Zabilježena je progresivna prevalencija te bolesti nakon 65-e godine života.

AB je najčešći tip demencije koji se danas susreće u kliničkoj praksi. (Whitehouse P, Price DL, Strubel RG, et al. 1982). Procjene njene prevalencije variraju od 3% u populaciji osoba između 65-75 godina, pa sve do 40% u osoba starijih od 85 godina. Bez obzira na stvarnu učestalost, nesporno je da postoji progresivna prevalencija te bolesti nakon 65-e godine života. (Reitz C, Brayne C, Mayeux R. 2011). Smatra se da će se broj bolesnika s AB tijekom slijedećih 30 godina povećati za tri do četiri puta. (Goedert M, Spillantini MG. 2006; Schmidt C, Wolff M, Weitz M, Bartlau T, Korth C, Zerr I. 2011).

Uzroci nastanka Alzheimerove bolesti

AB nije normalan dio procesa starenja. Zbog nakupljanja patoloških proteinskih struktura u mozgu dolazi do oštećenja neurona, a konačno i do njihove smrti.

Uzrok AB nije poznat. Prevladavajuće je mišljenje da se radi o potencijalno egzogeno provociranoj bolesti uzrokovanoj nepoznatim virusima, toksičnim elementima iz okoliša u genetski predisponiranih osoba.

Neki čimbenici rizika za pojavu te bolesti su ipak poznati. (Daviglus ML, Plassman BL, Pirzada A, et al. 2011)

Najvažniji čimbenik rizika za razvoj AB je visoka životna dob. Iz epidemioloških podataka jasno je da porast životne dobi neumitno podiže rizik obolijevanja od AB. Općenito, AB s „kasnim početkom" definiramo kao bolest koja se očituje nakon 65-e godine života, dok u slučaju nastupa bolesti prije 65-e godine govorimo o „presenilnom“ obliku bolesti, s “ranim početkom“ koji je, najvjerojatnije, u većine oboljelih osoba genetski determiniran.

Nazočnost nekih specifičnih gena nesporno je povezana s pojavom bolesti. (Selkoe DJ, Podlisny MB.  2002). Izdvojeni su geni koji su povezani s presenilnom, obiteljskom formom AB: presenilin-1 gen na 14. kromosomu, presenilin-2 gen na 1. kromosomu  te amiloid-prekursor protein (APP) gen na 21. kromosomu. Izvjesne mutacije na ovim genima (poznatim i kao PSEN1, PSEN2 i APP) dovode do sinteze patoloških bjelančevina u mozgu oboljelih osoba. Ovi se tipovi AB nasljeđuju autosomno dominantno, a prvi se simptomi bolesti iskazuju često već u petom desetljeću života. Rizik za prijenos anomalnog gena na djecu oboljele osobe iznosi 50%. Međutim, važno je naglasiti da je učestalost ovih mutacija iznimno niska, te da u velike većine bolesnika s AB bolest očito nastaje nekim drugim putem.

Postoje i neki  geni koji su povezani s „kasnom“ pojavom AB, tj. pojavom nakon 65-e godine života. Iako ovi geni pouzdano nisu neposredni uzrok bolesti, oni pojašnjavaju zašto je rizik za razvoj kasne AB povišen u osoba koje u obitelji imaju nekog oboljelog člana. Najbolje je istraženApoE4, gen koji determinira produkciju apolipoproteina E. Dvije kopije ApoE gena javljaju se u tri oblika (e2, e3 i e4). Nazočnost ApoE4 alela povezana  je s povećanim rizikom oboljevanja od AB. Ovaj se genotip nalazi u obiteljskom obliku DAT-a (demencije Alzheimerova tipa ) s kasnijim nastupom; međutim, isti se genotip često javlja i u sporadičnoj formi bolesti. Za homozigote ApoE4 rizik obolijevanja od sporadične forme DAT-a  90 je puta veći od rizika ApoE3 homozigota.

Međutim, većina slučajeva AB javlja se sasvim sporadično te je sigurno da negenetski faktori imaju važnu ulogu u patogenetskom procesu.

Rizik za obolijevanje od AB varira i s etničkom pripadnošću. Primjerice, osobe afroameričkog porijekla imaju čak 4 puta veći rizik oboljevanja od Bijelaca.

Uočeni su još neki čimbenici rizika za AB: inzulinska rezistencija, arterijska hipertenzija, dislipidemija te povišenje upalnih markera.

Nabrojimo i vjerojatne čimbenike rizika za pojavu DAT: prethodna kraniocerebralna povreda, niska razina obrazovanja (mala gustoća sinapsa?)te dugotrajna ekspozicija alkoholu.

