Uvod

Osteoporoza je jedna od pet najčešćih kroničnih bolesti moderne civilizacije.

Osteoporoza je   kronična metabolička  bolest kostiju karakterizirana  smanjenjem koštane  mase i gustoće kosti (engl. bone  mineral  density, BMD) te poremećene mikroarhitekture kosti što dovodi do smanjenja čvrstoće kosti i do  povećanog rizika od nastanka prijeloma. Osteoporoza je jedna od pet najčešćih kroničnih bolesti moderne civilizacije. 

Bolest je poznata pod tim imenom već dvije stotine godina, ali je tek unatrag  tridesetak godina došlo do standardizacije dijagnostičkih metoda, boljeg prepoznavanja problema, uvođenja učinkovitih farmakoterapijskih postupaka i  adekvatnog praćenja učinka primijenjene terapije. 

Epidemiologija

Epidemiološka predviđanja ukazuju na to da će do 2050. godine doći do porasta broja prijeloma i to kod žena za oko 240%, kod muškaraca za oko 310%.

Prema procjeni Internacionalne fondacije za osteoporozu (engl. IOF) ova bolest  pogađa oko 21,2% žena i 6,3% muškaraca u dobi iznad 50 godina, što ukupno  iznosi oko 500 milijuna bolesnika u cijelom svijetu. Evidentirano je oko 9 milijuna  niskoenergetskih osteoporotičnih prijeloma.

Tipična mjesta na kojima se javljaju prijelom su kralješci, vrat bedrene kosti, podlaktica, nadlaktica, ali i na drugim mjestima. Prijelom podlaktice se češće javlja  u dobi iznad 65 godina, dok je prijelom vrata bedrene kosti češći u dobi iznad 75 godina. Epidemiološka predviđanja ukazuju na to da će do 2050. godine doći do porasta broja prijeloma i to kod žena za oko 240%, kod  muškaraca za oko 310%. Prevalencija osteoporoze i broja prijeloma je veća u  žena (oko 61% svih prijeloma ). Procjenjuje se da je u Europskoj  uniji (uključujući Veliku Britaniju, Sjevernu Irsku i Švicarsku) 2019. god. bilo 32 milijuna bolesnika s osteoporozom, od toga 25,5 milijuna žena i 6,5 milijuna muškaraca. Udio bolesnika s osteoporozom u ukupnoj populaciji iznosio je 5,5% (varirao je od 3,7% u Irskoj do 6,3% u Italiji). Dostupni hrvatski  podaci ne odstupaju  značajnije od  europskih podataka. Procjenjuje  se da je osteoporozu u Hrvatskoj 2019. god. imalo 48 500 muškaraca i 204 248 žena. Udio bolesnika s osteoporozom u općoj populaciji iznosi 5,5%. Po smrtnosti koja je posljedica prijeloma iznad smo europskog prosjeka od 110/100000 stanovnika. Nedugo  prije nastupa pandemije COVID-19 prijelom vrata  bedrene kosti bio je na listi deset vodećih uzroka smrtnih ishoda u Hrvatskoj.   

Epidemiološki  pokazatelji nisu optimistični, broj bolesnika s osteoporozom i broj bolesnika s osteoporotičnim prijelomima raste diljem svijeta te će s vremenom trebati sve više sredstava za liječenje obje bolesti i njenih posljedica.  

Epidemija virusa COVID-19 dovela je do promjene mortalitetne statistike kako u  Hrvatskoj tako i u svijetu. Sustavna upala koju izaziva ovaj virus, terapijske  opcije (raširena primjena glukokortikoida), dugotrajna imobilizacija u krevetu,  slabija pokretljivost, promijenjeni način života (ostanak u kući, bez izlaska na  dnevno svijetlo i izlaganja ultravioletnim zrakama), slabija dostupnost medicinske  skrbi (neki su postupci odgođeni ili propušteni dijagnostički, terapijski, preventivni-medicinska gimnastika, fizikalna terapija). Realno je za očekivati da će se u relativno bliskoj  budućnosti epidemiološki  pokazatelji vezani za osteoporozu i posljedične osteoporotične prijelome početi značajnije pogoršavati.   

