Uvod

Djeca predstavljaju skupinu od posebnog interesa za svako društvo i odnos prema toj skupini bi trebao mjeriti razinu socijalnog bogatstva tog društva. Ovo je prepoznato i prihvaćeno na najvišoj formalnoj razini kroz Konvenciju ili Povelju Ujedinjenih naroda o pravima djeteta potpisnici koje su brojne zemlje civilizacijskog kruga kojem težimo. Između ostalih prava Konvencija djetetu priznaje i pravo na uživanje najviše moguće razine zdravlja i na olakšice glede ozdravljenja i oporavka (čl. 24). Ovo pravo bi se moglo promatrati i kao pravo na najsuvremenije oblike liječenja temeljeno na znanstvenim dokazima što uključuje, kada je potrebno, i što raniju dostupnost i primjenu pravilno iskušanih, učinkovitih i sigurnih lijekova. Na žalost kliničko iskustvo ukazuje da je to prije izuzetak negoli pravilo.

Većina lijekova u dječjoj farmakologiji se u osnovi primjenjuje „bez oznake“ i na temelju iskustva, tek anegdotalnih slučajeva ili otvorenih studija s relativno malim brojem ispitanika, a ne na temelju dvostruko slijepih randomiziranih placebom kontroliranih istraživanja. Ovo je jedan razumljivi paradoks koji proizlazi da iz istih etičkih i moralnih postavki Konvencije da djecu treba štititi, u ovom slučaju od izlaganja nekritičnim ili preuranjenim kliničkim studijama.

Tek nekoliko lijekova je primarno ciljano istraživano za primjenu kod djece i uglavnom je riječ o lijekovima za liječenja stanja koja se javljaju isključivo kod djece poput pripravaka surfaktanta za liječenje neonatalnog respiratornog distres sindroma ili stimulansa za liječenje ADHD-a.

Zašto je tome tako postoji čitav niz opravdanih, manje opravdanih i potpuno neopravdanih razloga izvan teme ove rasprave.

Primjena lijekova u djece i adolescenata ne bi se smjela temeljiti na jednostavnoj ekstrapolaciji podataka istraživanja provedenih na odrasloj populaciji. Prvi i osnovni razlog je nebrojeno puta ponovljena izjava da djeca nisu samo umanjeni odrasli i u tom smjeru treba razmišljati.

Koje su to moguće specifičnosti i izazovi psihofarmakologije dječje i adolescentne dobi? Postoji  ih više i ovdje vjerojatno neće biti nabrojani svi.

Dobno ovisni farmakokinetski i farmakodinamski procesi

Dobno ovisni procesi apsorpcije i distribucije lijeka, vezivanja na proteine, metabolizam i eliminacija utječu na optimalnu dozu i broj doza. Mala djeca apsorbiraju neke lijekove brže od odraslih što dovodi do većih vršnih koncentracija lijeka. Dobno ovisni činitelji koji mogu utjecati na distribuciju uključuju i preuzimanje od aktivno rastućih tkiva kao i proporcionalnost rasta organa i nakupina tkiva. Udio masnoća (koje služe kao skladište za nakupljanje tvari topivih u masti) raste tijekom prve godine života, nakon čega slijedi postupno smanjenje tog udjela sve do predpubertetskog porasta u djevojčica. Veći udio masti smanjuje ukupni tjelesni udio vode. U djece lijekovi poput litija koji se distribuira uglavnom u vodi imaju razmjerno veći volumen distribucije i posljedično nižu koncentraciju. U dobi od jedne godine stopa glomerularne filtraciji mehanizmi renalne tubularne sekrecije dostižu razine kao u odraslih. Jetrena enzimatska aktivnost se razvija ranije a zatim stopa metabolizma lijeka ovisi o veličini jetre. U odnosu na tjelesnu težinu jetra „potrčkala“ (toddler - dob od koje je dijete tek  prohodalo prosječno 12 pa do 36 mjeseci) je 40 − 50%, a u djeteta starog 6 godina je 30% veća nego kod odraslih. U usporedbi s odraslima i adolescentima mlađa djeca općenito po kilogramu tjelesne težine zahtijevaju višu dozu lijekova koji se primarno metaboliziraju kroz jetru. Također mogu zahtijevati podijeljene doze da bi se smanjile fluktuacije koncentracije lijeka u krvi. Neposredno pred pubertet stopa jetrenog metabolizma lijeka često naglo opada na razine koje su prisutne u odraslih stoga je u tom razdoblju potrebno pozornije monitoriranje. Tome može pridonijeti porast razine gonadalnih hormona. U usporedbi s odraslima djeca imaju slabije vezivanje lijeka za proteine, stoga je veći dio lijeka u biološki aktivnom obliku.

