Uvod

Varfarin, antagonist vitamina K je u kliničkoj primjeni od 1954. godine i smatra se standardnom terapijom u spektru kliničkih indikacija uključujući i prevenciju moždanog udara ili sistemske embolije u bolesnika s fibrilacijom atrija.

Prevalencija fibrilacije atrija u općoj populaciji je između 1,5 i 2 %. Bolesnici s fibrilacijom atrija imaju pet puta veći rizik od moždanog udara i tri puta veću učestalost kongestivnog zatajenja srca te višu stopu mortaliteta. Stoga antikoagulacijsko liječenje ima značajnu ulogu u sprječavanju kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih događaja.

Usporedba varfarina i novih oralnih antikoagulansa

Varfarin je i dalje važan lijek u svakodnevnoj kliničkoj praksi jer je za širu primjenu svakog novog lijeka potrebno određeno iskustvo i vrijeme dok se ne pokažu sve koristi, ali i rizici primjene istog.

Varfarin je zanimljiv lijek upravo zbog svoje kompleksnosti, a o njegovim nedostacima se sve češće govori u kontekstu pojave novih oralnih antikoagulansa (dabigatran, rivaroksaban, apiksaban, edoksaban) koji označavaju prekretnicu u području antikoagulacijskog liječenja.

Prvi obećavajući lijek iz ove skupine, ksimelagatran, peroralni direktni inhibitor trombina, pojavio se na tržištu početkom 21. stoljeća, ali je nažalost povučen 2006. godine zbog izrazite hepatotoksičnosti i učestalih kardiovaskularnih događaja.

Stoga je varfarin, unatoč novitetima, i dalje važan lijek u svakodnevnoj kliničkoj praksi jer je za širu primjenu svakog novog lijeka potrebno određeno iskustvo i vrijeme dok se ne pokažu sve koristi, ali i rizici primjene istog.

Uz uzak "terapijski prozor" (malu terapijsku širinu), spor početak i kraj djelovanja te individualnu varijabilnost, tijekom primjene varfarina treba misliti i na moguće interakcije ne samo s hranom, već i s drugim lijekovima koji mogu pojačati ili smanjiti učinkovitost varfarina. Terapijski učinak varfarina se određuje na temelju ciljnog raspona vrijednosti INR-a (International Normlized Ratio) između 2.0-3.0.

Niže vrijednosti od 2.0 rezultiraju većim rizikom pojave moždanog udara, odnosno recidiva tromboze, a više vrijednosti od 3.0 predstavljaju visoki rizik od krvarenja.

Na INR vrijednosti tijekom primjene varfarina, između ostalog, utječu parametri bubrežne funkcije i funkcije jetre. U bolesnika s poremećenom funkcijom jetre uslijed smanjenog metabolizma i inhibirane sinteze faktora zgrušavanja može doći do pojačanog učinka varfarina.

Interakcije lijekova

Općenito govoreći, interakcija lijekova može biti farmakokinetička i farmakodinamička. 

Farmakokinetička interakcija

U bolesnika koji uz varfarin u terapiji istodobno imaju i amiodaron, zamjećen je pojačan antikoagulacijski učinak varfarina.

U farmakokinetičkoj interakciji drugi lijek utječe na apsorpciju, distribuciju, metabolizam i eliminaciju varfarina.

Varfarin čine R-varfarin koji se metabolizira preko CYP1A2 i CYP3A4 izoenzima i 3-5 puta potentniji S-varfarin koji se metabolizira preko CYP2C9 izoenzima. Stoga lijekovi koji su induktori ili inhibitori navedenih metaboličkih putova modificiraju učinak varfarina na način da smanjuju ili povećavaju njegovu koncentraciju u plazmi.

Interakcija amiodarona, antiaritmika III klase i varfarina je farmakokinetička interakcija u smislu inhibicije metabolizma varfarina u jetri, odnosno inhibicije CYP2C9 i CYP3A4 izoenzima.

Prema podacima iz literature, u bolesnika koji uz varfarin u terapiji istodobno imaju i amiodaron je zamjećen pojačan antikoagulacijski učinak varfarina.