Patofiziologija osteoporoze

U odraslih osoba se godišnje pregradi oko 25% trabekularne i oko 13% kortikalne kosti. Tijekom desetak godina ukupna se kost zamijeni novom kosti.

Temeljni mehanizam nastanka osteoporoze je poremećaj pregradnje kosti. Proces  koštane pregradnje (stvaranje i razgradnja kosti) odvija se tijekom cijelog života što omogućuje izmjenu koštanog tkiva, održavanje kvalitete kosti i prilagodbu strukture kosti silama tlaka i vlaka. Ako se ravnoteža razgradnje i stvaranja kosti  poremeti dolazi do gubitka koštane mase, poremećene strukture i povećane lomljivosti  kosti.  

Koštano tkivo sastoji se od koštanih stanica i međustanične tvari (koštani matriks). U njega se odlaže koštani mineral pretežno hidroksiapatit koji je odgovoran za  tvrdoću i otpornost na djelovanje sila tlaka. Koštani matriks se sastoji od kolagena tip 1, proteoglikana i velikog broja nekolagenih proteina, on je i veliki depo čimbenika rasta. Prema strukturi i raspodjeli organske i neorganske tvari razilkuju se kortikalna ili kompaktna kost i spužvasta ili trabekularna kost. Kortikalno  koštano tkivo čini 80% ukupne koštane mase i nalazi se na vanjskoj strani svih  kostiju. Iznimno je čvrsto jer sadrži visoki udio minerala pa podnosi najveći dio fiziološkog opterećenja. Trabekularno koštano tkivo čini  20% koštane mase, gradi unutarnji dio kosti. Karakterizira ga manja tvrdoća, ali je metabolički aktivnije i ima bržu koštanu pregradnju. U odraslih osoba se godišnje pregradi oko 25% trabekularne i oko 13% kortikalne kosti. Tijekom desetak godina ukupna se  kost zamijeni novom kosti.

Koštana pregradnja može se biokemijski kvantificirati iz plazme ili iz seruma tzv. biljezima koštane pregradnje.

Biljezi izgradnje kosti su: alkalna fosfataza, osteokalcin, propeptidi prokolagena tipa I. 

Biljezi koštane razgradnje su: telopeptidi kolagena tipa I, 5-hidroksiprolin, 3-hidroksi piridin, koštani sijaloprotein, kisela fosfataza i katepsin.

Mjereći biljege možemo procijeniti je li stvaranje nove kosti u ravnoteži s razgradnjom postojeće. U periodu rasta i razvoja ravnoteža izgradnje i razgradnje kosti pomaknuta je na stranu izgradnje  kosti (modeliranje kosti) tako da koštano tkivo dosegne vršnu koštanu masu oko tridesete godine života. Modeliranje kosti se odvija i tijekom cijeljenja koštanih prijeloma u odrasloj dobi. Potom sljedećih desetak godina postignuta vršna koštana masa se održava jer su u ravnoteženi procesi razgradnje i izgradnje kosti. Remodeliranje u odrasloj dobi podrazumijeva obnavljanje koštanog matriksa bez utjecaja na ukupnu koštanu masu. Nakon toga zbog prevage resorpcije nad izgradnjom smanjuje se količina koštanog tkiva. 

Osteociti, osteblasti, osteoklasti i remodeliranje kostiju u odrasloj dobi

Ravnoteža između RANKL/RANK-a i OPG-a je glavni regulacijski čimbenik koštane pregradnje i aktivacije daljnjih signalnih puteva za druge transkripcijske čimbenike i enzime odgovorne za resorpciju kosti.