Konačno, mogući su čimbenici rizika depresija i bolesti štitnjače.

Iako su neke histološke i biokemijske promjene u AB slične promjenama koje opažamo u „zdravom“ mozgu starijih osoba, potrebno je naglasiti da AB nije normalan dio procesa starenja. (Ferrer I.  2012). Zbog nakupljanja patoloških proteinskih struktura u mozgu, točnije senilnih plakova (SP) i neurofibrilarnih vretena (NFV), dolazi do oštećenja neurona, a konačno i do njihove smrti. Propadanje neurona posljedično vodi sniženju razine određenih neuroprijenosnika u mozgu, što tijekom vremena rezultira i sniženjem interakcije između različitih moždanih regija. (Whitehouse P, Price DL, Strubel RG, et al. 1982).

Simptomi Alzheimerove bolesti

Promjene nastupaju vrlo podmuklo, često neopaženo, tako da se bolest dijagnosticira prosječno tek dvije godine nakon pojave prvih simptoma.

Tipičan početni simptom AB je progresivno opadanje sposobnosti pamćenja, što je posebno uočljivo u aspektu kratkotrajnog pamćenja. (Nelson PT, Alafuzoff I, Bigio EH, et al. 2012).

Uobičajeni prvi simptomi su zaboravljanje svakodnevnih obaveza, neodgovorno baratanje novcem te zapuštanje osobne higijene. Kasnije se javlja apatija, agitacija, agresivnost (najčešće verbalna), anksioznost, poremećaj u rasporedu spavanja i budnosti, razdražljivost i disforija. Promjene nastupaju vrlo podmuklo, često neopaženo, tako da se bolest dijagnosticira prosječno tek dvije godine nakon pojave prvih simptoma. (Gauthier SG. 2005; Voisin T, Vellas B. 2009).

Druge moguće kliničke značajke bolesti su neki udruženi simptomi u sferi ponašanja i raspoloženja poput depresije, emocionalne inkontinencije i halucinacija. (Cacabelos R. 2007). S progresijom bolesti nastupaju smetnje govora, obično u smislu nominalne disfazije, usporenog govora, stereotipija i perseveracija u izražavanju. Kasnije se javlja akalkulija, često i agnozija, dispraksija te izrazite poteškoće u prostornoj i vremenskoj orijentaciji.

Očito je da je većina navedenih simptoma vezana za disfunkciju parijetalnog režnja. Žarišni neurološki ispadi nisu tipični, no mogu se javiti u odmakloj fazi bolesti. Uglavnom se radi o povišenju mišićnog  tonusa (obično po tipu rigora) ili o poremećajima hoda (npr. hod sitnim koracima). Posebnih somatskih znakova u AB nema, osim što u kasnijoj fazi bolesnik tjelesno propada, a tada nastupa i inkontinencija urina.

Liječenje Alzheimerove bolesti

Važno je pokušati kontrolirati i simptome koje u širem smislu ubrajamo u psihijatrijski aspekt bolesti. Prvenstveno se radi o smetnjama ponašanja i raspoloženja, te poremećajima u rasporedu i održavanju spavanja.

Liječenje AB zasada je isključivo simptomatsko, no i to predstavlja značajan napredak s obzirom da prije 20-ak godina nismo bili u mogućnosti uopće utjecati na osnovne simptome bolesti. (Voisin T, Vellas B. 2009; Huang Y, Mucke L. 2012).

Osim djelovanja na sam kognitivni poremećaj u AB, nesumnjivo je važno pokušati kontrolirati i simptome koje u širem smislu ubrajamo u psihijatrijski aspekt bolesti. Prvenstveno se radi o smetnjama ponašanja i raspoloženja, te poremećajima u rasporedu i održavanju spavanja. (Budson AE, Solomon PR  2012).

U liječenju je iznimno važna i njega bolesnika. U tom smislu nezamjenljiva je uloga obitelji oboljele osobe, te svi napori trebaju biti usmjereni ka edukaciji članova obitelji (ili skrbnika). Institucionalizacija bolesnika s AB najlošije je rješenje zbog smanjene adaptabilnosti ovih bolesnika, te se savjetuje samo u odmakloj fazi bolesti.

Ekonomski aspekt Alzheimerove bolesti

Tijekom slijedećih 30 godina očekuje se trostruki porast broja bolesnika s AB, tako da je strah od ekonomskih posljedica te bolesti sasvim opravdan.

