Uvod

Rizik od nagle srčane smrti dovodi se u vezu s tipičnim i atipičnim antipsihoticima i tricikličkim antidepresivima

Smatra se da je očekivano trajanje života duševnih bolesnika za deset do dvadeset godina kraće u odnosu na zdravu populaciju. Navedeno se dijelom može objasniti većom stopom suicida i komorbiditeta, ali ne u potpunosti. Naime, u ovoj populaciji zabilježen je povećan rizik za naglu srčanu smrt. 

Još uvijek ostaje nejasno u kolikoj mjeri sam psihijatrijski poremećaj predisponira za povišen rizik od kardiovaskularne smrti, ali ono što je utvrđeno u više velikih kohortnih kliničkih studija jest da se rizik od nagle srčane smrti dovodi u vezu s tipičnim i atipičnim antipsihoticima i tricikličkim antidepresivima.

Koje su kardiovaskularne nuspojave najčešće i koje su skupine pacijenata najugroženije

Kod ugrožene skupine bolesnika potrebno je napraviti EKG prije propisivanja rizičnog lijeka, provjeriti koncentraciju elektrolita u serumu i po potrebi korigirati te bolesnike, odnosno upozoriti ih da prijave simptome poput sinkope, palpitacija ili omaglice.

Kardiovaskularne nuspojave mogu uzrokovati smrt ili invaliditet. Uključuju ozbiljna stanja kao što su miokarditis, kardiomiopatija, produljenje QTc intervala (i posljedični rizik aritmija i nagle srčane smrti), a obuhvaćaju i niz manje ozbiljnih stanja kao što su ortostatska hipotenzija i blaga tahikardija.

Osobito ugrožena skupina bolesnika za razvoj kardiovaskularnih nuspojava na određeni psihofarmak su bolesnici za koje je poznato da otprije imaju kardiovaskularnu bolest, osobe starije životne dobi, osobe koje uzimaju diuretike (rizik za elektrolitski disbalans) i oni koji uzimaju više lijekova s potencijalnim kardiotoksičnim učinkom. Kod njih se savjetuje poduzeti mjere opreza: uraditi EKG prije propisivanja rizičnog lijeka, provjeriti koncentraciju elektrolita u serumu i po potrebi korigirati te bolesnike, odnosno upozoriti ih da prijave simptome poput sinkope, palpitacija ili omaglice.

Produljenje QTc intervala

Mjere liječenja obuhvaćaju obavezan prekid davanja psihofarmaka koji je uzrok stanja, korekciju eventualnog elektrolitskog disbalansa (povišenje koncentracije kalija prema gornjoj granici referentne vrijednosti, intravensku primjenu magnezija) i sedaciju bolesnika (simpatički tonus je aritmogen) uz specifičnu farmakoterapiju koja ovisi o tipu aritmije.

QT interval se na EKG-u mjeri od početka QRS kompleksa do kraja T vala, a korigira se s obzirom na frekvenciju srca, što daje QTc. Prosječna vrijednost QTc intervala je 420 +- 20 ms. Gornja granica za žene smatra se 480 ms, a za muškarce 470 ms.
Ako bolesnik s produženim QTc intervalom razvije aritmiju, mogu se javiti klinički simptomi – najčešće palpitacije, presinkopa ili sinkopa. Ova nuspojava spada u izuzetno opasne jer polimorfna ventrikulska tahikardija (i ventrikulska aritmija Torsade de Pointes) može progredirati u ventrikulsku fibrilaciju i izazvati naglu srčanu smrt. 

Duljina QTc intervala iznad 500 ms ili produljenje za više od 60 ms u odnosu na prethodni nalaz zahtijevaju hospitalizaciju.

Mjere liječenja obuhvaćaju obavezan prekid davanja psihofarmaka koji je uzrok stanja, korekciju eventualnog elektrolitskog disbalansa (povišenje koncentracije kalija prema gornjoj granici referentne vrijednosti, intravensku primjenu magnezija) i sedaciju bolesnika (simpatički tonus je aritmogen) uz specifičnu farmakoterapiju koja ovisi o tipu aritmije. 