Ključne stanice zadužene za modeliranje i remodeliranje su osteociti, osteoblasti i osteoklasti. Osteociti su zreli osteoblasti ugrađeni u koštani matriks, nekoć su bili osteoblasti i imaju mogućnost resorpcije i izgradnje kosti. Osteociti su mehanički  senzori u kosti koji prepoznaju mehaničko opterećenje te prema opterećenju utječu na pregradnju kosti. Osteoblasti su glavne stanice za izgradnju kosti, porijekolm su iz mezenhimalnih stanica. Na njih djeluju brojni transkripcijski  čimbenici i signalni putevi: koštani morfogenetski protein, čimbenik rasta  fibroblasta, paratireoidni hormon, vitamin D i put Wnt. Na njihovu aktivnost utječu i brojni citokini pojačavajući ili smanjujući njihovu aktivnost i diferencijaciju. 

Osteoklasti su stanice koje dovode do koštane razgradnje, nastaju iz stanica  hematopoeze (monocitno/makrofagna loza). Osteoblasti potiču aktivaciju  osteoklasta lučenjem molekule koja se veže za receptor aktivacije nuklearnog  čimbnika -kB (engl. receptor activator of nuclear factor -kB ligand, RANKL). RANKL  se veže na receptor aktivacije nuklearnog čimbenika -kB ( engl. receptor activator of nuclear factor -kB, RANK) koji se nalazi na membrani osteoklasta koji tako biva aktiviran.

S druge strane osteoblasti luče i osteoprotegerin (OPG) koji , vežući se za RANK na membrani osteoklasta, prijeći  vezivanje RANKL-a i time aktivaciju osteoklasta  i resorpciju kosti. 

Ravnoteža između RANKL/RANK-a i OPG-a je glavni regulacijski čimbenik koštane  pregradnje i aktivacije daljnjih signalnih puteva za druge transkripcijske čimbenike i enzime odgovorne za resorpciju kosti. 

Remodeliranje kostiju u odrasloj  dobi odvija se u četiri različita koraka. Prvi proces uključuje osteocite koji aktiviraju stanice koje oblažu kost što dovodi i do aktivacije i diferencijacije osteoklasta. U drugoj fazi osteoklasti resorbiraju dio kosti (razgrađuju anorganski dio bjelančevine koštanog matriksa, glavni enzim je cistinska proteaza, katepsin K). Na površini kosti nastaju udubine (lakune) te nakon toga osteoklasti odumiru apotpozom. U trećem koraku u lakune ulaze  reverzne stanice koje naliku na makrofage i čiste ostatke koji su zaostali od osteoklasta. Iste stanice privlače osteoblaste koji proizvode organski osteoid koji s vremenom mineralizira (osifikacija kosti). Nakon završene  faze  formiranja  kosti  osteoblasti odumiru apoptozom, a manji dio se pretvara u osteocite i ugrađuje u koštani matriks. 

Najvažniji hormoni u pregradnji kostiju su paratireoidni hormon (PTH) i vitamin D  čiji se receptori nalaze na membrani osteoblasta. Važan je i utjecaj spolnih hormona (prvenstveno estradiola), hormona štitnjače, kalcitonina, hormona rasta i kortizola. PTH je glavni čimbenik homeostaze kalcija. PTH potiče resorpciju kosti i oslobađanje kalcija u krv, pojačava reapsorpciju kalcija u sabirnim kanalima bubrega, izravno aktivacijom vitamina D3 u bubrezima pospješuje apsorpciju kalcija i fosfata iz tankog crijeva i resorpciju kosti. 

Vitamin D se veže za receptor vitamina D na paratireoidnoj žlijezdi te izravno  smanjuje sintezu i lučenja PTH.  Vezivanjem na receptor na osteoblastima neizravno potiče aktivaciju osteoklasta. Vitamin D potiče reapsorpciju kalcija u sabirnim kanalima bubrega i povećava apsorpciju kalcija u crijevima,  što dovodi do povećanja koncentracije kalcija u krvi.  

