrene kosti (neck).

Denzitometriju trebaju učiniti:

1. Sve žene u postmenopauzi <65 godina koje uz to imaju jedan ili više čimbenika rizika

2. Sve žene >65 godina

3. Žene u postmenopauzi s prijelomima u svrhu potvrde i procjene težine bolesti, te kao početno mjerenje radi praćenja učinka liječenja

4. Odrasli sa osteoporotičnim frakturama

5. Odrasli koji imaju bolesti, stanja ili uzimaju lijekove koje su povezane s niskom koštanom masom ili gubitkom kosti

6. Osobe u kojih su prisutni čimbenici rizika, a koje razmatrajumogućnosti liječenja osteoporoze

7. Kontrola učinka liječenja (1-2 godine), a u slučaju sek. osteoporoze i češće

8. Muškarci s kliničkom sumnjom na osteoporozu, anamnezom prijeloma nakon minimalne traume, kao i svi stariji muškarci od 70 godina

9. Žene s dugotrajnom amenorejom

Laboratorijski nalazi uz kliničku sliku mogu pomoći u otkrivanju uzroka osteoporoze, no nema ustaljenog algoritma za ove bolesnike. Opća evaluacija trebala bi uključivati kompletnu krvnu sliku, kalcij u serumu i urinu unutar 24 sata, testove jetrene i bubrežne funkcije. Ukoliko je prisutna hiperkalcemija potrebno je evaluirati PTH koji će sugerirati je li riječ o primarnom hiperparatiroidizmu (visok) ili hiperkalcemiji u sklopu maligne bolesti (nizak). U oboljelih je potrebno utvrditi i razinu 25(OH)-vitamina D zbog velike varijabilnosti u potrebnim terapijskim dozama. Ovisno o kliničkoj slici potrebna je dodatna obrada (TSH, deksametazonski supresijski test, elektroforeza serumskih proteina i sl.). 

Liječenje

Liječenje osteoporoze obuhvaća opće mjere – kontrolu izmjenjivih čimbenika rizika za samu bolest kao i smanjivanje rizika od pada bolesnika. Vježbanje spriječava gubitak koštane mase i poboljšava koordinaciju i ravnotežu bolesnika.

Kriteriji za liječenje prema Hrvatskom koncenzusu o osteoporozi iz 2013. su mineralna koštana gustoća mjerena T skorom ispod -2 na kuku kod bolesnika bez rizičnih čimbenika, ispod -1,5 na kuku kod bolesnika s jednim ili više čimbenika rizika, ispod -2,5 (ispunjen kriterij za osteoporozu) i raniji prijelom kralježka ili kuka nakon manje traume.

Liječenje osteoporoze obuhvaća opće mjere – kontrolu izmjenjivih čimbenika rizika za samu bolest kao i smanjivanje rizika od pada bolesnika. Vježbanje spriječava gubitak koštane mase i poboljšava koordinaciju i ravnotežu bolesnika. Više kliničkih ispitivanja potvrdilo je korist uzimanja dopunskog kalcija i vitamina D zbog manje učestalosti fraktura, a upitan je učinak ostale antiresorptivne terapije u slučaju nedostatka gradivnih elemenata kosti (17). Preporučeno je jesti hranu bogatu kalcijem, a pripravci kalcija bi se trebali uzimati u više jednokratnih doza do 600 mg zbog manje bioraspoloživosti u većim količinama; kalcijev karbonat se treba uzimati uz hranu dok se citrat može uzimati nevezano za obroke. Vitamin D3 se preporučuje u dozi 1000 - 1200 i. j. (5 - 6 kapi). Kod onih kod kojih je vitamin D3 nedjelotvoran (kronično zatajenje bubrega, bolest jetre, starija dob) koristi se kalcitriol u dozi 0,25 - 0,5 mikrograma.

