Venske tromboembolije

Epidemiologija i obilježja

VTE su bolesti koje imaju sklonost recidivima; procjenjuje se da je incidencija recidiva VTE 10,1% nakon šest mjeseci od inicijalne dijagnoze, 12,9% nakon jedne godine i 30,4% (u nekim studijama i 39,9%) nakon deset godina.

Venske tromboembolije (VTE) koje uključuju duboku vensku trombozu (DVT) i plućnu emboliju (PE) su među najvećim medicinskim i najznačajnijim javnozdravstvenim problemima današnjice.

Literaturna incidencija VTE u velikim epidemiološkim studijama kreće se većinom između 1 do 2 oboljela na 1000 stanovnika godišnje, ovisno o dizajnu istraživanja i načinu prikupljanja podataka.Dob je važan čimbenik za nastanak VTE i učestalost VTE raste s porastom dobi u oba spola; procjenjuje se da godišnja incidencija VTE u starijih od 75 godina iznosi čak 1 na 100 stanovnika. Neke studije pokazale su da je učestalost VTE veća tijekom zime, što se objašnjavalo slabijom pokretljivošću osoba u zimskim mjesecima, no navedeno nije potvrđeno u drugim istraživanjima.

Venske tromboembolije imaju značajnu smrtnost (posebno kod masivne PE); u radu publiciranom 2007. procijenjeni broj smrti povezanih s VTE u Europskoj Uniji bio je čak 543.454 umrlih na godinu. Smrtnost je posebno značajna ako se radi o sekundarnoj VTE u onkoloških bolesnika ili ako je oboljeli stariji od 70 godina.

Osobe koje prežive VTE mogu imati dugotrajne posljedice koje im narušavaju kvalitetu života, poput post-trombotskog sindroma (nastaje u barem trećine osoba nakon DVT) i plućne hipertenzije nakon PE.

VTE su bolesti koje imaju sklonost recidivima; procjenjuje se da je incidencija recidiva VTE 10,1% nakon šest mjeseci od inicijalne dijagnoze, 12,9% nakon jedne godine i 30,4% (u nekim studijama i 39,9%) nakon deset godina.

Troškovi povezani s VTE su golemi za zdravstveni sustav svake države. Primjerice, procijenjeni ukupni (izravni i neizravni) troškovi za zbrinjavanje bolesnika s VTE u Velikoj Britaniji u 2004./2005. godini iznosili su otprilike 950 milijuna eura.

Dakle, VTE su česte bolesti u općoj populaciji, sa značajnim mortalitetom, dugotrajnim posljedicama koje narušavaju kvalitetu života bolesnika, sa sklonošću recidivima i vrlo su skupe za zdravstveni sustav. 

Venske tromboembolije u Republici Hrvatskoj

S obzirom da podaci o incidenciji i karakteristikama VTE u Republici Hrvatskoj uglavnom nisu bili poznati, u 2011. godini zajedničkim radom velike skupine autora provedena je akademska, nesponzorirana, opservacijska, multicentrična studija Hrvatske kooperativne grupe za hematološke bolesti KroHem u četiri hrvatske županije (Pulanić D. i sur. Croat Med J. 2015;56(6):550-7.).

U toj studiji analizirani su podaci o bolesnicima s novodijagnosticiranom VTE koji su bili hospitalizirani u općim bolnicama u Šibensko-kninskoj, Koprivničko-križevačkoj, Varaždinskoj i Brodsko-posavskoj županiji tijekom 2011. godine. Bilježile su se karakteristike oboljelih (dob, spol, komorbiditeti), karakteristike VTE (DVT, PE ili oboje, je li VTE bila idiopatska ili sekundarna, uzroci sekundarne VTE, recidivi VTE), te je li bolesnik preminuo i koji je bio osnovni uzrok smrti. Te iste 2011. godine bio je i posljednji službeni popis stanovništva u RH, što je omogućilo najpouzdanije podatke o stanovništvu: u te četiri županije u 2011. godini živjelo je 13,1% populacije Republike Hrvatske. Najvažniji rezultati studije prikazani su na slici 1., dok se detalji o cijelom radu nalaze u originalnoj publikaciji (Pulanić D. i sur. Croat Med J. 2015;56(6):550-7.).

Rezultati te studije KroHem-a su pokazali da su obilježja VTE u RH u mnogim detaljima slična literaturnim podacima velikih inozemnih studija, te da VTE imaju značajnu medicinsku i javnozdravstvenu važnost i u našoj domovini. Nužno je striktno pridržavanje smjernica tromboprofilakse i liječenja kako bi se prevenirale i adekvatno liječile VTE u hiperkoagulabilnim stanjima i bolestima.

Etiopatogeneza i podjela venskih tromboembolija

Venske tromboembolije često imaju višestruku etiologiju uslijed nasljednih ili, puno češće, uslijed različitih stečenih čimbenika rizika. Još je sredinom 19. stoljeća njemački liječnik i patolog dr. Rudolph Virchow postavio temeljni koncept nastanka tromboze, takozvani ˝Virchowov trijas˝, koji je i danas posve aktualan; stazu krvi, hiperkoagulabilnost krvi i oštećenje vaskularnog endotela (slika 2.)