Podjela osteoporoze

Prema etiopatogenezi razlikujemo primarnu ili idiopatsku osteoporozu i sekundarnu osteoporozu koja je posljedica bolesti ili primjene lijekova.

Prema etiopatogenezi razlikujemo primarnu ili idiopatsku osteoporozu i  sekundarnu osteoporozu koja je posljedica bolesti ili primjene lijekova.  Primarna osteoporoza se dijeli na postmenopauzalnu (tip1) i senilnu (tip2) osteoporozu. 

Postmenopauzalna osteoporoza nastaje zbog sniženja koncentracije estrogena. Nedostatak  estrogena potiče izlučivanje kalcija bubrezima i smanjuje apsorpciju kalcija iz crijeva time se smanjuje ukupan sadržaj kalcija u organizmu što dovodi do sekundarnog hiperparatireoidizma, što uz povećanje osjetljivosti kosti na PTH doprinosi daljnjoj resorpciji kosti. Osim gubitka koštane mase dolazi i do poremećaja u strukturi koštanog tkiva koje postaje poroznije, narušena je mikroarhitektura koštanih trabekula koje se razrjeđuju uz pojavu brojnih mikroprijeloma. Povećana je  sklonost prijelomima kralješaka i distalnog dijela podlaktice zbog veće zastupljenosti trabekularne kosti.   

Senilna osteoporoza se pojavljuje u oba spola iznad 70. godine života, a najvažniji patofiziološki mehanizam je smanjena diferencijacija matičnih stromalnih stanica u osteoblaste i smanjenje funkcije osteoblasta. Smanjeno je stvaranje  aktivnog oblika vitamina D u bubrezima, smanjena je apsorpcija kalcija iz tankog  crijevašto dovodi sekundarnog hiperparatireoidizma. Gubitak koštane mase i poremećaj strukture kosti podjednako zahvaća i trabekularnu i kortikalnu kost. 

Sekundarna osteoporoza je oblik bolesti koji nastaje u prisutnosti drugih bolesti (multipli  mijelom, hiperparatireoidizam, kronična bolest jetre i bubrega bolesti  štitnjače, šećerna bolest, celijakija, upalne reumatske bolesti, multipla skleroza) ili  stanja (dugotrajna imobilizacija, institucionalizirane i hospitalizirane osobe, prethodni prijelomi, indeks tjelesne mase manji od 19), ili loših životnih navika (  konzumacija  alkohola, pušenje, smanjena tjelesna aktivnost, nedovoljna  i nekvalitetna prehrana naročito nedovoljan unos proteina). Sekundarna  osteoporoza javlja se i tijekom primjene lijekova koji imaju utjecaj na koštanu masu i strukturu kosti: glukokortikoidi, inhibitori  protonske pumpe, antiepileptici, inhibitori ponovne pohrane serotonina, diuretici Henleove petlje. 

U starijoj populaciji često je prisutna sarkopenija koja je karakterizirana progresivnim gubitkom mišićne mase i funkcije mišića. Osteoporoza i  sarkopenija često su zastupljene zajedno (osteosarkopenija) što je posljedica zajedničkog embrionalnog razvoja mišićnog i koštanog tkiva te sličnih  metaboličkih, endokrinih i mehaničkih čimbenika koji utječu na održavanje  homeostaze tkiva. Primarna sarkopenija je nepoznatog uzroka. Sekundarna  osteopenija je posljedica drugih stanja ili bolesti (smanjena tjelesna aktivnost, sedantarni način života, dugotrajna imobilizacija, razne  endokrine, upalne i maligne bolesti, nedovoljni unos nutrijenata, malapsorpcije, gastrointestinalnih  bolesti). S obzirom na trend starenja populacije iznimno je važno prepoznati  starije osobe koje su u riziku od nastanka osteosarkopenije čije su posljedice na  funkcionalnost, morbiditet, mortalitet i na kvalitetu života.  

