Procjena KV rizika kod dijabetičara

5 ključnih varijabli definira metabolički sindrom: opseg struka, cirkulirajuća razina triacilglicerola i HDL-kolesterola, glikemija natašte i hipertenzija.

U procjeni KV rizika kod dijabetičara služimo se bodovnim sustavima (PROCAM, Reynolds score) kojima, na temelju varijabilnih faktora rizika (hipertenzija, glikemija natašte, lipidogram, pušenje) i nevarijabilnih (dob, spol, rasna pripadnost), procjenjujemo desetogodišnji rizik od razvoja fatalnih kardiovaskularnih događaja (MACE – Major Cardiovascular Event).

Debljina centralnog tipa ili abdominalna pretilost, sa suvišnom akumulacijom visceralnog masnog tkiva intraabdominalno, u odnosu na subkutano smješteno masno tkivo u tzv. ginoidnom obliku debljine, obilježena je transformacijom adipocita. Naime, masno tkivo, osim što sudjeluje u metabolizmu i pohrani masnoća, hormonalno je aktivno te sintetizira brojne adipokine. Pritom veliki adipociti kakve nalazimo samo u zdrave osobe, luče antiaterogene adipokine (npr. adiponektin) i sudjeluju u homeostazi energije. Nasuprot tome, transformirani mali adipociti (1) luče citokine i upalne biljege (IL-1, IL-6,TNF-α, hsCRP) s proaterogenim djelovanjem (2). Pritom mijenjaju metabolizam NEFA (non-esterified fatty acids) i glukoze stvarajući hiperlipolitičko stanje masnog tkiva, rezistentno na antilipolitički efekt inzulina (3). Dakle, za visceralno masno tkivo karakteristična je inzulinska rezistencija koja uzrokuje povećanu lipolizu i priljev nastalih NEFA u jetru, zbog čega se remeti metabolizam jetre s posljedično povećanom glukoneogenezom. Na razini jetre inzulinska rezistencija je u metabolizmu lipida udružena sa smanjenom degradacijom apolipoproteina B i povećanom sintezom triacilglicerolom bogatih lipoproteina izrazito aterogenih frakcija (4). Visceralna pretilost je stanje predijabetesa obilježeno kompenzatorno povećanom inzulinskom sekrecijom u prvoj fazi bolesti kojom se nastoji prevladati smanjena inzulinska osjetljivost perifernih tkiva i poboljšati periferna utilizacija glukoze i slobodnih masnih kiselina. Takvo disfunkcionalno masno tkivo nema sposobnost adekvatnog pohranjivanja suviška energije (5). To znači da je osoba pozitivnog genetskog nasljeđa i/ili načina života (dnevna tjelesna aktivnost i pravilna prehrana), iako u prekomjernom kalorijskom unosu, tj. pozitivnom energetskom balansu, ukoliko usmjerava suvišak energije u subkutano masno tkivo zaštićena od razvoja metaboličkog sindroma. Nasuprot tome, u slučajevima kada je masno tkivo odsutno, deficitarno ili inzulin rezistentno s ograničenom sposobnošću pohrane suviška unesene energije, triacilglicerol-suvišak biva pohranjen na nepoželjnim mjestima. To je tzv. ektopična depozicija masnog tkiva u jetri, u srcu (epikardno), u skeletnim mišićima (intracelularno), visceralnom masnom tkivu. Faktori udruženi s predispozicijom gomilanja visceralnog masnog tkiva i pridruženom inzulinskom rezistencijom, između ostalog, su pušenje, genetska predispozicija (6), ali i neuroendokrini profil povezan s izostankom adaptacije na stres (7). Posljedice tako deficitarnog metabolizma u pohrani energije su protrombotski i proinflamatorni status s inzulinskom rezistencijom, aterogenom dislipidemijom i visceralnom pretilošću. Konstelacije navedenih abnormalnosti mogu biti prepoznate prema kliničkim kriterijima za metabolički sindrom, a dva najupečatljivija su permanentno povećan opseg struka tj. tzv. hipertrigliceridemični struk i jutarnja razina triacilglicerola natašte, (8). NCEP ATP III (National Cholesterol Education Program Adult Panel Treatment III) je prema  navedenom izdvojio 5 ključnih varijabli koje definiraju metabolički sindrom: opseg struka, cirkulirajuća razina triacilglicerola i HDL-kolesterola, glikemija natašte i hipertenzija (9).

