Nadoknada vitamina D

Doziranje vitamina D ovisi o težini deficita i apsorptivnom kapacitetu gastrointestinalnog trakta, pri čemu je za nadoknadu vitamina D ključna ukupna količina nadomještenog vitamina.

Nadoknada vitamina D može se provoditi s kolekalciferolom (vitamin D3) i ergokalciferolom (vitamin D2). U metaanalizi 7 randomiziranih kliničkih ispitivanja nešto boljim se u nadoknadi vitamina D pokazao kolekalciferol. 

Doziranje vitamina D ovisi o težini deficita i apsorptivnom kapacitetu gastrointestinalnog trakta (znatno veće doze potrebne su u slučaju malapsorpcije), pri čemu je za nadoknadu vitamina D ključna ukupna količina nadomještenog vitamina, a ne interval doziranja (koji može iznositi i do mjesec dana) (9, 12). Po završetku nadoknade dolazi do normalizacije PTH i koncentracije kalcija. 

Suvišak vitamina D

Do hipervitaminoze D uglavnom dolazi uslijed ekscesivnog unosa pripravaka koji sadrže vitamin D (uglavnom više desetaka tisuća internacionalnih jedinica). Akutna intoksikacija se manifestira kao klinička slika hiperkalcemije (konfuzija, poliurija, polidipsija, mučnina, povraćanje, mišićna slabost), a kronična kao nefrokalcinoza i demineralizacija kosti.

Do suviška vitamina D ne može doći uslijed prekomjernog izlaganja suncu, ali može uslijed pretjeranog peroralnog unosa. Procjenjuje se da „gornja podnošljiva doza“, odnosno gornji limit za odrasle osobe iznosi oko 4000 IU dnevno (višestruko više od preporučenog dnevnog unosa). Gornji limit može biti puno veći kod bolesnika s malapsorpcijom pa u nekih bolesnika mogu biti potrebne doze od 10000 do 50000 IU dnevno za nadoknadu vitamina D. Kod tih bolesnika je za prevenciju intoksikacije potrebno pratiti razinu kalcidiola u serumu.

Prve mjerljive posljedice intoksikacije vitamina D su hiperkalciurija i hiperkalcemija, a do njih dolazi tek kod koncentracija kalcidiola većih od 220 nmol/l. U tom smislu je zanimljivo praćenje primjene alfakalcidola u istraživanju provedenom u Japanu gdje su kod svega 1,1% osoba liječenih alfakalcidolom (najčešće dozom od 1 mcg dnevno) zabilježene nuspojave. Istraživanjem je obuhvaćeno 13.550 osoba koje su alfakalcidol primale kroz do 6 godina. Do hiperkalcemije je došlo u 0.22% slučajeva dok nisu zabilježeni slučajevi nefrokalcinoze (12).

Do hipervitaminoze D uglavnom dolazi uslijed ekscesivnog unosa pripravaka koji sadrže vitamin D (uglavnom više desetaka tisuća internacionalnih jedinica). Akutna intoksikacija se manifestira kao klinička slika hiperkalcemije (konfuzija, poliurija, polidipsija, mučnina, povraćanje, mišićna slabost), a kronična kao nefrokalcinoza i demineralizacija kosti (13).

Važnost vitamina D u patofiziologiji i terapiji osteoporoze

Osteoporoza je bolest obilježena smanjenom gustoćom i poremećajem mikroarhitekture kosti te povećanim rizikom fraktura te stoga predstavlja važan uzrok morbiditeta i mortaliteta. U patofiziologiji postmenopauzalne osteoporoze važnu ulogu ima manjak estrogena, ali i promjene metabolizma vitamina D. Također, ima dokaza da sa starenjem zbog smanjene ekspresije receptora vitamina D dolazi do smanjenja osjetljivosti ciljnih organa na djelovanje ovog vitamina. (14) Stoga je i u liječenju osteoporoze ključan adekvatan unos kalcija i vitamina D. Utjecaj smanjenja koncentracije estrogena na sintezu kalcitriola (D hormona), kao i drugih čimbenika koji negativno utječu na koncentraciju kalcitriola shematski je prikazan na Slici 4.

