Uvod

Demencija je postala važan medicinski i socijalni problem, stoga je neophodna prevencija.

Alzheimerova demencija (AD) je progresivna neurodegenerativna bolest mozga i najčešći uzrok demencije među starijom populacijom. Procjenjuje se da oko 24 milijuna ljudi širom svijeta pati od demencije, a najnovije znanstvene procjene govore da bi do 2020. godine u svijetu moglo biti 43 milijuna oboljelih od demencije. Demencija je postala važan medicinski i socijalni problem, stoga je neophodna prevencija. Vjerojatno je najučinkovitije vrijeme za intervenciju prije njezine kliničke manifestacije, dok je mozak u fazi rizika.

Simptomi

Unatoč velikim ulaganjima u osnovna i klinička istraživanja, za AD još ne postoji lijek koji bi djelovao na uzrok bolesti.

Alzeimerovu demenciju karakterizira postepeno propadanje kognitivnih funkcija, a simptomi započinju blagim gubitkom pamćenja. Progresijom poremećaja pamćenja razvija se dezorijentacija u vremenu i prostoru, poremećaji govora, osobito nominalna afazija i akalkulija. U kasnijoj fazi bolesti gubi se svaki socijalni kontakt i dominiraju psihički poremećaji, te oboljeli postaju vezani uz postelju, inkontinentni i potpuno ovisni o brizi drugih.

Alzheimerova demencija se dijeli u tri kategorije: blaga AD, umjerena AD i teška AD. Unatoč velikim ulaganjima u osnovna i klinička istraživanja, za AD još ne postoji lijek koji bi djelovao na uzrok bolesti.

Dijagnostika

Neurokognitivno ispitivanje uključuje ispitivanje pamćenja, pažnje, govorne funkcije, osjetnih i motoričkih integrativnih funkcija.

U dijagnostici demencija koriste se uobičajeni biokemijski testovi, neurološki pregled, neurokognitivno ispitivanje, psihijatrijski pregled, CT / MR mozga, SPECT, PET i obrada likvora.

Neurokognitivno ispitivanje uključuje ispitivanje pamćenja, pažnje, govorne funkcije, osjetnih i motoričkih integrativnih funkcija. Blagi kognitivni poremećaj (mild cognitive impairment-MCI) često se razmatra kao tranzicijski oblik između normalnog kognitivnog statusa i Alzheimerove demencije. Studije su pokazale visok postotak konverzije u Alzheimerovu demenciju. MCI karakterizira normalna svakodnevna aktivnost osobe koja sama zamjećuje i tuži se na probleme s pamćenjem. Ispitivanjem se nalaze normalne opće kognitivne funkcije, ali postoji deficit u memoriji, s obzirom na životnu dob i edukaciju. Koristi se standardno ispitivanje mini-mentalnog stanja (Mini Mental State Examination- MMSE). To je jednostavan test koji pomaže u utvrđivanju postojanja kognitivnog poremećaja, kao i u praćenju progresije demencije. MMSE se sastoji od 30 pitanja za ispitivanje kognitivnih funkcija. Od 2005. godine koristi se znatno bolji test, montrealska kognitivna procjena (Montreal Cognitive Assessment- MoCA) koji omogućuje precizniju dijagnostiku u ranijim stadijima demencije.

Metode funkcijskog oslikavanja mozga SPECT i PET široko su prihvaćeni "biomarkeri" u dijagnostici AD-a i ostalih neurodegenerativnih bolesti u njihovom MCI stadiju. Nalaz PET-a u bolesnika s MCI-jem pokazuje hipometabolizam glukoze, dok SPECT prikazuje redukciju moždane cirkulacije u prednjem cingularnom i lijevom frontotemporalnom režnju.

U likvoru se ispituje koncentracija biomarkera za AD: sveukupni tau-protein (T-tau), fosforilirani tau-protein (P-tau) i amiloid-beta (Aß). Dosadašnje su studije pokazale nisku razinu amiloida-beta 1-42 i visoke vrijednosti T-tau i P-tau proteina u likvoru što upućuje s visokom specifičnošću i osjetljivošću na AD. Ovi biomarkeri su korisni u razlikovanju normalnog starenja od AD-a i ostalih vrsta demencija.

CT mozga kod oboljelih od AD-a pokazuje atrofiju moždane kore i povećanje ventrikla, a takav je nalaz prisutan i u starijih osoba bez demencije. MR mozga pokazuje hipokampalnu atrofiju.

Etiologija i patofiziologija

Novija istraživanja ukazuju da razina kolesterola utječe na patogenezu AD-a moduliranjem proteolitičke razgradnje transmembranskog amiloidnog prekursornog proteina (APP) i stvaranja peptida Aß, glavnog uzročnika AD-a.