 

Zašto nastaju nuspojave lijekova?

Nuspojave mogu biti posljedica pretjeranog farmakološkog učinka lijeka. Takve nuspojave su relativno predvidive, ovise o primijenjenoj dozi lijeka, najčešće imaju visok morbiditet i nizak mortalitet. Na njih se može utjecati prilagodbom doze lijeka. Takve nuspojave su sedacija i produženje QT intervala.
Nuspojave mogu biti neovisne o farmakološkom učinku. Takve nuspojave su nepredvidive, ne ovise o dozi primijenjenog lijeka, najčešće imaju nizak morbiditet i visok mortalitet. U tom slučaju lijek treba obavezno ukinuti i više ga se ne smije uključivati tom bolesniku. Takve nuspojave su miokarditis i kardiomiopatija.
Nuspojave mogu biti posljedica farmakokinetskih interakcija koje dovode do promijenjene koncentracije nekog od primijenjenih lijekova. Na tu mogućnost valja misliti kod istodobne primjene više potencijalno kardiotoksičnih lijekova kod istog bolesnika.

Koji su receptori “odgovorni”za nastanak kardiovaskularnih nuspojava?

Potencijal psihofarmaka za uzrokovanje kardiovaskularnih nuspojava ovisi o njihovom afinitetu za razne receptore.

M2 muskarinski receptori

Snažan antimuskarinski učinak rezultira tahikardijom. Ona je obično benigna, blaga, a nastavkom primjene lijeka bolesnici razvijaju toleranciju na ovaj učinak i on se gubi.

Alfa 1 adrenergički receptori

Psihofarmaci su zaslužni za otprilike trećinu padova u domovima za starije i nemoćne osobe.

Blokada ovih receptora rezultira vazodilatacijom, stoga može uzrokovati ortostatsku hipotenziju što izaziva refleksnu tahikardiju. Kontinuiranom primjenom lijeka, hipotenzivni učinak se rapidno gubi. Ortostatska hipotenzija može izazvati sinkopu, pad i frakture kostiju, najčešće kuka kod starijih osoba. Kohortne studije su potvrdile da su psihofarmaci zaslužni za otprilike trećinu padova u domovima za starije i nemoćne osobe.

Ionski kanali - kalijski i natrijski

Blokada ovih kanala može dovesti do produljenja QTc intervala i ventrikularne tahikardije/aritmije Torsade de Pointes što je najopasnija kardiovaskularna nuspojava i mogući uzrok nagle smrti psihijatrijskih bolesnika. Ovaj učinak je ovisan o dozi lijeka.

Kalmodulin

Intracelularni protein koji veže kalcij i djeluje kao drugi glasnik. Jaki inhibitori kalmodulina mogu oštetiti ptotein i potaknuti nastanak toksične kardiomiopatije. Ovaj mehanizam ima značaj kod predoziranja psihofarmacima.

Imunološka etiologija

Direktna kardiotoksičnost u vidu miokarditisa i kardiomiopatije objašnjava se imunološkom teorijom. Specifičnost klozapina je u mogućnosti da izazove ove opasne nuspojave. 

Rizik od kardiovaskularnih nuspojava kod često korištenih psihofarmaka

Antipsihotici

Klozapin

Ozbiljni kardiovaskularni poremećaji

Specifičnost klozapina je u povećanom riziku za razvoj miokarditisa što može imati smrtni ishod. Ovaj rizik je najveći u prva dva mjeseca liječenja. Prijavljeni su i rijetki slučajevi kardiomiopatije (sa mogućom posljedicom insuficijencije mitralnog zaliska i mitralne regurgitacije) i perikarditisa/perikardijalnog izljeva, što također može dovesti do smrtnog ishoda. 

Na ova stanja sumnju pobuđuje novonastala tahikardija u mirovanju, palpitacije, aritmije, bol u prsima, umor, dispneja, tahipneja, simptomi nalik gripi, ili simptomi nalik na infarkt miokarda, osobito ako se jave u prva dva mjeseca liječenja klozapinom. 

