Kronična bolest bubrega, manjak vitamina D i sekundarni hiperparatireoidizam

Kronična bolest bubrega dovodi do metaboličke bolesti kosti u čijoj patogenezi bitnu ulogu ima smanjenje sinteze kalcitriola (1,25(OH)₂D₃). Naime, u stanicama bubrežnih tubula, posredstvom enzima 1-alfa hidroksilaze (CYP27B1), odvija se hidroksilacija kalcidiola (25-hidroksivitamin D) u kalcitriol, aktivni oblik vitamina D. Zbog manjka kalcitriola dolazi do smanjenja apsorpcije kalcija iz crijeva, hipokalcemije, posljedičnog hiperparatireoidizma i povećane resorpcije kosti. Zbog toga dolazi do ubrzanog gubitka kosti, smanjenja koštane mase i fraktura. Vrijednosti kalcidiola manje od 50 nmol/l nerijetko su udružene s povišenim vrijednostima paratireoidnog hormona (PTH). Recipročni odnos između razine PTH i vitamina D shematski je prikazan na Slici 1.

Hiperfosfatemija i sekundarni hiperparatireoidizam

Do sekundarnog hiperparatireoidizma dolazi već u ranim stupnjevima kronične bolesti bubrega. Istovremeno zbog smanjene urinarne ekskrecije fosfata dolazi do razvoja hiperfosfatemije, što pogoršava sekundarni hiperparatireoidizam. Suvišak fosfata potiče sekreciju PTH pomoću tri mehanizma:

1. direktna stimulacija paratireoidnih žlijezdi
2. pogoršanje hipokalcemije zbog odlaganja kalcijevih soli u tkivima
3. inhibicija aktivnosti 1-alfa hidroksilaze u bubrezima, s posljedičnim daljnjim padom produkcije kalcitriola. 

Prevencija i liječenje metaboličke bolesti kosti kod bolesnika s kroničnom bolesti bubrega

Zaključno se može reći da smanjenje funkcionalne mase bubrežnog parenhima zajedno s hiperfosfatemijom dovodi do pada aktivnosti 1-alfa hidroksilaze s posljedičnim smanjenjem produkcije kalcitriola. Zbog navedenog su temeljne mjere u prevenciji i liječenju metaboličke bolesti kosti kod bolesnika s kroničnom bolesti bubrega učinkovito liječenje hiperfosfatemije i sprječavanje odnosno liječenje manjka vitamina D, primjenom vitamina D3 ili njegovih metabolita. 

Alfakalcidol

Alfakalcidol je analog vitamina D s povoljnom kliničkom karakteristikom zaobilaženja metaboličke pretvorbe u bubrezima. Naime, radi se o analogu vitamina D, 1-hidroksikolekalciferolu, koji se u jetri hidroksilacijom na položaju 25 pretvara u aktivni oblik vitamina D – kalcitriol, dok se metabolizam u bubregu zaobilazi. U Hrvatskoj je dostupan u obliku mekih kapsula od 0.25, 0.5 i 1 mcg. Zbog posebnosti svoje metaboličke aktivacije djelotvoran je kod bolesnika s raznim stupnjevima kronične bolesti bubrega, uključujući i bolesnike na hemodijalizi. U tekstu koji slijedi sažeto su prikazana 2 rada primjene alfakalcidola kod bolesnika s različitim stupnjevima kronične bolesti bubrega, s ciljem prevencije i liječenja metaboličke bolesti kosti. 

Primjene alfakalcidola kod kod 1945 bolesnika s metaboličkom bolesti kosti uslijed renalne insuficijencije

Svakodnevnu, intermitentnu i pulsnu terapiju alfakalcidolom procijenjenili su liječnici koji su vodili pacijente kao jednako učinkovite te je 75% liječnika učinkovitost terapije ocijenila vrlo dobrom ili dobrom. Podnošljivost terapije alfakalcidolom ocijenjena je vrlo dobrom ili dobrom u 93% slučajeva.