Za društvo u cjelini, ekonomski aspekt AB nipošto nije zanemariv. Naime, radi se o bolesti vrlo dugog trajanja (prosječno oko 5-10 godina), koja vrlo brzo dovodi do gubitka radne sposobnosti oboljele osobe. Što je još važnije, ti bolesnici zahtijevaju stalni nadzor i njegu svih članova obitelji te je udio indirektnih troškova (izgubljeni radni dani) iznimno visok. Najčešće je u određenoj fazi bolesti potrebna i trajna institucionalizacija, što dodatno povisuje troškove liječenja. Prema izvješću Svjetske Zdravstvene Organizacije (WHO) suma posrednih i neposrednih troškova povezanih s AB za 2010. godinu iznosi nevjerojatnih 604 milijarde dolara! Uzevši u obzir činjenicu da se tijekom slijedećih 30 godina očekuje trostruki porast broja bolesnika s AB, strah od ekonomskih posljedica te bolesti nesporno je sasvim opravdan.

Molekularna patologija Alzheimerove bolesti

Sve patološke promjene potencijalne su „mete“ za razvoj novih lijekova za AB, no malo je vjerojatno da će jedan lijek biti u mogućnosti neutralizirati ovako složene mehanizme uključene u neurodegeneraciju.

Neuropatologija AB je izrazito kompleksna, a uključuje amiloidne depozite u senilnim plakovima, neurofibrilarna vretena kao posljedicu hiperfosforilacije tau proteina,  amiloidnu angiopatiju, gubitak razgranatosti sinapsa i dendrita (tzv. dearborizaciju) te konačno propadanje samih neurona (Goedert i Spillantini 2006). Navedene su promjene praćene upalnim reakcijama, oksidativnim stresom, pojavom slobodnih radikala povezanih s mitohondrijskom disfunkcijom, egzitotoksičnim reakcijama, promjenama u metabolizmu kolesterola, sniženjem razine brojnih neuroprijenosnika (posebno acetilholina) te sniženjem aktivnosti raznih proteaza i neurotrofičkih čimbenika (Cacabelos 2005).

Iako je amiloidna hipoteza  još uvijek dominantna teorija u pogledu patogenetskih zbivanja u AB (Selkoe i Podlisny 2005), mutacije gena povezanih s amiloidnim protein-prekursorom i  mutacije presenilinskih gena same za sebe ne mogu u cijelosti objasniti neuropatološka zbivanja u toj bolesti. Naime, te su mutacije nazočne tek u manje od 5% bolesnika s AB. Stoga su sve opisane patološke promjene potencijalne „mete“ za razvoj novih lijekova, no malo je vjerojatno da će jedan lijek biti u mogućnosti neutralizirati ovako složene mehanizme uključene u neurodegeneraciju.

Kolinergička hipoteza Alzheimerove bolesti

Donepezil je registriran za liječenje bolesnika s blagom do umjerenom AB.

Početkom 80-ih godina prošlog stoljeća, prije no što se došlo do spoznaja o složenosti patologije AB, prevladavajuće je mišljenje bilo da se poremećaj pamćenja u toj bolesti može najvećim dijelom objasniti deficitom kolinergičke aktivnosti u mozgu oboljelih osoba. Posebno je u tom smislu pažnju privukao gubitak kolinergičkih neurona u bazalnom telencefalonu, što je konačno rezultiralo prihvaćanjem kolinergičke hipoteze o patofiziologiji AB (Whitehouse 1982). Uloga acetilkolina u pamćenju bila je pretpostavljena već i ranije. Stoga je hipoteza o  kolinergičkom deficitu kao posljedici značajnog smanjenja broja neurona u bazalnoj Maynertovoj jezgri (50-90%) te posljedične značajne redukcije broja kolinergičkih sinapsi u frontalnom, parijetalnom i temporalnom dijelu moždane kore u datom trenutku izgledala kao najprihvatljivije objašnjenje poremećaja sposobnosti pamćenja bolesnika s AB (Bartus 1982).

S obzirom da su se prekursori acetilkolina, kao i sam acetilkolin, pokazali farmakološki  neprikladni u pokušaju povećanja kolinergičke neurotransmisije u mozgu, naknadno je predložena opcija primjene inhibitora acetilkolinesteraze (AChEI) u cilju sprječavanja  razgradnje acetilkolina u sinaptičkoj pukotini. Time bi se povećala ponovna pohrana („reuptake“) acetilkolina na presinaptičkoj razini te omogućilo povećanje sinteze acetilkolina  u presinaptičkim ograncima, čime bi se u u konačnici pojačala ukupna kolinergička neurotransmisija (Giacobini 2006).