Odmah je potrebno prekinuti liječenje klozapinom i pacijenta uputiti kardiologu. Takvi pacijenti ne smije ponovno uzimati klozapin.

Zabilježeni su slučajevi infarkta miokarda za koje se još uvijek pokušava utvrditi postoji li izravna uzročno-posljedična veza s uzimanjem klozapina.

Zabilježeno je također produljenje QTc intervala , stoga je potreban oprez kod istodobnog propisivanja klozapina sa drugim lijekovima za koje je poznato da produžuju QTc interval, zatim kod osoba s prirođenim sindromom dugog QTc, kod osoba starije životne dobi, osoba sa otprije prisutnim kongestivnim srčanim zatajivanjem, srčanom hipertrofijom, hipokalijemijom i hipomagnezijemijom.

Ostali kardiovaskularni poremećaji

Tijekom liječenja klozapinom može se javiti ortostatska hipotenzija sa ili bez sinkope, a kolaps može biti dubok i rezultirati kardiorespiratornim arestom. Rizik je veći u početku liječenja, kod brzih povećanja doze, kod osoba s dijagnozom Parkinsonove bolesti, kod istodobne primjene antihipertenziva i benzodiazepina, u stanjima dehidracije i hipovolemije.

Klozapin može biti povezan s tromboembolijom na što treba misliti kod fiksacije bolesnika zbog psihičkog stanja ili imobilizacije iz drugih razloga. Potrebno je uzeti u obzir sve čimbenike rizika za vensku tromboemboliju u pojedinačnom slučaju da bi se na vrijeme poduzele preventivne mjere.

Olanzapin

U kliničkim ispitivanjima produljenje QTc intervala bilo je manje često, bez značajnijih razlika u usporedbi s placebom, ali se svejedno savjetuje oprez kod ugroženih skupina.

Tromboembolijski incidenti su također manje česti i još uvijek nije nađena jasna uzročno-posljedična veza sa uzimanjem antipsihotika.

Kvetiapin

Liječenje kvetiapinon povezano je s ortostatskom hipotenzijom što daje kliničke simptome omaglice i somnolencije, a javlja se osobito u početnom stadiju liječenja i pri titraciji (povećanju) doze. Navedena nuspojava može dovesti do pada i ozljede, osobito kod starije populacije. Potreban je oprez kod bolesnika koji otprije imaju kardiovaskularne bolesti, cerebrovaskularne bolesti ili druga stanja koja mogu izazvati hipotenziju. Smanjenje doze lijeka ili sporija titracija mogu smanjiti navedenu nuspojavu.

Produljenje QTc intervala nije doveden u vezu s liječenjem kvetiapinom u kliničkim studijama, ali nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su slučajevi, stoga se savjetuje oprez kod rizičnih skupina. Produljenje QTc intervala uočeno je kod predoziranja kvetiapinom.

Prijavljeni su slučajevi kardiomiopatije i miokarditisa. 

Zabilježeni su slučajevi venske tromboembolije.

Risperidon

Risperidon može izazvati ortostatsku hipotenziju, osobito u početku liječenja (Alfa blokator). Osobito su ugroženi bolesnici koji paralelno uzimaju antihipertenzive, srčani bolesnici, bolesnici s cerebrovaskularnom bolešću, bolesnici u stanju dehidracije i hipovolemije. U tim slučajevima potreban je oprez, nastojati koristiti manje doze i sporije titrirati.

Produljenje QTc intervala vrlo je rijetko prijavljeno, ali zahtjeva oprez u ugroženih skupina. 

Potreban je oprez kod osoba s rizičnim čimbenicima za vensku tromb.

Aripiprazol

Zbog antagonističkog djelovanja aripiprazola na alfa1-adrenergičke receptore, potreban je oprez kod bolesnika sklonih hipotenziji (zatajenje srca i poremećaji provodljivosti, cerebrovaskularne bolesti, dehidracija, hipovolemija, istodobna primjena antihipertenziva) ili hipertenziji.

Istodobna primjena s drugim lijekovima koji izazivaju produljenje QTc intervala zahtjeva oprez.