Ciljne vrijednosti lipida za dijabetičare i abdominalno pretile s obilježjima metaboličkog sindroma

Metabolički sindrom karakteriziraju povišeni trigliceridi (TG) u plazmi, snižene kolesterolske čestice s lipoproteinima visoke gustoće (HDL), predominacija kolesterola s lipoproteinima niske gustoće (LDL), te blago povišena razina ukupnog kolesterola.

Ciljne vrijednosti lipida za dijabetičare i abdominalno pretile s obilježjima metaboličkog sindroma, a time i visokim rizikom od razvoja fatalnih KV događaja su:

- ukupni kolesterol > 4,6 mmol/L,

- LDL > 2,6 mmol/L, s preboljenim infarktom miokarda LDL > 1,8 mmol/L,

- HDL > 1,8 mmol/L za muškarce i HDL > 1,7 mmol/L za žene,

- TG > 1,7 mmol/L.

Osim glukotoksičnosti, na endotel krvnih žila djeluje i lipotoksičnost kojoj osim razine serumskog kolesterola, značajno doprinosi i veličina LDL čestica. Male guste LDL čestice, obilježje su metaboličkog sindroma i aterogenog lipoproteinskog fenotipa. Karakteriziraju ga povišeni trigliceridi (TG) u plazmi, snižene kolesterolske čestice s lipoproteinima visoke gustoće (HDL), predominacija kolesterola s lipoproteinima niske gustoće (LDL), te blago povišena razina ukupnog kolesterola (10, 11).

Dijabetes tipa 2 kao i abdominalni tip pretilosti udružen s dijabetesom, obilježen je inzulinskom rezistencijom u jetri i mišićnom tkivu te istodobno poremećenom inzulinskom sekrecijom sa smanjenom vršnom razinom sekrecije inzulina u prvoj fazi lučenja postprandijalno, ali i reduciranom razinom bazalne sekrecije inzulina. Istodobno se mijenja metabolizam adipocita kao i topografsko razmještanje subkutanog masnog tkiva u visceralno, čime se povisuje proinflamatorni status, odnosno sistemska subklinička inflamacija s porastom TNF-α, IL-2, IL-6, hsCRP, fibrinogena, adhezivnih molekula ICAM, VCAM i ostalih proinflamatornih citokina. Njihovo djelovanje na endotel – najveći organski sustav u organizmu – otponac je za oksido-reduktivne procese s formiranjem oksidiranog LDL, AGE produkata (Advanced Glycation End Products) i ostalih slobodnih radikala koji uzrokuju endotelnu disfunkciju i promoviraju aterogenezu.

Istodobno adipociti, čija se pozitivna endokrina uloga gubi, postaju rezistentni na lipolitički učinak inzulina, čime uzrokuju trajno povišenu razinu slobodnih masnih kiselina (FFA).

Kronično povišena razina FFA potiče glukoneogenezu, inducira mišićnu i jetrenu inzulinsku rezistenciju te mijenja inzulinsku sekreciju u genetski predisponiranih osoba, što je ključni mehanizam u progresiji intolerancije glukoze. Taj promijenjeni negativni metabolički učinak FFA naziva se lipotoksičnost (1, 2).

Farmakoterapija

S farmakoekonomske i znanstvene strane postoje velika materijalna i stručna ulaganja u produljenje životnog vijeka bolesnika. Unatoč boljoj kvaliteti života, pobol je veći zbog sedentarnog načina života i svakodnevne hiperkalorijske prehrane koja obiluje zasićenim masnoćama životinjskog porijekla i lako probavljivim ugljikohidratima.