 Ritzerfeld i suradnici su u fazi IV. kliničkog ispitivanja kroz 6 mjeseci pratili učinak terapije alfakalcidolom kod 1945 bolesnika s metaboličkom bolesti kosti uslijed renalne insuficijencije. Svi su bolesnici bili liječeni redovitom hemodijalizom, prosječno kroz 28 mjeseci, te su regrutirani u 126 centara u kojima se provodila hemodijaliza. Prije uvođenja alfakalcidola u terapiju 2/3 bolesnika liječeno je drugim oblicima vitamina D, većinom kalcitriolom, a uz alfakalcidol je 85.7% bolesnika primalo i neki od vezača fosfata. Budući da se radilo o kliničkom ispitivanju faze IV., učinkovitost alfakalcidola promatrana je u uvjetima realne kliničke prakse, te su doza alfakalcidola i vezača fosfata, kao i vrsta hemodijalize ovisili o odluci specijalista koji je vodio bolesnika. U istim uvjetima mjerene su i koncentracije kalcija, fosfata, alkalne fosfataze, PTH i vitamina D3. Na kraju je terapije učinkovitost i podnošljivost terapije alfakalcidolom procjenjivana od strane nefrologa koji su vodili bolesnike ocjenom od 1 do 4 (1=slabo, 2=srednje, 3=dobro, 4=vrlo dobro).

Većina je bolesnika (55.9%) liječena alfakalcidolom svakodnevno, najčešće dozom od 0.25 mcg, 26.6% bolesnika dobivalo je alfakalcidol intermitentno, najčešće 0.25 mcg svaki drugi dan, a kod 16.1% bolesnika alfakalcidol je primjenjivan pulsno, najčešće 1 ili 2 puta tjedno u dozi do 1 ili 2 mcg.

Na početku opservacije svi su bolesnici imali povišenu razinu alkalne fosfataze (> 170 U/l), neovisno o tome jesu li ili nisu liječeni aktivnim metabolitima vitamina D3, dok je na kraju terapije većina bolesnika imala normalne vrijednosti ovog enzima. Tijekom terapije alfakalcidolom također je praćena razina PTH. Kod bolesnika s inicijalnom vrijednosti > 20 pmol/l zabilježeno je statistički značajno smanjenje razine PTH. Tijekom 6 mjeseci terapije alfakalcidolom razina kalcija u serumu nije se značajno promijenila, a hiperkalcemija kao posljedica terapije alfakalcidolom nije zabilježena.

Svakodnevnu, intermitentnu i pulsnu terapiju alfakalcidolom procijenjenili su liječnici koji su vodili pacijente kao jednako učinkovite te je 75% liječnika učinkovitost  terapije ocijenila vrlo dobrom ili dobrom. Podnošljivost terapije alfakalcidolom ocijenjena je vrlo dobrom ili dobrom u 93% slučajeva; moguće nuspojave alfakalcidola zabilježene su kod 7 od 1945 bolesnika (0.4%), te se radilo o blažim nuspojavama poput mučnine, zatvora, žgaravice i sl.  

Učinak alfakalcidola u bolesnika s ranom kroničnom bolesti bubrega

Rana primjena alfakalcidola predstavlja sigurnu i učinkovitu terapiju kojom se može promijeniti prirodni tijek bolesti kosti uzrokovane kroničnom bolesti bubrega.

Učinak alfakalcidola ispitan je i u ranoj kroničnoj bolesti bubrega. Radilo se o prospektivnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebo kontroliranom istraživanju u kojem je sudjelovalo 176 bolesnika s klirensom kreatinina u rasponu od 15 do 50 ml/min. Bolest bubrega je kod najvećeg broja bolesnika bila uzrokovana glomerularnom lezijom uslijed glomerulonefritisa, arterijske hipertenzije ili dijabetesa. Osamdeset i devet ispitanika randomizirano je u skupinu koja je primala alfakalcidol (početna doza od 0.25 mcg dnevno), dok je njih 87 primalo placebo. Trajanje liječenja iznosilo je 2 godine. Ovisno o koncentraciji kalcija koja je regulirana tako da se održava blizu gornje granice normalnog raspona, doza alfakalcidola je titrirana od 0.25 mcg svaki drugi dan do 1 mcg dnevno. Glavne mjere ishoda bile su kvantitativna histologija kosti kao mjera učinkovitosti i bubrežna funkcija kao mjera sigurnosti terapije alfakalcidolom.