Specifični lijekovi za liječenje dijele se na antiresorptivne i anabolike. Hormonska nadomjesna terapija koristi se za prevenciju i liječenje osteoporoze, iako je antiresorptivni učinak na ovu bolest sekundaran u sklopu liječenja komplikacija postmenopauze za što je ova terapija primarno indicirana. Zbog potencijalnih komplikacija (prvenstveno tromboembolijskih incidenata) potrebno je koristiti najmanju učinkovitu dozu za liječenje vazomotornih komplikacija perimenopauze. Selektivni modulatori estrogenskih receptora su nesteroidni lijekovi koji u pojedinim tkivima imaju različit učinak na estrogenske receptore, a za liječenje osteoporoze koriste se ponajviše raloksifen koji smanjuje rizik od vertebralnih fraktura te smanjuje učestalost invazivnog karcinoma dojke i bazedoksifen koji smanjuje učestalost vertebralnih fraktura. Temeljna klasa antiresorptivnih lijekova su bisfosfonati koji su strukturno slični pirofosfatu, obilno prisutnom gradivnom elementu koštanog matriksa. Odobreni su za prevenciju prijeloma i liječenje osteoporoze kod žena u postmenopauzi (ibandronat, alendronat, risedronat i zolendronat) i muškaraca (alendronat, risedronat i zolendronat) te kod osteoporoze uzrokovane kortikosteroidima (alendronat, risedronat i zolendronat). Kao novija terapija prisutan je denosumab, monoklonsko antitijelo na RANKL koje, stvarajući manjak vitalnog citokina, indirektno sprječava sazrijevanje osteoklasta; visoko je učinkovit u sprječavanju vertebralnih i nevertebralnih prijeloma, ali prekidom primjene dolazi do naglog gubitka koštane mineralne gustoće. Teriparatid, fragment molekule PTH koji posjeduje sposobnost stimulacije osteoblasta tijekom intermitentnog davanja, anabolički je lijek visoko učinkovit u smanjenju rizika vertebralnih i nevertebralnih prijeloma, a prestankom njegove primjene također nastaje nagli gubitak koštane mase. Stroncij ranelat ima odlike i antiresorptivne i anaboličke terapije, smanjuje rizik od vertebralne i nevertebralne frakture, a povećava rizik od nastanka duboke venske tromboze.

Budući da su frakture kralježaka ili kuka obično prvi simptomi bolesti, važne su suportivne mjere i eventualno kirurško zbrinjavanje. Oštra bol koja nastaje prilikom frakture kralješka obično se povlači nakon 6 - 10 tjedana, a zatim, ovisno o naprezanju tetiva i mišića, može nastupiti kronična bol koja se teško može kupirati analgetskom terapijom. Važnu ulogu imaju mjere fizikalne terapije, adekvatan odmor i primjena ortoza.

Kako hrvatska populacija stari, sve je veća učestalost bolesti koje se javljaju s dobi. Osteoporoza kod rizičnih skupina, a naročito kod mladih ljudi na terapiji kortikosteroidima, može se prevenirati i odgoditi uz pravovremene savjete o odgovarajućem načinu života te relativno povoljne dijagnostičke i terapijske intervencije. 

Literatura

LITERATURA

1. Kanis JA. Assessment of fracture risk and its application to screening for postmenopausal osteoporosis: synopsis of a WHO report. WHO Study Group. Osteoporosis international : a journal established as result of cooperation between the European Foundation for Osteoporosis and the National Osteoporosis Foundation of the USA. 1994 Nov;4(6):368-81. PubMed PMID: 7696835.

2. Pasco JA, Seeman E, Henry MJ, Merriman EN, Nicholson GC, Kotowicz MA. The population burden of fractures originates in women with osteopenia, not osteoporosis. Osteoporosis international : a journal established as result of cooperation between the European Foundation for Osteoporosis and the National Osteoporosis Foundation of the USA. 2006;17(9):1404-9. PubMed PMID: 16699736.