Dijagnoza osteoporoze

Veliki postotak bolesnika s osteoporozom dugo nema kliničkih simptoma te bolest ostaje neprepoznata dok se ne desi prijelom.

Osteoporoza je stanje smanjene kakvoće i gustoće kosti a najčešće je posljedica ubrzanog gubitka kosti nakon menopauze ili tijekom procesa starenja. Veliki  postotak bolesnika s osteoporozom dugo nema kliničkih simptoma te bolest  ostaje neprepoznata dok se ne desi prijelom. S obzirom na veliki utjecaj prijeloma kuka i kralježaka na zdravlje i kvalitetu života u osoba u kojih se sumnja na osteoporozu, potrebno je pravovremeno postaviti dijagnozu.

Sredinom 80-tih god. prošlog stoljeća u kliničku praksu je uvedena dvoenergetska apsorpciometrija (engl. Dual Energy X-ray Absorptiometry, DXA) koja je prihvaćena kao referentna metoda za mjerenje mineralne gustoće kosti (engl. bone mineral  density, BMD). Mjerenje BMD-a korištenjem denzitometrije kosti je standard u dijagnostici osteoporoze. Standardne regije mjerenja BMD-a primjenom DXA uređaja su slabinska kralježnica (total T vrijednost za L1-L4, područje proksimalnog dijela bedrene kosti, ukupna vrijednost (total) i vrat (neck) i podlaktica (distalna trećina nedominantne ruke). Snimanjem i analizom slabinske kralježnice u lateralnom položaju bolesnika (tzv.lateralni DXA) moguće je eliminirati posteriorne elemente kralježaka (lukovi i trnasti nastavci koji sadrže  veći dio kortikalne kosti), degenerativne promjene na kralježnici - spondilofite, kao i kalcifikacije u stijenci abdominalne aorte koji u PA projekciji mogu lažno povisiti ukupnu vrijednost BMD-a.   

Prema definiciji Svjetske zdravstvene organizacije (SZO) iz 1994. god. osteoporoza u žena određena je prema denzitometrijskom mjerenju kao vrijednost BMD-a koja je najmanje 2,5 standardne devijacije (SD) manja od prosječne vrijednosti za mlade zdrave žene (T-vrijednost -2,5). Rezultati koji su u rasponu T-vrijednosti između +1 i -1 predstavljaju normalnu koštanu masu.  T-vrijednost između -1 i -2,5 se naziva osteopenija. 

Klinička dijagnoza osteoporoze se može postaviti i samo na temelju prisutnosti prijeloma kuka, kralježaka, podlaktice, nadlaktice, rebara, zdjelice koji se javljaju spontano ili nakon minimalne traume (tzv. osteoporotični prijelom) neovisno o BMD-u. Osteoporotičnim prijelomom se smatra prijelom koji nastaje traumom pri padu u razini ili manjom  traumom, a koji se ne bi dogodio da je kost zdrava. Većina osteoporotičnih prijeloma nastaje u osoba s izmjerenim BMD-om u području normalne vrijednosti ili osteopenije, jer koštana masa i BMD nisu u  savršenoj korelaciji tj. mjerenje BMD-a je samo surogat  kojim procjenjujemo čvrstoću kosti. Na čvrstoću kosti osim koštane mase utječu mikroarhitektura kosti,  stupanj mineralizacije, karakteristike koštanog matriksa te klinički čimbenici kao  što su dob, spol, tjelesna masa, prethodni prijelom, pozitivna roditeljska anamneza za prijelom kuka, pušenje, prekomjerna konzumacija alkohola, uzimanje glukokortikoida, te određene bolesti i stanja.