Struktura i metabolizam alfakalcidola

U Hrvatskoj je dostupan u obliku mekih kapsula od 0.25, 0.5 i 1 mcg.

Alfakalcidol je analog vitamina D, 1-hidroksikolekalciferol. U Hrvatskoj je dostupan u obliku mekih kapsula od 0.25, 0.5 i 1 mcg. U jetri se hidroksilacijom na položaju 25 pretvara u aktivni oblik vitamina D – kalcitriol (1,25-dihidroksivitamin D), dok se metabolizam u bubregu zaobilazi. Navedeno je jedna od povoljnih kliničkih karakteristika alfakalcidola s obzirom na potrebu primjene vitamina D kod bolesnika s kroničnom bolesti bubrega i onih na dijalizi.

Farmakološki učinci alfakalcidola

S obzirom na to da je kalcitriol najaktivniji metabolit vitamina D, često može dovesti do hiperkalcemije i/ili hiperkalciurije, zbog čega je potrebno pažljivo praćenje i korekcija unosa kalcija i doze kalcitriola. Stoga se kalcitriol za nadoknadu vitamina D u osteoporozi generalno ne preporuča.

Alfakalcidol je analog vitamina D karakteriziran brzim početkom učinka i relativno kratkim djelovanjem, a može se koristiti u svim poremećajima u kojima se koristi kalcitriol (10).

U više prospektivnih randomiziranih placebo kontroliranih studija dokazano je da analozi vitamina D (alfakalcidol i kalcitriol) povećavaju koštanu gustoću i smanjuju učestalost vertebralnih i nevertebralnih fraktura (15-17). Djelotvornost alfakalcidola dokazana je kod bolesnica s postmenopauzalnom osteoporozom. U randomiziranom, multicentričnom, dvostruko slijepom ispitivanju učinkovitosti i sigurnosti primjene alfakalcidola naspram kombinacije vitamina D i kalcijevog karbonata kroz 18 mjeseci, dokazana je superiornost alfakalcidola u smislu značajnog porasta gustoće kosti lumbalne kralježnice. Sto četrdeset i osam žena s postmenopauzalnom osteoporozom u dobi od 55 do 75 godina, T-skorom manjim od -2.5 i/ili anamnezom barem jedne vertebralne frakture dokazane rtg-om uključeno je u istraživanje. Nakon randomizacije podijeljene su u 2 skupine sa sljedećim režimima liječenja: alfakalcidol 1 mcg dnevno ili vitamin D3 880 IU + kalcijev karbonat 2500 mg (1000 mg kalcija). Koštana gustoća lumbalne kralježnice i vrata femura mjerena je denzitometrijom na početku studije te nakon 12 i 18 mjeseci liječenja. Tijekom ispitivanja praćeni su kalcij, fosfat i kreatinin u serumu. Nakon 12 i 18 mjeseci praćenja porast koštane gustoće lumbalne kralježnice bio je značajno viši kod žena liječenih alfakalcidolom nego kod onih liječenih kombinacijom vitamina D i kalcijevog karbonata: 2.33% naspram  0.70% i 2.87% naspram 0.70% nakon 12 odnosno 18 mjeseci (p=0.018, 0.005) (18).

S obzirom na to da je kalcitriol najaktivniji metabolit vitamina D, često može dovesti do hiperkalcemije i/ili hiperkalciurije, zbog čega je potrebno pažljivo praćenje i korekcija unosa kalcija i doze kalcitriola. Stoga se kalcitriol za nadoknadu vitamina D u osteoporozi generalno ne preporuča (13).

Alfakalcidol - djelovanje na imunološki sustav

Doza od 1 mcg ima najbolji učinak u smislu nadoknade vitamina D i istovremenog povoljnog utjecaja na imunološki sustav u smislu supresije proliferacije autolognih CD4+CD25 - stanica.