Razvojna toksičnost

Svi psihotropni lijekovi imaju potencijal za kognitivnu toksičnost.

Međudjelovanje psihofarmaka i fizičkog, kognitivnog, socijalnog i emocionalnog razvoja može imati jedinstvene ili osobito ozbiljne nuspojave. Svi psihotropni lijekovi imaju potencijal za kognitivnu toksičnost. Farmakološko liječenje može trajati godinama te postoji i rizik kroničnog i kumulativnog učinka. Kognitivna oštećenja mogu ometati razvoj akademskih vještina, socijalnih vještina i samopoštovanje čak i prije uočavanja fizičkih nuspojava, osobito u mlađe djece. Mladi pacijenti mogu pokazati i bihevioralnu toksičnost (pogoršanje već postojećih ponašanja ili afektivnih stanja ili pojava novih simptoma). Bihevioralna toksičnost se povlači prilagodbom doze ili promjenom lijeka.

Mediko-legalni izazovi nasuprot neurobiologiji

Adolescencija u funkcionalnom smislu završava oko 24. godine.

Danas smo svjedoci razvoja dječje i adolescentne psihijatrije kao zasebne specijalizacije što ima svoje opravdane razloge no vuče i određene legalne izazove među kojima i definiranje dobi populacije kojom se dječji i adolescentni psihijatri bave. Je li to punoljetnost? Ako da što je sa različitim dobnim granicama punoljetnosti, sposobnosti davanja informiranog pristanka (consent) i suglasja (assent). Ovo je osobito važno u svjetlu podatka da se 50% duševnih poremećaja odrasle dobi očituje do 14. godine, a čak 75% do 24 godine. A veliki broj prvih psihotičnih epizoda se javlja u tom sivom prostoru. Tu su i sve jači izazovi pojmova izranjajuće odraslosti (emerging adulthood) uz neurobiološke potvrde da adolescencija u funkcionalnom smislu završava oko 24. godine. Što je to toliko različito nakon 18. rođendana da se indikacija za isto stanje dramatično mijenja u svojim odrednicama?

Indikacijska neujednačenost kod istraživanja psihofarmaka u djece

U populaciji odraslih istraživanja psihofarmaka se pokušavaju poklopiti s dijagnostičkim entitetima iz DSM ili MKB klasifikacije. U dječjoj dobi nailazimo na sindromatsku rascjepkanost.

Na primjer,prema FDA-u klorpromazin je indiciran za teške bihevioralni probleme i hiperaktivnost ali ne i onu u sklopu ADHDa, droperidol je indiciran za agitaciju bez opisa koje vrste, haloperidol za teške bihevioralne probleme dječje dobi, risperidon za razdražljivost povezanu s autizmom (5 − 16 godina), a aripriprazol za razdražljivost povezanu s autizmom, ali u drugačijem dobnom rasponu (6 − 17 godina).

Ipak posljednji spomenuti lijek je u neku ruku pionir u suočavanju s ovim izazovima i logično i hrabro, spušta dobnu granicu. Tako su indikacije za aripiprazol u RH slijedeće:

Aripiprazol je indiciran  za liječenje shizofrenije u odraslih i adolescenata u dobi od 15 i više godina (FDA odobrenje od 13 godina).