Potreban je oprez kod bolesnika s rizičnim čimbenicima za vensku tromboemoliju.

Aripiprazol može uzrokovati posturalnu hipotenziju što može dovesti do padova i ozljeđivanja, stoga je potreban oprez kod ugroženih skupina, kao i oprez pri početnom doziranju i prilagodba brzine povećanja doze.

Haloperidol

Kod liječenja haloperidolom prijavljeni su produljenje QTc intervala, ventrikularne aritmije i iznenadna smrt. Rizik se povećava s povećanjem doze, a veći je i kod parenteralne primjene (osobito venski).

Potreban je oprez kod ugroženih skupina bolesnika, osobito kod onih s akutnom srčanom bolesti, bradikardijom, kod “sporih metabolizatora”, alkoholičara, sindroma dugog QT intervala, neravnoteže elektrolita (hipokalijemija, hipomagnezijemija).

Prijavljeni su slučajevi tahikardije, hipotenzije i ortostatske hipotenzije.

 

Flufenazin

Kod bolesnika a otprije prisutnom kardiovaskularnom bolešću, savjetuje se napraviti EKG i koncentraciju elektrolita prije početka liječenja flufenazinom.

Zabilježeni su slučajevi venske tromboembolije.

Učinak na QTc interval povećava se kod istodobne primjene sa drugim lijekovima koji potencijalno produljuju QTc interval kao što su neki antiaritmici, triciklički antidepresivi, litij, neki antihistaminici i drugi antipsihotici kod kojih je poznat navedeni rizik.

Antidepresivi

SSRI i SNRI većinom nemaju izražen antikolinergički niti antiadrenergički učinak, a nemaju ni značajan potencijal za produljenje QTc intervala. Oprez se savjetuje kod većih doza escitaloprama (moguće značajno produljenje QTc intervala).

Veće doze trazodona također mogu izazvati produljenje QTc intervala.

MAO inhibitori nemaju potencijal za produljenje QTc intervala.

Triciklički antidepresivi imaju najveći potencijal za kardiovaskularne nuspojave (antikolinergički učinak, antiadrenergički učinak, produljenje QTc intervala).

Mjere opreza i prevencija

Prije početka liječenja treba uzeti iscrpnu anamnezu o eventualnoj postojećoj kardiovaskularnoj bolesti kod bolesnika, aritmijama, preboljelim infarktima miokarda, korištenju antihipertenziva i diuretika, korištenju svih drugim psihofarmaka, elektrolitskim poremećajima, …

Kod ugroženih skupina pacijenata ili kod paralelne primjene lijekova sa značajnom učestalošću kardiovaskularnih nuspojava, savjetuje se provesti EKG snimanje prije početka liječenja i procijeniti potrebu EKG praćenja nakon primijene lijeka i kod povećanja doze lijeka ili pojave dodatnih rizičnih čimbenika/stanja koji bi mogli zajedničkim djelovanjem ugroziti bolesnika.

Neravnotežu elektrolita (hipokalijemija, hipomagnezijemija) potrebno je korigirati prije početka liječenja psihofarmacima sa određenim rizikom od kardiovaskularnih nuspojava.

Dozu lijeka i brzinu titracije (povećanja doze) uvijek treba individualno prilagoditi uzimajući u obzir sve relevantne podatke o bolestima, ugrožavajućim stanjima i čimbenicima rizika (nasljednim i stečenim) kod pojedinog pacijenta.

Pri izboru psihofarmaka i doze treba voditi računa o poznatim interakcijama s drugim lijekovima koje pacijent koristi.

Zaključak

Općenito bi se moglo reći da su antipsihotici i antidepresivi sigurni lijekovi. Kardiovaskularne nuspojave su česte, mahom blage i reverzibilne, ali treba imati na umu da postoje i one sa potencijalno ozbiljnim posljedicama. One su u svakodnevnoj kliničkoj praksi rijetke, međutim mogu dovesti do smrti pacijenta.