S toga se u kliničkoj praksi rezultati BMD-a trebaju kombinirati s kliničkim  čimbenicima rizika za prijelom kako bi se pravilno procijenio rizik i donijela odluka o terapiji. 

Algoritam Svjetske zdravstvene organizacije za evaluaciju rizika prijeloma (FRAX) razvijen je za procjenu 10-godišnjeg rizika za prijelom kuka te drugih većih prijeloma (kralješci, humerus, ručni zglob) na temelju kliničkih čimbenika rizika s ili bez BMD-a. 

Čimbenici rizika uključeni u FRAX su: dob, spol, indeks tjelesne mase (BMI), osobna povijest prijeloma, roditeljska povijest prijeloma kuka, trenutno pušenje, uzimanje alkohola, uporaba glukokortikoida, reumatoidni artritis, drugi uzroci sekundarne osteoporoze i BMD vrata bedrene kosti (ako je poznat, ali može i  bez BMD-a). 

Upitnik FRAX treba nadopuniti i procjenom rizika od pada jer su padovi glavni uzrok većine prijeloma u starijih osoba.  

Ako je dijagnoza osteoporoze postavljena na temelju prijeloma potrebno je dodatno učiniti i denzitometriju kosti, posebno radi kasnijeg praćenja učinkovitosti  terapije.  

Indikacije za denzitometriju prema smjernicama Američke udruge kliničkih  endokrinologa (engl. American Association of Clinical Endocrinologists-AACE) su  sljedeće: 

• sve žene starije od 65 godina
• sve postmenopauzalne žene ako imaju netraumatski  prijelom u anamnezi,  osteopeniju koja je dijagnosticirana radiološki ili one koje uzimaju dugotrajnu sistemsku terapiju glukokortikoidima (više od tri mjeseca)
• žene u postmenopauzi ili perimenopauzi s prisutnim čimbenicima rizika 
• sekundarna osteoporoza 

Kod muškaraca se probir na osteoporozu provodi ako postoje rizični čimbenici kao što su kliničke manifestacije niske koštane mase, radiografska osteopenija, povijest prijeloma na malu traumu, gubitak više od 4 cm visine, dugotrajna terapija glukokortikoidima, hormonalna terapija za rak prostate, hipogonadizam, primarni hiperparatireoidizam, crijevni poremećaji. 

Diferencijalna dijagnoza

Kada se radi o smanjenoj gustoći kosti uvijek je u bolesnika od osteoporoze potrebno isključiti druge moguće uzroke. Diferencijalna dijagnoza atraumatskog kompresivnog  prijeloma kralješka uključuije osteomalaciju, tumor, osteonekrozu, infekciju, metaboličke poremećaje. U slučaju višestrukih prijeloma potrebno je  isključiti metastatsku bolest kostiju. Ostale bolesti koje treba razmotriti su: leukemija, limfom, multipli mijelom, bubrežna osteodistrofija. 

Isključivanje sekundarnih uzroka osteoporoze

Anamneza i klinički pregled: većina bolesti i stanja koja uzrokuju osteoporozu  mogu se isključiti uzimanjem anamnestičkih podataka. Potrebno je ispitati navike koje utječu na gubitak koštane mase, povijest prijeloma uslijed minimalne traume ili spontanih prijeloma. Pitati za lijekove koji povećavaju rizik prijeloma. Mjerenje tjelesne visine i težine. 

Laboratorijski nalazi: kompletna krvna slika (KKS), sedimentacija eritrocita SE, biokemijske pretrage: kalcij, fosfor, albumin, kreatinin, AST, ALT, GGT, ALP,   25(OH)D. 

Dodatne pretrage: TSH, 24 satna kalciurija, PTH, kortizol u 24 satnom urinu. Kod  sumnje na multipli mijelom ili drugi tumor potrebno je učiniti dodatnu obradu. 