Aripiprazol je indiciran za liječenje umjerenih do teških maničnih epizoda u bipolarnom poremećaju tipa I te za prevenciju nove manične epizode u odraslih osoba s pretežno maničnim epizodama u kojih su prethodne manične epizode odgovarajuće reagirale na liječenje aripiprazolom (prema FDA-u već od 10 godina).

Aripiprazol je indiciran za liječenje umjerenih do teških maničnih epizoda u bipolarnom poremećaju tipa I u adolescenata u dobi od 13 godina i starijih tijekom najdulje 12 tjedana.

Vidljivo je da su RH indikacije bitno strože i opreznije u pogledu donje dobne granice.

Već ovo je puno čvršće uporište za nas, dječje psihijatre, razapete između tendencija medicine utemeljene na dokazima i realnog života. Realni život nas vrlo često ostavlja u tzv. off-label primjeni lijeka jer ispred sebe imamo pacijenta, a pomoći mu moramo.

Kada je lijek jednom odobren za neku indikaciju, FDA i ostala regulatorna tijela nadziru samo oglašavanje i reklamiranje lijeka, ali ne i prepisivačke navike liječnika. Kako farmaceutske kompanije povijesno nisu pokazivale osobiti interes za istraživanje lijekova na djeci (uz rijetke časne iznimke poput aripiprazola), većina psihofarmaka i njihova primjena kao i kod većine pedijatrijskih lijekova nema pedijatrijsku oznaku i nisu „odobreni“ za primjenu kod djece. Navedeno međutim ne znači da je primjena lijeka u nekoj dobnoj skupini ili u nekom poremećaju bez oznake neprikladna ili ilegalna, ali to sa sobom povlači obvezu informiranja roditelja i prijavljivanja na agenciju za lijekove. Primjena mora biti temeljena na kliničkoj prosudbi i dostupnoj medicinskoj literaturi.

Doziranje se može odrediti titriranjem na osnovu učinka i nuspojava, unutar smjernica temeljenih na dobi, težini, razini lijeka u krvi ili ekstrapolacijom doza za odrasle. Iako bi idealno za pedijatrijsko doziranje bilo ono temeljeno na podacima istraživanja doziranja na djeci, takve studije su rijetke. Općenito pravilo u doziranju je“polako i pomalo“ (go slow go low).

U tom dijelu aripiprazol pokazuje još neke dobre stvari.

Uz navedene RH indikacije lijek je od strane FDA odobren i kao adjuvantna terapija u:

• velikom depresivnom poremećaju,
• razdražljivosti kod autizma,
• liječenju Sy. Tourette (6-18 godina) i
• agitaciji povezanoj sa shizofrenijom ili bipolarnom manijom.

Kao što je već spomenuto u odabiru lijeka osobito antipsihotika čija je učinkovitost podjednaka, često se vodimo profilom sigurnosti i nuspojava, a aripiprazol tu pokazuje brojne jake strane koje ga često stavljaju u prvu liniju odabira. Temeljno istraživanje u tom području je ono Leuchta i suradnika iz 2009. godine s poznatom meta-analizom objavljenom u Lancetu o usporedbi devet antipsihotika druge generacije s antipsihoticima prve generacije. To istraživanje nije pronašlo bitno učinkovitiji antipsihotik osim klozapina. Temeljito je obradilo i nuspojave. Jedna od osnovnih zabrinutosti je povezanost novijih antipsihotika s povećanjem tjelesne mase i metaboličkog sindroma kojem su osobito podložni adolescenti. U tom kontekstu postoje istraživanja koja ukazuju na potencijalni rizik razvoja istih na slijedeći način Klozapin = Olanzapine ≥ Risperidon ≥ Kvetiapin ≥ Ziprasidon ≥ Aripiprazol (Correl, 2006;  de Hert 2012). To je potvrdio i recentni sistematski pregled i metaanaliza koji za aripiprazol pronalazi najbolju podnošljivost u usporedbi sedam antipsihotika u akutnom liječenju djece i adolescenata sa shizofrenijom (Pagsberg, 2017.).