Poznavanje profila nuspojava određenog lijeka ima najveće značenje kod slučajeva predoziranja, a radi provođenja adekvatnog monitoriranja kliničkog stanja pacijenta i pravovremenih terapijskih intervencija.

 

 

Literatura

1. Mehtonen OP, Aranko K, Malkonen L, et al. A survey of sudden death associated with the use of antipsychotic or antidepressant drugs: 49 cases in Finland. Acta Psychiatr Scand 1991;84 (1): 58-64
2. Working Group of the Royal College of Psychiatrists’ Psychopharmacology Sub-Group. The association between antipsychotic drugs and sudden death [CR 57]. Council report. London: Royal College of Psychiatrists, 1997
3. Waddington JL, Youssef HA, Kinsella A. Mortality in schizophrenia: antipsychotic polypharmacy and absence of adjunctive anticholinergics over the course of a 10-year prospective study. Br J Psychiatry 1998; 173: 325-9
4. Kilian JG, Kerr K, Lawrence C, et al. Myocarditis and cardiomyopathy associated with clozapine. Lancet 1999; 354:1841-5
5. Agelink MW, Malessa R, Kamcili E, et al. Cardiovascular autonomic reactivity in schizophrenics under neuroleptic treatment: a potential predictor of short-term outcome? Neuropsychobiology 1998; 38 (1): 19-24
6. Reilly JG, Ayis SA, Ferrier IN, et al. QTc-interval abnormalities and psychotropic drug therapy in psychiatric patients. Lancet 2000; 355 (9209): 1048-52
7. Ravin DS, Levenson JW. Fatal cardiac event following initiation of risperidone therapy. Ann Pharmacother 1997; 31 (7-8):867-70
8. Richelson E. Receptor pharmacology of neuroleptics: relation to clinical effects. J Clin Psychiatry 1999; 60 Suppl. 10: 5-14
9. Low RAJ, Fuller MA, Popli A. Clozapine induced atrial fibrillation [letter]. J Clin Psychopharmacol 1998; 18
10. Uchida H, Suzuki T. Cardiac Sudden Death in Psychiatric Patients. Can J Psychiatry. 2015;60(5):203-205. doi:10.1177/070674371506000501
11. Chesney E, Goodwin GM, Fazel S. Risks of all-cause and suicide mortality in mental disorders: a meta-review. World Psychiatry. 2014;13(2):153-60. doi: 10.1002/wps.20128.
12. Zivin K, Yosef M, Miller EM, et al. Associations between depression and all-cause and cause-specific risk of death: a retrospective cohort study in the Veterans Health Administration. J Psychosom Res. 2015;78(4):324-31. doi: 10.1016/j.jpsychores.2015.01.014
13. Zarate CA Jr, Patel J. Sudden cardiac death and antipsychotic drugs: do we know enough? Arch Gen Psychiatry. 2001;58(12):1168-71. doi: 10.1001/archpsyc.58.12.1168
14. Ray WA, Chung CP, Murray KT, et al. Atypical antipsychotic drugs and the risk of sudden cardiac death. N Engl J Med. 2009;360(3):225-35.
15. Thapa PB, Gideon P, Fought RL, Ray WA. Psychotropic drugs and risk of recurrent falls in ambulatory nursing home residents. Am J Epidemiol. 1995;142(2):202-11. doi: 10.1093/oxfordjournals.aje.a117619.
16. Viskin S, Chorin E, Viskin D, et al. Polymorphic Ventricular Tachycardia: Terminology, Mechanism, Diagnosis, and Emergency Therapy. Circulation. 2021;144(10):823-839. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.055783.
17. Goodnick P. Psychotropic drugs and the ecg: focous on the qt interval. Expert opin pharmacother 2002;3: 479-98.
18. Brouillette J, Nattel S. A Practical Approach to Avoiding Cardiovascular Adverse Effects of Psychoactive Medications. Can J Cardiol. 2017;33(12):1577-1586. doi: 10.1016/j.cjca.2017.09.001.
19. Parsons M, Buckley NA. Overdose of Antipsychotic Drugs. CNS Drugs. 1997;7: 427–441. https://doi.org/10.2165/00023210-199707060-00002