Farmakodinamička interakcija

U direktnoj farmakodinamičkoj interakciji učinak lijeka je promijenjen prisustvom drugog lijeka na istom ili različitom mjestu djelovanja u smislu antagonističkog ili sinergističkog učinka poput interakcije varfarina s acetilsalicilnom kiselinom ili nesteroidnim protuupalnim lijekovima.

Prikaz slučaja

Bolesnica u dobi od 85 godina, upućena je u hitnu službu od strane obiteljskog liječnika zbog laboratorijski verificirane hipersaturacije varfarinom. Radi se o bolesnici koja je dugogodišnji hipertoničar, s anamnezom moždanog udara i infarktom miokarda te unatrag godinu dana verficiranom fibrilacijom atrija. U svakodnevnoj terapiji ima amiodaron, varfarin, valsartan i atorvastatin.

Subjektivno se žali da je unatrag nekoliko dana primijetila povremeno oskudno krvarenje desni prilikom provođenja oralne higijene.

U trenutku pregleda, bolesnica je klinički urednog općeg statusa bez znakova vanjskog krvarenja.

Laboratorijski se prati stabilna krvna slika (Hbg 128 g/l), vrijednost PV =<0,1, INR =>5,3, parametri bubrežne funkcije su uredni – urea 4,0 mmol/l, kreatinin 119 umol/l, u urinu Hbg 1+.

Radiološki nema znakova akutnih zastojnih promjena ni upalnih infiltrata.

U EKG-u, inicijalnom i kontrolnom, te na monitoru u hitnoj službi se prati sinus ritam uz frekvenciju oko 45-50/min.

Tijekom 24 satne opservacije, bolesnica je dobrog općeg stanja, bez znakova vanjskog krvarenja, laboratorijski stabilne krvne slike bez pada vrijednosti hemoglobina, uz uredne parametre bubrežne i jetrene funkcije.

Hipersaturacija varfarinom ( INR=>5,3) u ovom slučaju se može objasniti interakcijom varfarina s amiodaronom. Također, umjerena sinusna bradikardija zabilježena tijekom opservacije može biti posljedica učinka amiodarona i opisana je kao česta nuspojava u sažetku opisa svojstava lijeka.

Sukladno statusu, nije bilo indikacije za primjenu svježe smrznute plazme ili fitomenadiona kao antidota varfarinu.

Bolesnica je otpuštena kući dobrog općeg stanja uz preporuku prekida uzimanja varfarina tijekom sljedeća dva dana nakon čega je preporučeno učiniti kontrolni PV i INR te sukladno nalazu titrirati antikoagulacijsku terapiju imajući u vidu rizik od krvarenja zbog interakcije s amiodaronom.

Također je preporučen kontrolni EKG i kontrola pulsa radi daljnjeg praćenja frekvencije srca jer je primjena amiodarona kontraindicirana u slučaju sinusne bradikardije i sinus-atrijskog bloka u bolesnika kojima nije ugrađen elektrostimulator.

Bolesnica je također dobila informaciju o dabigatranu i rivaroksabanu koji u njenom slučaju predstavljaju moguću terapiju izbora u daljnjem liječenju.

Rasprava

Danas, u svijetlu brojnih terapijskih mogućnosti i neminovno sve starije populacije u Republici Hrvatskoj koja koristi puno lijekova moramo misliti i na aspekt mogućih interakcija i tegoba koje nisu refleksija osnovne bolesti već posljedica istovremene primjene određenih lijekova, odnosno mogućih nuspojava lijekova.

Potreba za češćim laboratorijskim kontrolama, dijetalnom prehranom, te praćenjem brojnih interakcija s drugim lijekovima, biljnim pripravcima i hranom, čine dugotrajnu primjenu varfarina zahtjevnom za bolesnika.