3. Prevention and management of osteoporosis. World Health Organization technical report series. 2003;921:1-164, back cover. PubMed PMID: 15293701.

4. Melton LJ, 3rd. How many women have osteoporosis now? Journal of bone and mineral research : the official journal of the American Society for Bone and Mineral Research. 1995 Feb;10(2):175-7. PubMed PMID: 7754796.

5. Cvijetic S, Grazio S, Kastelan D, Korsic M. [Epidemiology of osteoporosis]. Arhiv za higijenu rada i toksikologiju. 2007 Mar;58(1):13-8. PubMed PMID: 17424780. Epidemiologija osteoporoze.

6. Johnell O, Kanis JA, Oden A, Sernbo I, Redlund-Johnell I, Petterson C, et al. Mortality after osteoporotic fractures. Osteoporosis international : a journal established as result of cooperation between the European Foundation for Osteoporosis and the National Osteoporosis Foundation of the USA. 2004 Jan;15(1):38-42. PubMed PMID: 14593451.

7. Nguyen ND, Ahlborg HG, Center JR, Eisman JA, Nguyen TV. Residual lifetime risk of fractures in women and men. Journal of bone and mineral research : the official journal of the American Society for Bone and Mineral Research. 2007 Jun;22(6):781-8. PubMed PMID: 17352657.

8. Hopkins RB, Pullenayegum E, Goeree R, Adachi JD, Papaioannou A, Leslie WD, et al. Estimation of the lifetime risk of hip fracture for women and men in Canada. Osteoporosis international : a journal established as result of cooperation between the European Foundation for Osteoporosis and the National Osteoporosis Foundation of the USA. 2012 Mar;23(3):921-7. PubMed PMID: 21557096.

9. Hansen KE, Kleker B, Safdar N, Bartels CM. A systematic review and meta-analysis of glucocorticoid-induced osteoporosis in children. Seminars in arthritis and rheumatism. 2014 Feb 11. PubMed PMID: 24680381.

10. van Staa TP, Leufkens HG, Cooper C. The epidemiology of corticosteroid-induced osteoporosis: a meta-analysis. Osteoporosis international : a journal established as result of cooperation between the European Foundation for Osteoporosis and the National Osteoporosis Foundation of the USA. 2002 Oct;13(10):777-87. PubMed PMID: 12378366.

 11. Dore RK. How to prevent glucocorticoid-induced osteoporosis. Cleveland Clinic journal of medicine. 2010 Aug;77(8):529-36. PubMed PMID: 20682515.

 12. Ieda Y, Nagasaka Y. [Secondary osteoporosis: Inhaled corticosteroids induced osteoporosis in respiratory diseases]. Clinical calcium. 2007 Jun;17(6):955-62. PubMed PMID: 17548937.

 13. Wlodarski KH, Galus R, Brodzikowska A, Wlodarski PK. Sclerostin, an osteocytes-derived bone-forming inhibitor. Polish orthopedics and traumatology. 2013;78:151-4. PubMed PMID: 23820854.

 14. Marie P, Halbout P. [OPG/RANKL: role and therapeutic target in osteoporosis]. Medecine sciences : M/S. 2008 Jan;24(1):105-10. PubMed PMID: 18198124. OPG/RANKL: implication et cible therapeutique dans l'osteoporose.

 15. Sugimoto T. [Osteoporosis treatment by anti-RANKL antibody]. Clinical calcium. 2011 Aug;21(8):1209-15. PubMed PMID: 21814027.

16. Soen S. [Monoclonal antibodies to sclerostin for the treatment of osteoporosis]. Clinical calcium. 2013 Jun;23(6):884-9. PubMed PMID: 23719502.

17. Sunyecz JA. The use of calcium and vitamin D in the management of osteoporosis. Therapeutics and clinical risk management. 2008 Aug;4(4):827-36. PubMed PMID: 19209265. Pubmed Central PMCID: 2621390.