Uvod

Aktualni trend starenja stanovništva dovodi do porasta incidencije demencije pa je za očekivati da demencija postane jedan od vodećih društvenih, medicinskih i ekonomskih problema razvijenih zemalja.

U pokušaju da zaustavimo Alzheimerovu bolest testirani su brojni lijekovi, no za sada bez nekog obećavajućeg rezultata pa je liječenje i dalje samo simptomatsko. U farmakološkoj terapiji kognitivnih simptoma koriste se lijekovi za neuromodulaciju acetilkolina i glutamata, kao što su donepezil i memantin.

Gledano iz šire perspektive poremećaji kognitivnih funkcija odraz su promjena u normalnoj aktivnosti mozga, koje mogu biti i reverzibilne – sekundarna stanja kao što su upalni procesi, ozljede, metabolički, hormonalni i drugim procesi, no primarne, progresivne, demencije nastaju tamo gdje je mozak zahvaćen neurodegenerativnim procesom. Tako se kao glavni uzrok demencija smatraju neurodegenerativna stanja poput nakupljanja amiloida (Alzheimerove bolesti) ili alfa-sinukleina (Lewy-body demencija, Parkinsonova bolest), abnormalnosti tau proteina (Pickova bolest/frontotemporalna demencija), te cerebrovaskularna bolest (vaskularna demencija). To je skupina složenih poremećaja koji dovode do sporog, ireverzibilnog propadanja intelektualnih funkcija, praćenog i drugim tjelesnim i psihičkim smetnjama. U europskim zemljama 60 − 70% slučajeva čini demencija u Alzheimerovoj bolesti (AB).

Procjenjuje se da trenutno u svijetu oko 50 milijuna ljudi boluje od demencije, a 70% globalnog troška za liječenje i zbrinjavanje takvih bolesnika snose razvijenije, zapadnoeuropske i sjevernoameričke države. Aktualni trend starenja stanovništva dovodi do porasta incidencije demencije pa je za očekivati da demencija postane jedan od vodećih društvenih, medicinskih i ekonomskih problema razvijenih zemalja. 

Klinička slika demencije

Godišnje do 19% pacijenata s dijagnozom blagog kognitivnog poremećaja prelazi u dijagnozu demencije.

Zbog oštećenja neurona dolazi do progresivnih teškoća pamćenja, shvaćanja i rasuđivanja, uz poteškoće usvajanja novih sadržaja, deficite u jeziku, motoričkoj funkciji i orijentaciji. Kako bolest napreduje, često se javljaju i psihomotorna uznemirenost, depresija, apatija, nesanica, dezinhibicija i psihotični simptomi - bihevioralni i psihički simptomi u demenciji (BPSD) koji njegovateljima znatno otežavaju skrb za bolesnika te vrlo često dovode do hospitalizacija na psihijatrijskim odjelima. U zadnjoj fazi bolesnici postaju vezani uz postelju i inkontinentni, a smrt nastupa 3 do 10 godina od početka prvih simptoma, najčešće uslijed malnutricije i infekcija.

Iako se izraz demencija najčešće asocira s potpuno razvijenom Alzheimerovom bolesti, njena klinička slika ima nekoliko stadija koje odražavaju dinamiku strukturnih promjena u mozgu – od asimptomatske amiloidoze, preko prodromalnog blagog kognitivnog poremećaja do blage, umjerene i teške (uznapredovale) demencije. Bez obzira na biomarkere, godišnje do 19% pacijenata s dijagnozom blagog kognitivnog poremećaja prelazi u dijagnozu demencije pa rana identifikacija ove faze može pružiti kritično važne prilike za intervencije.

U dijagnostičkom postupku koristi se detaljan razgovor s pacijentom, heteroanamnestički podaci, neurološki pregled, neurokognitivna procjena, odgovarajuće strukturne i funkcionalne neuroslikovne metode i laboratorijski testovi. Pri tome sve više do izražaja dolaze molekularne neuroslikovne metode i određivanje genskih i neurofizioloških markera.