Osnovno u pristupu bolesniku s VTE je procijeniti je li VTE nastala neprovocirano (spontano, idiopatski) ili uz jedan ili više jasnih provocirajućih čimbenika rizika (koji mogu biti reverzibilni ili ireverzibilni), temeljem prvenstveno detaljne anamneze i osnovne dijagnostičke obrade. Dakle, sve venske tromboze/tromboembolije se dijele na neprovocirane (spontane, idiopatske) ili provocirane (sekundarne), koje mogu imati reverzibilne i ireverzibilne čimbenike rizika (slika 3.). Detaljna anamneza i rekonstrukcija nastanka VTE-a temelj je odluke o trajanju antikoagulante terapije i daljnje obrade.   

O nasljednjoj trombofiliji će biti riječi u drugom članku, a stečeni protrombogeni čimbenici su izuzetno brojni; mogu biti prolazni ili trajni u sklopu raznih drugih bolesti i stanja. Prolazna stečena hiperkoagulabilna stanja nastaju primjerice nakon kirurških zahvata (posebno ortopedskih i abdominalnih operacija), produljene imobilizacije, kod hospitalizacije zbog teže bolesti, kod korištenja oralne hormonske kontracepcije ili hormonske nadomjesne terapije, u trudnoći i puerperiju, kod dugotrajnog leta avionom. Zloćudne bolesti (dodatno uz primanje određenih antitumorskih lijekova koji mogu imati protrombogeno djelovanje), upalne bolesti crijeva, druge autoimunosne bolesti (SLE, vaskulitis, antifosfolipidni sindrom), kongestivno zatajivanje srca, nefrotski sindrom, kronične mijeloproliferativne neoplazme, paroksizmalna noćna hemoglobinurija, varikozitetne vene, pretilost, pušenje cigareta, neki su od mogućih stečenih hiperkoagulabilnih bolesti i stanja koji dovode do povećanog rizika za nastanak VTE.

Antikoagulantni oralni lijekovi

U prevenciji i liječenju VTE na raspolaganju su nam danas brojni parenteralni i oralni antikoagulantni lijekovi. Tim više je nužno izvrsno poznavati karakteristike brojnih različitih antikoagulantnih lijekova koji su nam danas dostupni uz naravno detaljnu evaluaciju pojedinog bolesnika kako bi se odredila najoptimalnija antikoagulantna terapija u svjetlu individualizirane medicine današnjice. U ovom dijelu raspravit će se oralni antikoagulantni lijekovi.

Antagonisti vitamina K

Ciljni raspon vrijednosti INR-a kod liječenja varfarinom je INR 2,0 − 3,0, a nešto je viši kod profilakse tromboembolijskih komplikacija u bolesnika s umjetnim srčanim zaliscima; tada je ciljni INR 2,5 − 3,5.

Antikoagulantni oralni lijekovi koji se već više od pola stoljeća primjenjuju u prevenciji i liječenju VTE su lijekovi iz skupine antagonista vitamina K. U toj skupini lijekova najvažniji predstavnik je varfarin, derivat kumarina, do nedavno „zlatni standard“ peroralne antikoagulantne terapije.

Varfarin ima sljedeće indikacije:

1. liječenje i prevencija DVT i PE;
2. sekundarna prevencija infarkta miokarda i prevencija tromboembolijskih komplikacija (moždani udar ili sistemska embolija) nakon infarkta miokarda, te
3. prevencija tromboembolijskih komplikacija (moždani udar ili sistemska embolija) u bolesnika s atrijskom fibrilacijom, s bolešću srčanih zalistaka ili s umjetnim srčanim zaliscima.

Varfarin postiže antikoagulantni učinak kompetitivnom inhibicijom enzima koji sudjeluju u redukciji vitamina K. Reducirani vitamin K je važan za karboksilaciju gama glutamatnom kiselinom faktora zgrušavanja ovisnih o vitaminu K (FII, FVII, FIX i FX, ali i prirodnih antikoagulanasa proteina C i proteina S) čime oni postaju koagulacijski aktivni.

Doza varfarina se titrira prema vrijednosti internacionalnog normaliziranog omjera (engl. international normalized ratio,INR). Ciljni raspon vrijednosti INR-a kod liječenja varfarinom je INR 2,0 − 3,0, a nešto je viši kod profilakse tromboembolijskih komplikacija u bolesnika s umjetnim srčanim zaliscima; tada je ciljni INR 2,5 − 3,5. Ako je potreban brzi antitrombotički učinak, liječenje se mora najprije započeti heparinom. Potom se nastavlja liječenje heparinom zajedno sa započetim liječenjem varfarinom tijekom najmanje 5 do 7 dana, sve dok vrijednosti INR-a ne budu unutar ciljnog raspona tijekom najmanje dva dana. Razmaci između mjerenja INR-a produljuju se svaki tjedan sve do željenog razmaka od 4 tjedna između dva mjerenja.Učinkovita prevencija tromboze je uglavnom postignuta nakon pet dana liječenja varfarinom, a terapijski učinak opada tijekom 4 − 5 dana nakon završetka liječenja.