Literatura

1. Kanis JA, McCloskey EV, Johansson H, Oden A, Melton LJ 3rd, Khaltaev N. A reference standard for the description of osteoporosis. Bone. 2008 Mar;42(3):467-75. doi: 10.1016/j.bone.2007.11.001.
2. Johnell O, Kanis JA. An estimate of the worldwide prevalence and disability associated with osteoporotic fractures. Osteoporos Int. 2006 Dec;17(12):1726-33. doi: 10.1007/s00198-006-0172-4. 
3. Szulc P, Munoz F, Duboeuf F, Marchand F, Delmas PD. Bone mineral density predicts osteoporotic fractures in elderly men: the MINOS study. Osteoporos Int. 2005 Oct;16(10):1184-92. doi: 10.1007/s00198-005-1970-9. 
4. Girgis CM, Clifton-Bligh RJ. Osteoporosis in the age of COVID-19. Osteoporos Int. 2020 Jul;31(7):1189-91. doi: 10.1007/s00198-020-05413-0. 
5. Tičinović Kurir T. Patofiziologija osteoporoze. U: Tičinović Kurir T i sur. Patofiziologija endokrinopatija. Odabrana poglavlja. Split: Redak; 2013:189-98.
6. Clarke B. Normal bone anatomy and physiology. Clin J Am Soc Nephrol. 2008 Nov;3 Suppl 3(Suppl 3):S131-9. doi: 10.2215/CJN.04151206.
7. Oftadeh R, Perez-Viloria M, Villa-Camacho JC, Vaziri A, Nazarian A. Biomechanics and mechanobiology of trabecular bone: a review. J Biomech Eng. 2015 Jan;137(1):0108021–01080215. doi: 10.1115/1.4029176. .
8. Raggatt LJ, Partridge NC. Cellular and molecular mechanisms of bone remodeling. J Biol Chem. 2010 Aug 13;285(33):25103-8. doi: 10.1074/jbc.R109.041087.
9. Barnsley J, Buckland G, Chan PE i sur. Pathophysiology and treatment of osteoporosis: challenges for clinical practice in older people. Aging Clin Exp Res. 2021 Apr;33(4):759-773. doi: 10.1007/s40520-021-01817-y.
10. Painter SE, Kleerekoper M, Camacho PM. Secondary osteoporosis: a review of the recent evidence. Endocr Pract. 2006 Jul-Aug;12(4):436-45. doi: 10.4158/EP.12.4.436.
11. Niedźwiedzki T, Filipowska J. Bone remodeling in the context of cellular and systemic regulation: the role of osteocytes and the nervous system. J Mol Endocrinol. 2015 Oct;55(2):R23-36. doi: 10.1530/JME-15-0067.
12. Baron R, Kneissel M. WNT signaling in bone homeostasis and disease: from human mutations to treatments. Nat Med. 2013 Feb;19(2):179-92. doi: 10.1038/nm.3074.
13. Capulli M, Paone R, Rucci N. Osteoblast and osteocyte: games without frontiers. Arch Biochem Biophys. 2014 Nov 1;561:3-12. doi: 10.1016/j.abb.2014.05.003.
14. Kanis JA, Oden A, Johnell O i sur. The use of clinical risk factors enhances the performance of BMD in the prediction of hip and osteoporotic fractures in men and women. Osteoporos Int. 2007 Aug;18(8):1033-46. doi: 10.1007/s00198-007-0343-y.
15. World Health Organisation. Assessment of fracture risk and its implication to screening for postemenopausal osteoporosis. Technical report series 843. Geneva: WHO, 1994.
16. Siddiqui NA, Shetty KR, Duthie EH Jr. Osteoporosis in older men: discovering when and how to treat it. Geriatrics. 1999 Sep;54(9):20-2, 27-8, 30 passim.
17. Shoback D, Rosen CJ; Black DM i sur. Pharmacological Management of Osteoporosis in Postmenopausal Women: An Endocrine Society Guideline Update. J Clin Endocrinol Metab. 2020;105(3):587-594.