Hipoteze o amneziji u Alzheimerovoj bolesti i drugim demencijama

Kolinergička hipoteza - oštećenje kolinergičnih neurona Meynertove bazalne jezgre, koji projiciraju u cijeli korteks, dovodi do smanjenja kolinergične neurotransmisije u moždanoj kori, te kognitivne disfunkcije. Stoga je i razvoj lijekova za demenciju krenuo s pokušajem poticanja kolinergične akcije. Najuspješniji pristup bio je blokada enzima acetilkolin esteraze (AChE) i posljedično nakupljanje acetilkolina u presinapsama. Uvjet za djelovanje acetilkolina, a time i samog lijeka je postojanje dovoljnog broj očuvanih postsinaptičkih kolinergičkih receptora.

Glutamatna hipoteza – stvaranje plakova dovodi do povećanog izlučivanja glutamata i posljedične povećane toničke aktivacije postsinaptičkih NMDA receptora na kolinergičkim neuronima. Inicijalno nastaje poremećaj fine regulacije glutamatne neurotransmisije uz teškoće pamćenja i učenja no s vremenom dolazi do iscrpljivanja glutamatnih neurona i toksične smrti kolinergičkih neurona. Antagonisti NMDA receptora smanjuju pojačani ekscitatorni signal i oporavljaju funkciju oštećenih neurona.

Antidementivi u svakodnevnoj praksi

Trenutno se u hrvatskoj neurološkoj i psihijatrijskoj praksi primjenjuju dvije skupine antidementiva - inhibitori enzima acetilkolinesteraze (AChE) (primarno donepezil) i antagonist N-metil D-aspartat receptora (NMDA) (memantin). Oba antidementiva registrirana su za simptomatsko liječenje demencije u Alzheimerovoj bolesti. Iz skupine inhibitora AChE registriran je i rivastigmin - za simptomatsko liječenje demencije u Alzheimerovoj i Parkinsonovoj bolesti no trenutno ga je teže naći na tržištu.  

Indikacija

Prvi izbor u liječenju blagog do umjerenog oblika AB-a je donepezil. Za slučajeve uznapredovalog oblika AB-a prvi izbor je primjena memantina.

Prema aktualnom algoritmu farmakološkog liječenja kognitivnih simptoma u demenciji prvi izbor u liječenju blagog do umjerenog oblika AB-a je donepezil. U slučaju slabijeg terapijskog odgovora može se dodati rivastigmin, odnosno galantamin, a u slučaju ponovnog lošeg odgovora preporuča se kombinacija s memantinom. Za slučajeve uznapredovalog oblika AB-a prvi izbor je primjena memantina, a u slučaju slabijeg odgovora dodaje se donepezil, te naposljetku rivastagmin ili galantamin. Inicijalna upotreba memantina u liječenju umjerenog oblika AB-a indicirana je samo u slučaju nepodnošenja ili kontraindikacija za primjenu inhibitora AChE.

Općenito, uvidjelo se da i pacijenti sa Lewy-body demencijom mogu imati koristi od inhibitora AChE (off-label uporaba), no klinička istraživanja uporabe antidementiva u frontoteporalnoj demenciji pokazala su da oni nemaju utjecaj na kognitivne simptome, a mogu pogoršati ponašajne i motoričke simptome. U vaskularnoj demenciji također se govori o upitnoj efikasnosti antidementiva, no s obzirom da mnogi od tih pacijenata imaju i simptome Alzheimerove bolesti (mješoviti tip) ovi lijekovi mogu se pokazati kao učinkoviti te se vrlo često propisuju u svakodnevnoj praksi.  

Klinički profili

Inhibitori AChE uglavnom se dobro podnose. Nuspojave su obično povezane s dozom i mogu se ublažiti pažljivom titracijom.

Inhibitori AChE uglavnom se dobro podnose, a najčešće nuspojave su mučnina, povraćanje, proljev, inapetencija, vrtoglavica i nesanica. Nuspojave su obično povezane s dozom i mogu se ublažiti pažljivom titracijom. Radi mogućih nuspojava poput bradikardije kontraindicirani su u osoba s poremećajima srčanog provodnog sustava te u osoba s peptičkim ulkusom, a oprez je potreban i u kombinacijama s lijekovima s antikolinergičkim učinkom. U takvim slučajevima prednost se daje memantinu.