Unatoč niskoj razini LDL-a posthoc analize su pokazale da kardiovaskularni rizik kod razine triglicerida TG < 2,7 mmol/L, usprkos terapiji statinima, ostaje visok. Naime, rizik od infarkta miokarda iznosi 56 % (TNT studija). Taj tzv. ostatni rizik ne preveniraju u cijelosti niti kombinacije statina i fibrata koji značajno smanjuju mikrovaskularne komplikacije (i do 64 % prema TNT studiji).

 

Primarna i sekundarna prevencija KV događaja

Bolesnici s dijabetesom, metaboličkim sindromom i visceralnom pretilošću, zbog manjka SDF-1 imaju vrlo visok KV rizik jer unatoč idealno i pravodobno provedenoj reperfuziji, ne uspijevaju uspostaviti mikrocirkulaciju.

ORIGIN studija u kojoj su bazične karakteristike upućivale na bolesnike visokog KV rizika (neregulirana hipertenzija, visok indeks tjelesne mase – BMI, patološki lipidogram) ukazala  je na nisku zastupljenost statina u terapiji regrutiranih bolesnika – svega 49 % što ukazuje na premalu primjenu statina u primarnoj i sekundarnoj prevenciji KV događaja općenito.

Sada u inkretinskoj eri, na inkretinima bazirani terapijski protokoli imaju nekoliko bitnih prednosti u liječenju dijabetičara i adipoznih bolesnika s metaboličkim sindromom i poremećenom tolerancijom glukoze, bilo natašte ili postprandijalno (FPG/PPG – Fasting/Postprandial Plasma Glucose). DPP-4 inhibitori kao skupina oralnih hipoglikemika, u glukoregulaciji vrlo pozitivno djeluju kao mono i/ili dualna terapija s metforminom ili trojna terapija s preparatima sulfonilureje, glinidima i tiazolidindionima. Jednako tako su djelotvorni i u kombinaciji s inzulinom u šećernoj bolesti tipa 2 (DM tip 2), bilo da se radi o primjeni bazalnog inzulina (BOT – bazalni inzulin + oralni hipoglikemici), odnosno predmiješanog inzulina u kombinaciji s oralnim hipoglikemicima. U navedenim terapijskim režimima nema povećanog rizika od hipoglikemija, što je izuzetno važno za bolesnike starije životne dobi  s postojećim kardiovaskularnim oboljenjima. Djelotvorni su i kod šećerne bolesti tipa 1 modulacijom razine glukagona. Regeneracija β-stanica od velike je važnosti, naročito kod bolesnika koji su u početnoj fazi bolesti te im predstoji dugotrajno liječenje. U in-vitro i pokusima na životinjama uočen je obnavljajući učinak inkretina na proliferaciju β-stanice. Ipak, trenutno nema dovoljno studija koje bi dokazale maturaciju obnovljenih β-stanica i njihovu funkcionalnost. Nasuprot ranijem mišljenju da je inkretine poželjno propisivati samo mlađim  bolesnicima, opservacijske studije ukazuju na veću dobrobit i za starije bolesnike  Razlog tome su kardio- i renoprotektivno djelovanje te skupine lijekova, budući da su GLP-1 receptori, osim ranije spomenutih lokacija (gušterača, dvanaesnik, jetra, CNS) prisutni i u endotelu, miokardu i bubrežnom parenhimu. Takvim djelovanjem na navedene organske sustave smanjuju fatalne KV događaje te reduciraju ukupnu kardiovaskularnu i cerebrovaskularnu smrtnost. Nadalje, dijabetičari nemaju dovoljno SDF-1 (Stromal Derived Factor-1), jedan od brojnih faktora koji u tkivu obnavljaju miocite. SDF-1 je neophodan za angiogenezu kojom se oporavlja mikrocirkulacija. U studiji TIMI-3 pratila se miokardna  reperfuzija nakon PCI (Percutane Coronary Intervention) nakon STEMI (ST elevacijski infarkt miokarda). Pritom je uočeno da se kao prognostički marker mikrovaskularne funkcije može uvrstiti tzv. low blush grade stupanj hiperemije, crvenila – prokrvljenosti). Bolesnici s dijabetesom, metaboličkim sindromom i visceralnom pretilošću, zbog manjka SDF-1 imaju vrlo visok KV rizik jer unatoč idealno i pravodobno provedenoj reperfuziji, ne uspijevaju uspostaviti mikrocirkulaciju. DPP-4 inhibitori djeluju i na trigliceride utjecajem na metabolizam FFA (slobodne masne kiseline).