18. Compston JE, McClung MR, Leslie WD. Osteoporosis. Lancet. 2019;393(10169):364-376.
19. Camacho PM, Petak SM, Binkley N i sur. American Association of Clinical Endocrinologist/American College of Endocrinology clinical practice guidelines for the diagnosis and treatment of postemenopausal osteoporosis-2020Update executive summary. Endocr Pract.2020;26(5):564-570.
20. Kanis JA, Cooper C, Rizzoli R i sur. European guidance for the diagnosis and menagement of osteoporosis in postmenopausal women. Osteoporos Int. 2019;30:3-44.
21. Kothawala P, Badamgarav E, Ryu S i sur. Systematic review and meta-analysis of real –world adherence to drug therapy for osteoporosis. Mayo Clin Proc. 2007;82(12):1493-501.
22. Diez-Perez A, Adachi JD, Agnusdei D i sur. Treatment failure in osteoporosis. Osteoporos Int. 2012;23(12): 2769-74.
23. Zanchetta MB, Boailchuk J, Massari F, Silveria FBogado C, Zanchetta JR. Significant bone los safte stopping long-term denosumab treatment: a post FREEDOM study. Osteoporos Int. 2018Jan;29(1): 41-47.
24. Body JJ, Gaich GA, Scheele WH i sur. A randomized double-blind trial to compare the efficacy of teriparatide [recombinant human parathyroid hormone (1-34)] with alendronate in postmenopausal women with osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab. 2002 Oct;87(10):4528-35. doi: 10.1210/jc.2002-020334.
25. Kendler DL, Marin F, Zerbini CAF i sur. Effects of teriparatide and risedronate on new fractures in post-menopausal women with severe osteoporosis (VERO): a multicentre, double-blind, double-dummy, randomised controlled trial. Lancet. 2018 Jan 20;391(10117):230-240. doi: 10.1016/S0140-6736(17)32137-2. Erratum in: Lancet. 2017 Nov 30;: Erratum in: Lancet. 2018 Dec 1;392(10162):2352.
26. Orwoll ES, Scheele WH, Paul S i sur. The effect of teriparatide [human parathyroid hormone (1-34)] therapy on bone density in men with osteoporosis. J Bone Miner Res. 2003 Jan;18(1):9-17. doi: 10.1359/jbmr.2003.18.1.9.
27. Saag KG, Shane E, Boonen S i sur. Teriparatide or alendronate in glucocorticoid-induced osteoporosis. N Engl J Med. 2007 Nov 15;357(20):2028-39. doi: 10.1056/NEJMoa071408. Glüer CC, Marin F, Ringe JD i sur. Comparative effects of teriparatide and risedronate in glucocorticoid-induced osteoporosis in men: 18-month results of the EuroGIOPs trial. J Bone Miner Res. 2013 Jun;28(6):1355-68. doi: 10.1002/jbmr.1870.
28. Díez-Pérez A, Marin F, Eriksen EF, Kendler DL, Krege JH, Delgado-Rodríguez M. Effects of teriparatide on hip and upper limb fractures in patients with osteoporosis: A systematic review and meta-analysis. Bone. 2019 Mar;120:1-8. doi: 10.1016/j.bone.2018.09.020.
29. Yusuf AA, Cummings SR, Watts NB i sur. Real-world effectiveness of osteoporosis therapies for fracture reduction in post-menopausal women. Arch Osteoporos. 2018 Mar 21;13(1):33. doi: 10.1007/s11657-018-0439-3.
30. Cusano NE, Costa AG, Silva BC, Bilezikian JP. Therapy of osteoporosis in men with teriparatide. J Osteoporos. 2011;2011:463675. doi: 10.4061/2011/463675.
31. Vlak T. Aljinović J. Non-pharmacological treatment of osteoporosis. Myth or reality? Reumatizam. 2014;61(2):100-4.