Donepezil

Donepezil je specifični selektivni reverzibilni inhibitor AChE za koji je napravljeno najviše kliničkih istraživanja. Metabolizira se u jetri, primarno preko CYP3A4 enzima. Kod doze do 10 mg na dan pokazao se učinkovit u poboljšanju pamćenja, pažnje, vizuospacijalnih sposobnosti, motoričke spretnosti i brzine, te jezičnih vještina, uz ublažavanje depresivnih simptoma.

Rivastigmin

Rivastigmin je neselektivni inhibitor enzima AChE i butirilkolinesteraze (BuChE), što se pokazalo značajno u liječenju supkortikalnih demencija. Kliničke studije pokazale su da je već u manjoj dozi djelotvoran na kognitivne simptome, no na psihijatrijske simptome utječe tek u većoj dozi. U nekim zemljama dostupan je u transdermalnoj formulaciji, koja reducira periferne nuspojave.

Memantin

Memantin je antagonist NMDA receptora, koji ima manje značajnu aktivnost na još niz drugih receptora i voltažne ionske kanale (GABA, σ1 i serotoninski 5HT3 receptor). Klinička istraživanja pokazale su da može poboljšati sinaptičku plastičnost i pamćenje te djeluje neuroprotektivno. Poboljšava svakodnevno funkcioniranje i odgađa psihičke simptome. Liječenje se započinje dozom od 5 mg i postupno sveukupno povećava do 20 mg. Ima manje nuspojava od AChE inhibitora i bolesnici ga dobro podnose, nije toksičan za jetru, uglavnom se izlučuje bubrezima pa je potreban oprez u bolesnika sa smanjenjem bubrežne funkcije. U kombinaciji sa donepezilom mogu se smanjiti gastrointestinalne pojave povezane uz monoterapiju donepezilom.

Kombiniranje donepezila i memantina

Kombinacija donepezila i memantina predstavlja zlatni standard liječenja pacijenata s umjerenim do uznapredovalim oblikom Alzheimerove demencije.

S obzirom na različit mehanizam djelovanja i sigurnost u istodobnoj primjeni, njihova kombinacija predstavlja zlatni standard liječenja pacijenata s umjerenim do uznapredovalim oblikom Alzheimerove demencije.

Mehanizam djelovanja kombinirane primjene

Inhibitori AChE (donepezil) i memantin ciljaju dva različita patološka aspekta Alzheimerove bolesti – disfunkcionalnu kolinergičku i glutamatnu neurotransmisiju, te je njihova kombinacija logični korak. U prilog tome stoji činjenica da te skupine lijekova imaju pozitivne efekte u različitim domenama ponašajnih i psihičkih simptoma – memantin stišava psihotične simptome i agitaciju, dok donepezil poboljšava simptome depresije, apatije i anksioznosti.

No, komplementarnost tih mehanizma djelovanja daje dodatni efekt ponovnog uspostavljanja neuralne funkcije i zaustavljanja neurodegeneracije. Naime, glutamatni neuroni stvaraju veze s kolinergičkim neuronima i preko NMDA receptora potiču otpuštanje acetilkolina u neokorteksu i hipokampusu, s indirektnim pozitivnim utjecajem na pamćenje i neuroplastičnost. U slučaju prekomjerne aktivnosti glutamata/NMDA receptora primjena memanina smanjuje podražljivost i vulnerabilnost kolinergičkih neurona. Nadalje, nađeni su tipovi kolinergičkih neurona koji otpuštaju i acetilkolin i glutamat i tako poboljšavaju glutamatnu neurotransmisiju.

Kliničke implikacije kombinirane primjene

Kombinirana terapija donepezilom i memantinom pokazala se kao najučinkovitija u poboljšanju kognitivnih simptoma, opće funkcionalnosti, funkcioniranja u aktivnostima svakodnevnog života i neuropsihijatrijskih simptoma u pacijenata s umjerenim do uznapredovalim stadijem Alzheimerove demencije.

Iz farmakodinamske perspektive, kombinirana primjena donepezila i memantina, predstavlja način postizanja boljeg odgovora kroz sinergijski učinak, bez premašivanja preporučenih doza pojedinog lijeka. Brojna pretklinička istraživanja te nekoliko velikih randomiziranih kontroliranih istraživanja ukazala su da je takva kombinirana primjena klinički učinkovitija u usporedbi s monoterapijom, sigurna i isplativa.