Paulo Caleb Lima Santos i suradnici u svom istraživanju, objavljenom u travnju 2014. godine u JMCP časopisu (Journal of Managed care and Specialty Pharmacy) na uzorku od 866 bolesnika od kojih 111 bolesnika ima uz varfarin i amiodaron u terapiji, izvješćuju kako istovremena primjena amiodarona i varfarina utječe na dozu održavanja varfarina te da je u tih bolesnika potrebna niža prosječna doza održavanja varfarina. Također je zabilježena viša prosječna vrijednost INR-a u usporedbi s grupom bolesnika koji ne uzimaju amiodaron. Sukladno se smatra kako je navedena interakcija povezana s većim rizikom od krvarenja i poteškoćama u titriranju adekvatne učinkovite doze varfarina. Zanimljivo, nije bilo statistički značajne razlike u učestalosti štetnih događaja. Autori objašnjavaju kako je to najvjerojatnije posljedica predostrožnosti liječnika kod kojih je tijekom ispitivanja zamijećen trend prepisivanja niže doze varfarina kako bi se smanjio rizik od potencijalnog krvarenja zbog interakcije s amiodaronom. Stoga autori preporučuju oprez tijekom istovremene primjene amiodarona i varfarina.

Cynthia A. Sanoski i Jerry L. Bauman također u svom radu dolaze do zaključka o potrebi prilagodbe doze varfarina uz istovremenu primjenu amiodarona u dozi održavanja.

1991. godine je objavljena zanimljiva analiza (Boston Area Anticoagulation Trial for Atrial Fibrillation) utjecaja dugoročne terapije varfarinom na kvalitetu života bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom atrija. Rezultati su pokazali kako je percepcija općeg zdravlja u bolesnika koji uzimaju varfarin zadovoljavajuća, bez statistički značajne razlike u usporedbi s kontrolnom grupom bez varfarina u trajnoj terapiji. Za razliku od navedenog, u skupini bolesnika na terapiji varfarinom koji su imali epizodu krvarenja, a prema planu ispitivanja je klasificirano kao manje krvarenje, uočila se lošija precepcija općeg zdravlja i češće epizode depresije i anksioznosti u usporedbi s kontrolnom grupom. Razlika je bila statistički značajna što govori u prilog negativnog utjecaja liječenja varfarinom na kvalitetu života. U tom kontekstu, danas imamo više mogućnosti i nove lijekove (na hrvatskom tržištu dabigatran - inhibitor trombina i rivaroksaban - inhibitor faktora Xa) kao alternativu varfarinu u indikaciji prevencije moždanog udara u bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom atrija.

Prednosti novih lijekova su u jednostavnijoj primjeni, bez potrebe monitoriranja, uz bolji sigurnosni profil.

Danas, u svijetlu brojnih terapijskih mogućnosti i neminovno sve starije populacije u Republici Hrvatskoj koja koristi puno lijekova moramo misliti i na aspekt mogućih interakcija i tegoba koje nisu refleksija osnovne bolesti već posljedica istovremene primjene određenih lijekova, odnosno mogućih nuspojava lijekova.

Literatura

1.  A. John Camm et al.; 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation, European Heart Journal, 2012, 33, 2719-47
2. Tim R. Lancaster, Daniel E. Singer, Mary A. Sheehan, Lynn B. Oertel et al., The Impact of Long-term Warfarin Therapy on Quality of Life, Evidence from a Randomized Trial, Arch Intern Med-Vol 151, October 1991
3. D. McBride, B. Bruggenjurgen, S. Roll, S. N. Willich, Anticoagulation treatment for the reduction of stroke in atrial fibrillation: a cohort study to examine the gap between guidelines and routine medical practice, J Thromb Thrombolysis (2007) 24:65-72
4. Alexander G.G. Turpie, New oral anticoagulants in atrial fibrillation, European Heart Journal, 2007, 29, 155-65.
5. Sažetak opisa svojstava lijeka Martefarin odobren od Agencije za lijekove 31.05.2013.
6. Sažetak opisa svojstava lijeka Cordarone odobren od Agencije za lijekove 16.04.2013.
7. A.M. Holbrook, J. A. Pereira, R. Labitis, H. Mcdonald et al, Systematic Overview of warfarin and its Drug and Food Interactions, reprinted Arch Intern Med, Vol 165, May 23,2005/ www.archinternmed.com
8. C.A. Sanoski, J. Bauman, Clinical Obsevations With amiodarone/Warfarin Interaction, CHEST, January 2002, 121,1
9. P.C. Lima Santos, R.A. Gadi Soares, C.M. Cessaro Strunz et al, Simultaneous Use of amiodarone Influences Warfarin Mainteinance dose but is Not associates with adverse Events, Journal of Managed Care and Specialty Pharmacy, 2014, Vol 20, No 4