Prvi kandidat koji je zadovoljio navedene kriterije bio je takrin (tetrahidroaminoakridin) (Summers 1986), koji je nakon uvođenja na tržište 1993. godine vrlo brzo pao  u nemilost zbog hepatotoksičnosti i slabe podnošljivosti. Tri godine kasnije FDA je odobrila primjenu novog lijeka donepezila za liječenje bolesnika s blagom do umjerenom AB.  Nekoliko godina kasnije uvedena su još dva nova inhibitora AchE – rivastigmin i galantamin.

Literatura

1. Azizi G, Mirshafiey A. The potential role of proinflammatory and antiinflammatory cytokines in Alzheimer disease pathogenesis. Immunopharmacol Immunotoxicol. 2012;34: 881-95.

2. Bartus RT, Dean RL 3rd, Beer B, i dr. The cholinergic hypothesis of geriatric memory dysfunction. Science. 1982;217:408–17.

3. Budson AE, Solomon PR New criteria for Alzheimer disease and mild cognitive impairment: implications for the practicing clinician. Neurologist. 2012;18:356-63.

4. Cacabelos R. Molecular pathology and pharmacogenomics in Alzheimer’s disease: polygenic-related effects of multifactorial treatments on cognition, anxiety and depression. Meth Find Exper Clin Pharmacol. 2007;29 (Suppl B):1–91.

5. Daviglus ML, Plassman BL, Pirzada A, et al. Risk factors and preventive interventions for Alzheimer disease: state of the science. Arch Neurol. 2011;68:1185-90.

6. Delrieu J, Piau A, Caillaud C, i dr. Managing cognitive dysfunction through the continuum of Alzheimer's disease: role of pharmacotherapy. CNS Drugs. 2011;25:213-26.

7. Ferrer I. Defining Alzheimer as a common age-related neurodegenerative process not inevitably leading to dementia. Prog Neurobiol. 2012;97:38-51.

8. Gauthier SG. Alzheimer’s disease: the benefits of early intervention. Eur J Neurol. 2005;12 (Suppl 3):11–6.

9. Giacobini E. Cholinesterases in human brain: the effect of cholinesterase inhibitors on Alzheimer’s disease and related disorders. U: Giacobini E, Pepeu G (eds). The Brain Cholinergic System in Health and Disease. Oxon: Informa Healthcare. 2006:235–264.

10. Goedert M, Spillantini MG. A century of Alzheimer’s disease. Science. 2006; 314:777–81.

11. Huang Y, Mucke L. Alzheimer mechanisms and therapeutic strategies. Cell. 2012;148:1204-22.

12. Hyman BT. Amyloid-dependent and amyloid-independent stages of Alzheimer disease. Arch Neurol. 2011;68:1062-4.

13. Kalaria RN, Akinyemi R, Ihara M. Does vascular pathology contribute to Alzheimer changes? J Neurol Sci. 2012;322:141-7.

14. Miklossy J. Emerging roles of pathogens in Alzheimer disease. Expert Rev Mol Med. 2011;13:e30.

15. Nelson PT, Alafuzoff I, Bigio EH, et al. Correlation of Alzheimer disease neuropathologic changes with cognitive status: a review of the literature. J Neuropathol Exp Neurol. 2012; 71:362-81.

16. Power MC, Weuve J, Gagne JJ, et al. The association between blood pressure and incident Alzheimer disease: a systematic review and meta-analysis. Epidemiology. 2011;22:646-59.

17. Pritchard SM, Dolan PJ, Vitkus A, Johnson GV. The toxicity of tau in Alzheimer disease: turnover, targets and potential therapeutics. J Cell Mol Med. 2011;15:1621-35.

18. Reitz C, Brayne C, Mayeux R. Epidemiology of Alzheimer disease. Nat Rev Neurol. 2011;7:137-52.

19. Selkoe DJ, Podlisny MB. Deciphering the genetic basis of Alzheimer’s disease. Annu Rev Genomics Hum Genet. 2002;3:67–99.

20. Schmidt C, Wolff M, Weitz M, Bartlau T, Korth C, Zerr I. Rapidly progressive Alzheimer disease. Arch Neurol. 2011;68:1124-30.

21. Verri M, Pastoris O, Dossena M, et al. Mitochondrial alterations, oxidative stress and neuroinflammation in Alzheimer's disease. Int J Immunopathol Pharmacol. 2012;25:345-53.

22. Voisin T, Vellas B. Diagnosis and treatment of patients with severe Alzheimer's disease. Drugs Aging. 2009;26:135-44.

23. Warren JD, Fletcher PD, Golden HL. The paradox of syndromic diversity in Alzheimer disease. Nat Rev Neurol. 2012;8:451-64.

24. Whitehouse P, Price DL, Strubel RG, et al. Alzheimer’s disease and senile dementia: loss of neurons in the basal forebrain. Science. 1982;215:1237–9.