Svaki tip demencije povezan je s određenim direktnim i indirektnim gubitcima – od financijskih troškova liječenja i zbrinjavanja, do smanjene kvalitete života bolesnika i njegovatelja, izgubljenih godina zdravog života, te smanjene očekivane životne dobi. U odnosu na pacijente s drugim kroničnim bolestima kao što je dijabetes, broj izgubljenih godina zdravog života (Disability Adjusted Life Years – DALY) je viši, čak u omjeru 3 : 2.

Više dugoročnijih praćenja bolesnika pokazala su da takvo kombinirano liječenje najviše usporava kognitivno i funkcionalno propadanje te odgađa smještaj u ustanovu - povezan s većim rizikom smrtnosti. Nakon dvije godine kombinirane terapije stopa potrebe za institucionalizacijom pada za 20%, a nakon pet godina pada za 40%. U razvijenim zemljama oko 90% troškova vezano je na plaćanje njegovatelja ili smještaja, prema čemu je trošak lijekova gotovo neznatan (oko 0,4%). Dodavanje memantina donepezilu pokazalo se presudno za poboljšanje funkcioniranja u aktivnostima svakodnevnog života kao što su adekvatnije održavanje higijene, bolje sporazumijevanje, mogućnost praćenja televizijskog programa i produljenje perioda samozbrinjavanja.

To potvrđuje i nedavno objavljena metaanaliza Guo i suradnika iz 2020. godine. Pri tome je obuhvaćeno 54 istraživanja s azijskog, sjevernoameričkog i europskog područja, s pacijentima koji su randomizirano primali donepezil, memantin, kombiniranu terapiju donepezil-memantin te placebo. Kombinirana terapija donepezilom i memantinom pokazala se kao najučinkovitija u poboljšanju kognitivnih simptoma, opće funkcionalnosti, funkcioniranja u aktivnostima svakodnevnog života i neuropsihijatrijskih simptoma u pacijenata s umjerenim do uznapredovalim stadijem Alzheimerove demencije. Neke ranije metaanalize pokazale su slične rezultate (Calhoun i sur, Chen i sur).

Zaključak

Antidementivi kao monoterapija ili kombinirana terapija poboljšavanju kogniciju, odgađaju ili ublažavaju pojavu ponašajnih i psihičkih simptoma, poboljšavaju svakodnevno funkcioniranje i samostalnost bolesnika

Iako su demencije povezane s degenerativnim bolestima neizlječive, primjena farmakoloških i nefarmakoloških terapijskih postupaka ipak može pomoći u usporavanju njene progresije. Antidementivi kao monoterapija ili kombinirana terapija poboljšavanju kogniciju, odgađaju ili ublažavaju pojavu ponašajnih i psihičkih simptoma, poboljšavaju svakodnevno funkcioniranje i samostalnost bolesnika. U umjerenom do uznapredovalom obliku Alzheimerove bolesti kombinirana terapija donepezilom i memantinom pokazala se kao najbolja terapijska opcija, koja poboljšava kvalitetu života pacijenata i njegovatelja, odgađa institucionalizaciju i smanjuje trošak zbrinjavanja.  