Biopsija kosti je rađena na početku ispitivanja te nakon 2 godine, po završetku terapije. Iako ispitanici nisu imali kliničke, biokemijske niti radiološke znakove bolesti kosti, histološki znakovi bolesti kosti bili su prije randomizacije prisutni kod 132 od 176 bolesnika, podjednako u obje skupine bolesnika. Kod velike većine je bio prisutan značajan stupanj fibroze kosti, izolirano ili u kombinaciji s osteomalacijom. Po završetku terapije prosječna koncentracija alkalne fosfataze i PTH porasli su za 13% odnosno za 126% u skupini koja je primala placebo (progresivni porast), dok se nisu promijenili u skupini liječenoj alfakalcidolom, što je bila klinički i statistički značajna razlika (p<0.001).  Histološki pokazatelji pregradnje kosti značajno su se poboljšali kod ispitanika koji su primali alfakalcidol i značajno pogoršali kod kontrola: kod bolesnika s abnormalnom histologijom kosti prije početka terapije došlo je do regresije patoloških koštanih promjena kod 42% ispitanika koji su primali alfakalcidol, dok je uz placebo do normalizacije histologije kosti došlo u 4% slučajeva (p<0.001). Urinarna ekskrecija hidroksiprolina, markera resorpcije kosti, značajno se smanjila tijekom terapije alfakalcidolom, u odnosu na placebo. Kod 10 bolesnika je kroz 2 godine terapije alfakalcidolom zabilježena epizoda hiperkalcemije (te kod 3 bolesnika koji su primali placebo), koja je dobro reagirala na smanjenje doze alfakalcidola. Navedena niska incidencija hiperkalcemije je klinički važna, budući da neregulirana hiperkalcemija može dovesti do pogoršanja bubrežne funkcije. Većinom se radilo o epizodama blage hiperkalcemije (koncentracija kalcija <3 mmol/l) te razlika u incidenciji hiperkalcemije nije bila statistički značajna. Među skupinama nije bilo razlike u progresiji kronične bolesti bubrega.

Autori ovog randomiziranog kontroliranog kliničkog ispitivanja zaključuju da rana primjena alfakalcidola predstavlja sigurnu i učinkovitu terapiju kojom se može promijeniti prirodni tijek bolesti kosti uzrokovane kroničnom bolesti bubrega. Dok je kod ispitanika na placebu došlo do progresivnog pogoršanja biokemijskih i histoloških pokazatelja bolesti kosti, kod onih koji su primali alfakalcidol zabilježeno je poboljšanje histologije kosti te prevencija porasta biokemijskih biljega razgradnje kosti. Alfakalcidol povoljno djeluje na supkliničku bolest kosti u blagoj do umjerenoj kroničnoj bolesti bubrega. 

Literatura

1. Durazo-Arvizu RA, Dawson-Hughes B, et al. Three-phase model harmonizes estimates of the maximal suppression of parathyroid hormone by 25-hydroxyvitamin D in persons 65 years of age and older. J Nutr. 2010;140(3):595.
2. Saliba W, El-Haddad B. Secondary hyperparathyroidism: pathophysiology and treatment. J Am Board Fam Med. 2009 Sep-Oct;22(5):574-81.
3. Ritzerfeld M, Klasser M, Mann H. Alfacalcidol in the therapy of renal bone disease. Int J Clin Pharmacol Ther. 2001 Dec;39(12):546-50.
4. Hamdy NA, Kanis JA, Beneton MN, Brown CB, Juttmann JR, Jordans JG, Josse S, Meyrier A, Lins RL, Fairey IT. Effect of alfacalcidol on natural course of renal bone disease in mild to moderate renal failure. BMJ. 1995 Feb 11;310(6976):358-63.