Etiologija AD-a još nije dovoljno poznata, no smatra se da važnu ulogu u patofiziologiji bolesti imaju genetski čimbenici i čimbenici okoliša te upalne promjene. Najčešće se pojavljuje sporadično, no u oko 3-5% bolesnika nastaje familijarno.

Neuropatološke promjene makroskopski su u hipokampusu, temporalnom korteksu i nucleus basalis Meynerti. Mikroskopski se nalaze difuzni i neuritički amiloidni plakovi koji su često okruženi distrofičnim neuritima i unutarstaničnim neurofibrilarnim snopićima, koji dovode do propadanja neurona i sinapsa te kortikalne atrofije. Difuzni i neuritički plakovi sadrže amiloid beta (Aß) peptid, apolipoprotein E, presenilin (1 i 2) i neke druge proteine. Neurofibrilarni snopići građeni su od neurofilamenata koji sadrže hiperfosforilirani tau protein koji se više ne može vezati za mikrotubule, nakuplja se u citoplazmi i stvara neurofibrilarne čvoriće. Neuritički Aß plakovi okruženi su aktiviranim mikroglijalnim stanicama, citokinima i komplementarnim komponentama, što ukazuje na upalni proces. U normalnim okolnostima APP (amiloidni prekursorni protein) se razgrađuje s pomoći alfa-sekretaze te stvara beta amiloid koji sadržava do 40 aminokiselina koje se normalno odstranjuju iz mozga. U Alzheimerovoj bolesti APP se abnormalno razgrađuje pomoću enzima beta i gama-sekretaze i nastaje toksični peptid amiloid beta koji sadržava do 42 aminokiseline i sastavnica je neuritičkih plakova, mjesta lokalnog odgovora na upalni proces. Suprotno tome, difuzni plakovi koji prethode razvoju neuritičkih plakova po nekoliko godina i smatraju se benignim depozitima Aß, ne sadrže mikroglijalne stanice.

Amiloid-beta (Aß42) peptid je centralna molekula u patogenezi AD. Smanjivanje razine Aß u mozgu mora početi mnogo prije pojave kliničkih simptoma AD-a. Nedavno, solanezumab, monoklonalno antitijelo za neutralizaciju solubilnog amiloidnog peptida prije nego se Aß plak formira, postao je prvi lijek za kliničko ispitivanje kod pretkliničkog asimptomatskog stadija u AD-u. No, zbog lošeg ishoda, klinička studija se prekinula.

Genske mutacije uzrokuju povećanje Aß42, koje prati amiloidoza, taupatija, atrofija mozga i smanjeni metabolizam. Upalni procesi snažno koreliraju s nastankom i progresijom Alzheimerove bolesti u AD i mogli bi imati ključnu ulogu u etiologiji ove bolesti. Kronična upala praćena je starenjem neurona, potiče stanični stres i popratna oštećenja temeljnih neuronskih funkcija. Molekularne promjene u AD-u obuhvaćaju oštećenja stabilnosti citoskeleta i aksonalnog transporta, što može potaknuti aksonalnu degeneraciju i nastajanje senilnih plakova i neurofibrilarnih promjena što dovodi do odumiranja neurona. Novija istraživanja ukazuju da razina kolesterola utječe na patogenezu AD-a moduliranjem proteolitičke razgradnje transmembranskog amiloidnog prekursornog proteina (APP) i stvaranja peptida Aß, glavnog uzročnika AD-a. Klinička ispitivanja lijekova koji modificiraju AD, uključujući imunološki pristup, trebaju započeti u ranoj fazi AD-a, čak godinama prije nego nastupe klinički simptomi.

Liječenje

Svi se slažu da je ove lijekove potrebno primijeniti u ranoj fazi bolesti. Treba napomenuti da su se pokazale učinkovite i nefarmakološke intervencije.

Postojeće liječenje AD-a je simptomatsko, tj. djeluje na usporenje simptoma bolesti i odgodu težih faza bolesti. U liječenju se primjenjuju dvije skupine lijekova:

a) inhibitori enzima acetilkolinesteraze s ciljem povećanja kolinergičke aktivnosti u mozgu i

b) memantin koji je modulator glutaminergičkih receptora.

Obje skupine lijekova su u višegodišnjoj primjeni širom svijeta i postoji bogato iskustvo o kliničkoj učinkovitosti. Svi se slažu da je ove lijekove potrebno primijeniti u ranoj fazi bolesti. Treba napomenuti da su se pokazale učinkovite i nefarmakološke intervencije.

Obzirom da je Hrvatska zemlja čije je prosječno stanovništvo jedno od najstarijih u Europi, potrebno je napraviti akcijski plan za borbu s Alzheimerovom bolešću, a to uključuje i kvalitetnu palijativnu skrb oboljelih u teškoj fazi bolesti.