Alfakalcidol osim djelovanja na homeostazu kalcija i fosfata te metabolizam kosti alfakalcidiol pokazuje djelovanje i na imunološki sustav. Naime, manjak vitamina D može doprinijeti razvoju patoloških promjena u broju i funkciji CD4+ pomoćnićkih T limfocita u bolesnika s nediferenciranom bolesti vezivnog tkiva, uslijed čega dolazi do razvoja kompleksnih abnormalnosti imunološkog sustava poput neravnoteže između proinflamatornih i antiinflamatornih citokina. Zold i suradnici istraživali su primjenu različitih doza alfakalcidola kod 21-og bolesnika s nediferenciranom bolesti vezivnog tkiva i pratili promjene funkcije CD4+ T limfocita. Svi bolesnici imali su dokazan manjak vitamina D (razina kalcidiola < 30 ng/ml). Po sedam bolesnika  primalo je 0,5 mcg, 1 mcg, odnosno 1,5 mcg alfakalcidola dnevno tijekom 5 tjedana, s optimalnim učinkom doze od 1 mcg. Navedena doza je imala najbolji učinak u smislu nadoknade vitamina D i istovremenog povoljnog utjecaja na imunološki sustav u smislu supresije proliferacije autolognih CD4+CD25- stanica (19).

Nadalje, rezultati opservacijskih istraživanja upućuju na udruženost manjka vitamina D i mišićne slabosti. Iako uzročno posljedična veza nije dokazana, korist nadoknade vitamina D u smislu povećanja mišićne snage vjerojatna je kod bolesnika s razinom vitamina D manjom od 25-50 nmol/l (20). Kod djece s nasljednim manjkom produkcije kalcitriola prisutna je teška mišićna slabost koja se brzo oporavlja nakon nadoknade vitamina (21). Smanjenje mišićne snage i mase (sarkopenija) najuočljivije je zabilježeno u opservacijskim istraživanjima kod osoba s težim stupnjem manjka vitamina D (<25 nmol/l) (22).

Vitamin D: Ključne poruke

• Budući da vrlo mali broj namirnica prirodno sadrži vitamin D, glavnina vitamina D u ljudskom organizmu potječe iz endogene sinteze u dermisu pod utjecajem ultraljubičastog zračenja.
• Kalcidiol je glavni cirkulirajući, a kalcitriol metabolički najaktivniji endogeni oblik vitamina D.
• Dok je teški manjak vitamina D s posljedičnim rahitisom, osteomalacijom te hipokalcemijom i/ili hipofosfatemijom danas u razvijenim zemljama relativno rijedak, subklinički je manjak vitamina D (procijenjen mjerenjem 25[OH]D), udružen s osteoporozom, rizikom padova i fraktura, vrlo čest.
• Niže koncentracije vitamina D dovode do viših razina PTH (sekundarni hiperparatireoidizam) i posljedične resorpcije kosti. Zbog toga raste rizik od ubrzanog gubitka kosti, male koštane mase i fraktura.
• Adekvatan status vitamina D u organizmu od ključne je važnosti za koštano zdravlje.
• Normalni raspon kalcidiola u serumu iznosi 50-100 nmol/l, a preporučeni dnevni unos vitamina D uglavnom iznosi oko 600-800 IU.
• • Rizične skupine za deficit vitamina D uključuju osobe s nedovoljnim izlaganjem suncu (dojenčad i osobe starije životne dobi), osobe koje žive na prostorima veće zemljopisne širine, bolesnike s malapsorpcijom masti te one s kroničnom bolesti bubrega i/ili jetre.
• Alfakalcidol je analog vitamina D s povoljnom kliničkom karakteristikom zaobilaženja pretvorbe u bubrezima. Konverzijom u jetri dolazi do njegove pretvorbe u kalcitriol, zbog čega je djelotvoran i kod bolesnika na hemodijalizi.
• Dok se kod primjene kalcitriola bolesnike treba pažljivo monitorirati zbog rizika hiperkalcemije i hiperkalciurije, incidencija tih nuspojava kod alfakalcidola je izrazito niska.
• Alfakalcidol kao monoterapija ima dokazano djelovanje kod žena s postmenopauzalnom osteoporozom.
• Osim učinka na povećanje gustoće kosti, rezultati nekih istraživanja ukazuju na povoljno djelovanje na druge organske sustave poput imunološkog sustava i skeletnih mišića. 