Pioglitazon

Tiazolidindioni, poglavito pioglitazon, koji se koristi u Hrvatskoj, idealan je kao oralni hipoglikemik kod osoba s dijabetesom tipa 2 i pridruženom abdominalnom pretilošću. Pozitivna uloga pioglitazona je agonističko djelovanje na PPAR-y (Peroxisome Proliferator Activated Receptors - γ) i posljedično poboljšanje inzulinske osjetljivosti, smanjenje glukoneogeneze u jetri i smanjenje ukupne produkcije glukoze.

Primjer iz kliničke prakse - prikaz bolesnika

Menadžer 49 godina, visceralna pretilost unazad 10 godina u progresiji.

Obiteljska predispozicija: nagla kardijalna smrt oca u 54. godini života.

Tjelesna težina (TT) 110 kg, visina 185 cm, BMI 36, opseg struka 116 cm, opseg struka/bokova: 0,8.

Lipidni profil: TG 2,8 mmol/L, HDL 0,88 mmol/L, LDL 4,2 mmol/L, ukupni kolesterol 5,6 mmol/L.

HbA1c 7,1%, C peptid 1,8 nmol/L.

RR 150/95 mmHg, pušač, minimalno fizički aktivan.

Terapijski izbor na prvoj viziti:

• sitagliptin/metformin 50/1000 mg 2x1
• ezetimib/simvastatin 10/20 mg 1x1
• telmisartan 80 mg 1x1
• acetilsalicilna kiselina 100 mg 1x1

1. kontrola nakon 3 mjeseca:

TT stagnira na 109 kg, BMI 36.

HbA1c 6,8 %.

HDL 0,9 mmol/L, LDL 2,9 mmol/L, TG 2,7 mmol/L, ukupni kolesterol 4,6 mmol/L.

Terapijski izbor nakon 1. kontrole:

• inzulin glargin 14 jed. u 21:00
• pioglitazon 30 mg 1x1
• sitagliptin/metformin 50/1000 mg 2x1
• ezetimib/simvastatin 10/20 mg 1x1
• fenofibrat 160 mg 1x1
• acetilsalicilna kiselina 100 mg 1x1
• prehrana bogata omega 3 masnim kiselinama
• Glucerna SR kao zamjena za obrok
• 5 km šetnje dnevno brzinom 9 km/h

2. kontrola nakon 3 mjeseca

HbA1c 6,5%, TT 110 kg, BMI 36,

LDL 2,5 mmol/L, TG 1,7 mmol/L, HDL 1,8 mmol/L, ukupni kolesterol 4,2 mmol/L,

C peptid 1,4 nmol/L, RR 130/80 mmHg,

Terapijski izbor nakon 2. kontrole:

• eksenatid 2x10 µg sc.
• pioglitazon 30 mg 1x1
• ezetimib/simvastatin 10/10 mg 1x1
• acetilsalicilna kiselina 100 mg 1x1
• Glucerna SR kao zamjenski večernji obrok

3. kontrola nakon 3 mjeseca

TT 104 kg

HbA1c 6,0%, C peptid 1,2 nmol/L.

Terapija nakon 3. kontrole ostaje ista.

Sljedeća kontrola predviđena za 6 do 8 mjeseci.

Rasprava

Postoji i sinergijski učinak pioglitazona i GLP-1 agonista te učinak na pad tjelesne mase kao i svih ostalih sastavnica metaboličkog sindroma (dislipidemije, hipertenzije, glukoregulacije).