Literatura

1. Calhoun A, King C, Khoury R, Grossberg GT. An evaluation of memantine ER + donepezil for the treatment of Alzheimer's disease. Expert Opin Pharmacother. 2018 Oct;19(15):1711-1717. doi: 10.1080/14656566.2018.1519022. Epub 2018 Sep 23. PMID: 30244611.
2. Campos C, Rocha NB, Vieira RT, Rocha SA, Telles-Correia D, Paes F, Yuan T, Nardi AE, Arias-Carrión O, Machado S, Caixeta L. Treatment of Cognitive Deficits in Alzheimer's disease: A psychopharmacological review. Psychiatr Danub. 2016 Mar;28(1):2-12. PMID: 26938815.
3. Chen R, Chan PT, Chu H, Lin YC, Chang PC, Chen CY et al. Treatment effects between monotherapy of donepezil versus combination with memantine for Alzheimer disease: A meta-analysis. PLoS One. 2017 Aug 21;12(8):e0183586. doi: 10.1371/journal.pone.0183586. PMID: 28827830; PMCID: PMC5565113.
4. Borovečki F. Rana dijagnoza Alzheimerove bolesti. Medicus. 2019; 28(1):23-26.
5. Feldman HH, Schmitt FA, Olin JT. Activities of daily living in moderate-to-severe Alzheimer disease: an analysis of the treatment effects of memantine in patients receiving stable donepezil treatment. Alzheimer Dis Assoc Disord. 2006;20(4):263–268.
6. Guo J, Wang Z, Liu R, Huang Y, Zhang N, Zhang R. Memantine, Donepezil, or Combination Therapy-What is the best therapy for Alzheimer's Disease? A Network Meta-Analysis. Brain Behav. 2020 Nov;10(11):e01831. doi: 10.1002/brb3.1831. Epub 2020 Sep 10. PMID: 32914577; PMCID: PMC7667299.
7. Hapca S, Burton JK, Cvoro V, Reynish E,  Donnan PT. Are antidementia drugs associated with reduced mortality after a hospital emergency admission in the population with dementia aged 65 years and older?. Alzheimers Dement (N Y). 2019 Sep 3;5:431-440. doi: 10.1016/j.trci.2019.07.011. PMID: 31517030; PMCID: PMC6728828.
8. Klepac N, Borovečki F, urednici, Vaskularni kognitivni poremećaji i Alzheimerova bolest u kliničkoj praksi. Zagreb: Medicinska naklada; 2020.
9. Lopez OL, Becker JT, Wahed AS, Saxton J, Sweet RA, Wolk DA, Klunk W, Dekosky ST. Long-term effects of the concomitant use of memantine with cholinesterase inhibition in Alzheimer disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2009 Jun;80(6):600-7. doi: 10.1136/jnnp.2008.158964. Epub 2009 Feb 9. Erratum in: J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2009 Sep 1;80(9):1056. PMID: 19204022; PMCID: PMC2823571.
10. Mimica N, Presečki P. Alzheimerova bolest – epidemiologija, dijagnosticiranje i standardno farmakološko liječenje. Medix 2012;101/102:152-5. 
11. Parsons CG, Danysz W, Dekundy A, Pulte I. Memantine and cholinesterase inhibitors: complementary mechanisms in the treatment of Alzheimer's disease. Neurotox Res. 2013 Oct;24(3):358-69. doi: 10.1007/s12640-013-9398-z. Epub 2013 May 9. PMID: 23657927; PMCID: PMC3753463.
12. Pfeil AM, Kressig RW, Szucs TD. Alzheimer's dementia: budget impact and cost-utility analysis of a combination treatment of a cholinesterase inhibitor and memantine in Switzerland. Swiss Med Wkly. 2012 Nov 21;142:w13676. doi: 10.4414/smw.2012.13676. PMID: 23180021.
13. Riverol M, Slachevsky A, López OL. Efficacy and Tolerability of a Combination Treatment of Memantine and Donepezil for Alzheimer's Disease: A Literature Review Evidence. Eur Neurol J. 2011 Jul 1;3(1):15-19. PMID: 25302109; PMCID: PMC4188475.
14. Stahl SM. Stahlovi temelji psihofarmakologije. Jastrebarsko:Naklada Slap; 2017.
15. Strand BH, Knapskog AB, Persson K, Edwin TH, Amland R, Mjørud M, Bjertness E, Engedal K, Selbæk G. Survival and years of life lost in various aetiologies of dementia, mild cognitive impairment (MCI) and subjective cognitive decline (SCD) in Norway. PLoS One. 2018 Sep 21;13(9):e0204436. doi: 10.1371/journal.pone.0204436. PMID: 30240425; PMCID: PMC6150521.
16. Tsai RM, Boxer AL. Treatment of frontotemporal dementia. Curr Treat Options Neurol. 2014 Nov;16(11):319. doi: 10.1007/s11940-014-0319-0. PMID: 25238733; PMCID: PMC4920050.
17. Versijpt J. Effectiveness and cost-effectiveness of the pharmacological treatment of Alzheimer's disease and vascular dementia. J Alzheimers Dis. 2014;42 Suppl 3:S19-25. doi: 10.3233/JAD-132639. PMID: 25061049.
18. World Health Organization (2020). https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/dementia pristupljeno stranici u ožujku 2021.