Literatura

1. Holick MF, MacLaughlin JA, Doppelt SH. Regulation of cutaneous previtamin D3 photosynthesis in man: skin pigment is not an essential regulator. Science. 1981 Feb 6;211(4482):590-3.
2. UpToDate database. Overview of vitamin D. Topic 2033 Version 17.0
3. Holick MF. Vitamin D deficiency. N Engl J Med 2007; 357(3):266-281.
4. Bischoff-Ferrari HA, Giovannucci E, Willett WC, Dietrich T, Dawson-Hughes B. Estimation of optimal serum concentrations of 25-hydroxyvitamin D for multiple health outcomes. Am J Clin Nutr 2006;84:18-28.
5. MacLaughlin J, Holick MF. Aging decreases the capacity of human skin to produce vitamin D3. J Clin Invest. 1985 Oct;76(4):1536-8.
6. Durazo-Arvizu RA, Dawson-Hughes B, et al. Three-phase model harmonizes estimates of the maximal suppression of parathyroid hormone by 25-hydroxyvitamin D in persons 65 years of age and older. J Nutr. 2010;140(3):595.
7. Webb AR, Kline L, Holick MF. Influence of season and latitude on the cutaneous synthesis of vitamin D3: exposure to winter sunlight in Boston and Edmonton will not promote vitamin D3 synthesis in human skin. J Clin Endocrinol Metab. 1988 Aug;67(2):373-8.
8. Forrest KY, Stuhldreher WL. Prevalence and correlates of vitamin D deficiency in US adults. Nutr Res. 2011 Jan;31(1):48-54.
9. Looker AC, Pfeiffer CM, Lacher DA, Schleicher RL, Picciano MF, Yetley EA. Serum 25-hydroxyvitamin D status of the US population: 1988-1994 compared with 2000-2004. Am J Clin Nutr. 2008 Dec;88(6):1519-27.
10. UpToDate database. Vitamin D deficiency in adults: Definition, clinical manifestations, and treatment. Topic 2022 Version 29.0
11. Valcour A1, Blocki F, Hawkins DM, Rao SD. Effects of age and serum 25-OH-vitamin D on serum parathyroid hormone levels. J Clin Endocrinol Metab. 2012 Nov;97(11):3989-95.
12. Orimo H. Clinical application of 1alpha(OH)D3 in Japan. Akt Rheumatol. 1994; 19(suppl 1):27-30
13. UpToDate database. Calcium and vitamin D supplementation in osteoporosis. Topic 2023 Version 27.0
14. DeLuca HF. 1,25-dihydroxyvitamin D3 in the pathogenesis and treatment of osteoporosis. Osteoporos Int 1997;7(Suppl 3):S24-S29
15. Hayashi Y, Fujita T et al. Decrease of vertebral fracture in osteoporotics by administration of 1-alpha-hydroxyvitamin D3. J Bone Miner Mebol. 1992;0(2):184-188
16. Shiraki M, Kushida K et al. Effects of 2 year treatment of osteoporosis with 1 alpha-hydroxy vitamin D3 on bone mineral density and incidence of fracture:  a placebo-controlled, double-blind prospective study. Endocr J 1996;43(2):211-220
17. Nuti R, Martini G et al. Controlled study on the metabolic and absorptiometric effects of calcitriol in involutional osteoporosis. Clin Drug Invest. 1996;11(5):270-277
18. Nuti R, Bianchi G et al. superiority of alfacalcidol compared to vitamin D plus calcium in lumbar bone mineral density in postmenopausal osteoporosis. Rheumatol Int (2006) 26; 445-453.
19. Zold E, Szodoray P et al. Alfacalcidol treatment resotres derailed immune-regulation in patients with undifferentiated connective tissue disease. Autoimmun Rev, 2011 Jan;10(3):155-62.
20. Up To Date database. Vitamin D and extraskeletal health. Topic 13915 Version 30.0
21. Bouillon R, Carmeliet G et al. Vitamin D and human health: lessons from vitamin D receptor null mice. Endocr Rev 2008; 29:726.
22. Visser M, Deeg DJ, Lips P, Longitudinal Aging Study Amsterdam. Low vitamin D and high parathyroid hormone levels as determinants of loss of muscle strength and muscle mass (sarcopenia): the Longitudinal Aging Study Amsterdam. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88:5766.