Zaključno može se reći da raspolažemo s priličnom razinom dokaza za aripiprazol o postojanju zadovoljavajuće učinkovitog lijeka (usporedivo s odraslom populacijom) s prihvatljivim profilom nuspojava za uporabu u odobrenim indikacijama i navedenim dječjim i adolescentnim skupinama.

Literatura

1. Correll, C. U., A. M. Frederickson, J. M. Kane and P. Manu (2007). "Does antipsychotic polypharmacy increase the risk for metabolic syndrome?" Schizophr Res 89(1-3): 91-100.
2. Correll, C. U., E. Kohegyi, C. Zhao, R. A. Baker, R. McQuade, P. M. Salzman, R. Sanchez, M. Nyilas and W. Carson (2017). "Oral Aripiprazole as Maintenance Treatment in Adolescent Schizophrenia: Results From a 52-Week, Randomized, Placebo-Controlled Withdrawal Study." J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 56(9): 784-792.
3. De Hert, M., M. Wampers, T. Jendricko, T. Franic, D. Vidovic, N. De Vriendt, K. Sweers, J. Peuskens and R. van Winkel (2011). "Effects of cannabis use on age at onset in schizophrenia and bipolar disorder." Schizophr Res 126(1-3): 270-276.
4. Findling, R. L., E. A. Youngstrom, B. M. Rowles, E. Deyling, J. Lingler, R. J. Stansbrey, M. McVoy, S. Lytle, J. R. Calabrese and N. K. McNamara (2017). "A Double-Blind and Placebo-Controlled Trial of Aripiprazole in Symptomatic Youths at Genetic High Risk for Bipolar Disorder." J Child Adolesc Psychopharmacol 27(10): 864-874.
5. Leucht, S., C. Corves, D. Arbter, R. R. Engel, C. Li and J. M. Davis (2009). "Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia: a meta-analysis." Lancet 373(9657): 31-41.
6. Pagsberg, A. K., S. Tarp, D. Glintborg, A. D. Stenstrom, A. Fink-Jensen, C. U. Correll and R. Christensen (2017). "Acute Antipsychotic Treatment of Children and Adolescents With Schizophrenia-Spectrum Disorders: A Systematic Review and Network Meta-Analysis." J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 56(3): 191-202.
7. Signorini, G., S. P. Singh, V. Boricevic-Marsanic, G. Dieleman, K. Dodig-Curkovic, T. Franic, S. E. Gerritsen, J. Griffin, A. Maras, F. McNicholas, L. O'Hara, D. Purper-Ouakil, M. Paul, P. Santosh, U. Schulze, C. Street, S. Tremmery, H. Tuomainen, F. Verhulst, J. Warwick, G. de Girolamo and M. Consortium (2017). "Architecture and functioning of child and adolescent mental health services: a 28-country survey in Europe." Lancet Psychiatry 4(9): 715-724.
8. Signorini, G., S. P. Singh, V. B. Marsanic, G. Dieleman, K. Dodig-Curkovic, T. Franic, S. E. Gerritsen, J. Griffin, A. Maras, F. McNicholas, L. O'Hara, D. Purper-Ouakil, M. Paul, F. Russet, P. Santosh, U. Schulze, C. Street, S. Tremmery, H. Tuomainen, F. Verhulst, J. Warwick, G. de Girolamo and M. Consortium (2018). "The interface between child/adolescent and adult mental health services: results from a European 28-country survey." Eur Child Adolesc Psychiatry 27(4): 501-511.
9. Wang, S., Y. Z. Wei, J. H. Yang, Y. M. Zhou, Y. H. Cheng, C. Yang and Y. Zheng (2017). "The efficacy and safety of aripiprazole for tic disorders in children and adolescents: A systematic review and meta-analysis." Psychiatry Res 254: 24-32.