Varfarin ima brojne interakcije s hranom (zeleno lisnato povrće kao bogat izvor vitamina K) i istodobnom primjenom drugih lijekova. Moraju se izbjegavati drastične promjene prehrambenih navika jer količina vitamina K u hrani može utjecati na terapiju varfarinom.

Liječenje varfarinom pokazuje i značajnu interindividualnu varijabilnost koja je dijelom uzrokovana i genetskim polimorfizmom gena za enzim CYP2C9 koji sudjeluje u metabolizmu varfarina i ciljnog enzima za varfarin (podjedinice 1 vitamin K ovisne epoksid reduktaze, engl. vitamin K epoxide reductase complex 1, VKORC1).Stoga odgovor i potrebne doze varfarina ovise i o genetskoj varijaciji CYP2C9 i VKORC1 gena (poznati su multipli aleli oba gena).

U bolesnika s krvarenjem kao posljedicom neželjenog djelovanja varfarina te u kliničkim stanjima koja zahtijevaju neutralizaciju učinka varfarina (operativni ili drugi invazivni zahvat ili predoziranje lijekom), kao specifičan i jeftin antidot primjenjuje se vitamin K, a u situacijama težeg krvarenja zbog varfarina može se koristiti svježe smrznuta plazma te koncentrati protrombinskog kompleksa.

Novi oralni antikoagulantni (NOAK) lijekovi

Ono što ih čini prikladnijim za upotrebu u odnosu na antagoniste vitamina K su fiksno doziranje i izostanak potrebe za rutinskim praćenjem koagulograma, učinkoviti su i imaju brz nastup djelovanja, manje interakcija s hranom i drugim lijekovima, te manju incidenciju intrakranijalnog krvarenja.

Novi oralni antikoagulantni (NOAK) lijekovi su u kliničkoj praksi zadnjih 10-ak godina i značajno su unaprijedili izbor i mogućnosti antikoagulantnog liječenja i profilakse. Nazivaju se i direktni antikoagulantni (DOAK) lijekovi jer djeluju izravno (ciljano) na jedan faktor koagulacije.  

Nije riječ o jednom lijeku već o različitim lijekovima koji se obzirom na mehanizam djelovanja dijele u dvije skupine:

1. izravni inhibitori trombina (dabigatran) te
2. izravni inhibitori faktora Xa (rivaroksaban, apiksaban, edoksaban i betriksaban).

Ono što ih čini prikladnijim za upotrebu u odnosu na antagoniste vitamina K su fiksno doziranje i izostanak potrebe za rutinskim praćenjem koagulograma, učinkoviti su i imaju brz nastup djelovanja, manje interakcija s hranom i drugim lijekovima, te manju incidenciju intrakranijalnog krvarenja.

Dabigatran je selektivni, reverzibilni direktni inhibitor trombina (FIIa). U Republici Hrvatskoj registriran je za prevenciju moždanog udara i sustavne embolije u odraslih s nevalvularnom atrijskom fibrilacijom, liječenje plućne embolije i duboke venske tromboze, prevenciju recidivirajuće duboke venske tromboze i plućne embolije u odraslih, te primarnu prevenciju venske tromboembolije u odraslih bolesnika koji su bili podvrgnuti elektivnom kirurškom zahvatu ugradnje endoproteze kuka ili koljena.

Rivaroksaban i apiksaban antikoagulantni učinak ostvaruju inhibicijom FXa. Registrirani su za iste indikacije kao i dabigatran, a rivaroksaban je još u kombinaciji s acetilsalicilnom kiselinom s ili bez dodatka tiklopidina ili klopidogrela indiciran i za prevenciju aterotrombotskih događaja u bolesnika nakon akutnog koronarnog sindroma.

Svaki od navedenih NOAK-a ima svoje specifičnosti vezano za doziranje, farmakokinetiku, farmakodinamiku, kontraindikacije, interakcije s drugim lijekovima, ostaje pitanje dostupnosti odnosno odobrenja specifičnih antidota u slučaju teških i životno ugrožavajućih krvarenja (za dabigatran već postoji visoko specifični antidot idarucizumab, a za inhibitore faktora Xa rivaroksaban i apiksaban se recentno razvio antidot andeksanet alfa). 

Određena otvorena pitanja kod uporabe NOAK-a su iznimno pretili ili jako pothranjeni bolesnici, bolesnici s nasljednim trombofilijama, s recidivirajućim VTE, s antifosfolipidnim sindromom, kod umjerene bubrežne insuficijencije (ovisno o klirensu kreatinina procjenjuje se kontraindikacija za pojedini NOAK). Također ostaje otvoreno pitanje procjene razine NOAK-a u krvi prije operacije ili drugog invazivnog postupka, procjene točnog pridržavanja uputa o uzimanju lijeka, optimalne terapijske koncentracije i potencijalne kritično visoke koncentracije pojedinog NOAK-a. Za očekivati je da će daljnja istraživanja dati odgovore na neka od ovih pitanja.