Prototip bolesnika s visokim kardiovaskularnim rizikom mlađe dobi jest dijabetičar s centralnim tipom debljine, značajno povišenim varijabilnim i nevarijabilnim (naslijeđe). faktorima kardiovaskularnog rizika. U prikazanom slučaju pokazatelj inzulinske rezistencije je povišena glikemija natašte i povišena razina C peptida kao odraz vlastite hipersekrecije inzulina radi prevladavanja inzulinske rezistencije. Uvođenjem GLP-1 agonista djeluje se uz glukoregulaciju istodobno i na smanjenje tjelesne mase. Uključivanje pioglitazona koji poboljšava inzulinsku osjetljivost, prevladava se inzulinska rezistencija i poboljšava utilizacija glukoze na periferiji, odnosno u jetri. Posljedično se smanjuje glukoneogeneza u jetri i uspostavlja fiziološki metabolizam glukoze na razini masnog i mišićnog tkiva. Pioglitazon djelovanjem na PPAR-γ receptore poboljšava i metabolizam lipida. Kod bolesnika s rizikom ili dokazanom koronarnom bolešću pioglitazon je u komparaciji s glimepiridom značajno usporio progresiju koronarne ateroskleroze. U PERISCOPE studiji evidentiran je značajan pad nekih biomarkera specifičnih za aterosklerozu – porast HDL kolesterola za 16 %, smanjenje razine triglicerida za 15 % i hsCRP za 45 %. Istodobno, pioglitazon je djelovao na pad arterijske hipertenzije i smanjenje razine inzulina natašte. Moguće je da pioglitazon ima zasebne mehanizme antiaterosklerotskog djelovanja koji se ne mogu pripisati class effect-u lijekova koji poboljšavaju inzulinsku osjetljivost. Postoji i sinergijski učinak pioglitazona i GLP-1 agonista te učinak na pad tjelesne mase kao i svih ostalih sastavnica metaboličkog sindroma (dislipidemije, hipertenzije, glukoregulacije).

mr. sc. Alica Posavi-Antonović, dr. spec. internist, subspec. endokrinolog

KB „Sveti Duh“

Literatura

1. N. Sancho-Rodriguez et al.: Lipids in Health an Disease 2011, 10:162. Observational study of lipid profile and LDL particle size in patients with metabolic syndrome.

2. Tsimikas S., Willerson J.T. et Ridker P.M.: C reactive protein and another emerging blood biomarkers to optimize risk stratification of vulnerabile patients. J.Am. Coll.Cardiol. 47, C19-C31 (2006).

3. Despres J.P.: Is visceral obesity the cause of metabolic syndrome? Ann Med 38,52-63 (2006).

4. Bergman R.N. et al.: Why visceral fat is bad: mechanisams of metabolic syndrome. Obesity (Silver Spring) 14 ( Suppl. 1) 165-195 (2006).

5. Cote M. Et al.: Adiponectinaemia in visceral obesity: impact on glucose tolerance and plasma lipoprotein and lipid levels in men. J. Clin. Endocrinol. Metab. 90, 1434-1439 (2005).

6. Jensen M.D.:Is visceral fat involved in the pathogenesis of the metabolic syndrome?

Human model. Obesity (Silver Spring) 14 (Suppl.1), 20S-24S (2006).

7. Bjorntorp P.: Metabolic implications of body fat distribution. Diabetes care 14, 1132-1143 (1991).

8. Lemieux I. Et al.: Hypertriglyceridemic waist. A marker od the atherogenic metabolic triad (hyperinsulinaemia, hyperlipoprotein B, small, dense LDL) in men ? Circulation 102, 179-184 (2000).

9. Executive Summmary of The Third Report of The National Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, And Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). J. Am. Med. Assoc. 285, 2486-2497 (2001).

10. Miyazaki Y. et al.: Effect of pioglitazone on abdominal fat distribution and insulin sensitivity in type 2 diabetic patients. J.Clin. Endocrinol. Metab. 87, 2784-2791 (2002).

11. Wilson P.W., D Agostino R.B., Parise H., Sulivan L. et Meigs J.B.: Metabolic syndrome as a precursor of cardiovascular disease and type 2 diabetes mellitus. Circulation 112, 3066-3072 (2005).

12. Nissen S et al.: Comparison of Pioglitazone vs Glimepiride on Progression of Coronary Atherosclerosis in Patients With Type 2 Diabetes. The PERISCOPE Randomized Controled Trial, JAMA, April 2 2008-Vol 299, No.13.