Uvod

Od iznimne je važnosti spoznaja da ventrikularna fibrilacija i nagla srčana smrt mogu nastupiti i u najranijoj fazi bolesti kada još nisu prisutne patomorfološke promjene klijetki.

Aritmogena displazija (ARVD) je familijarna bolest i nasljeđuje se uglavnom autosomno dominantno. Za nastanak bolesti odgovorne su mutacije dosad poznatih devet gena koji kodiraju proteine dezmosoma odgovorne za skladnu funkciju međustaničnih veza. Prevalencija bolesti u općoj populaciji se kreće od 1/2500 do 1/5000 stanovnika i češća je u muškaraca. Razlikujemo tri faze bolesti: pretkliničku (“concealed”), izraženu ili kliničku (“overt”) i terminalnu fazu (“end stage”). U pretkliničkoj fazi bolesti slikovne metode (ehokardiografija, magnetska rezonancija - MR) još ne otkrivaju morfološke ni funkcionalne promjene, ali već postoje poremećaji međustaničnih veza, koji čine jasan aritmogeni supstrat za pojavu malignih ventrikularnih aritmija i nagle artimijske srčane smrti. Više dokaza pokazuje da genske mutacije koje uzrokuju promjene desmosomalnih proteina i njihove distribucije uzrokuju i promjene ekspresije i distribucije drugih interkalarnih disk-proteina, uključujući disfunkciju spojnog zjapa (“gap-junction”) i proteina ionskih kanala. Te promjene rezultiraju mehaničkim i električnim razdvajanjem, usporenim provođenjem električnog impulsa i pojavom bloka u provođenju. Ove promjene elektrofiziološkog supstrata pogoduju pojavi ventrikularnih aritmija mehanizmom kruženja impulsa već u najranijoj fazi bolesti. U kasnijoj, klinički izraženoj fazi, razvoj fibrozno-masnog tkiva odgovornog za promjenu arhitekture miokarda predstavlja dodatni aritmogeni supstrat. Od iznimne je važnosti spoznaja da ventrikularna fibrilacija i nagla srčana smrt mogu nastupiti i u najranijoj fazi bolesti kada još nisu prisutne patomorfološke promjene klijetki. Sklonost pojavi ventrikularnih aritmija i nagle smrti u fibrilaciji klijetki postoji u sve tri faze bolesti. Postupna, spora zamjena miokarda fibrozno-masnim tkivom vodi gubitku kontraktilne snage i u terminalnoj fazi uzrokuje sliku dilatacijske kardiomiopatije i sindrom zatajivanja srca. 

Dijagnoza

Rana dijagnoza i procjena rizika omogućuju pravodobnu zabranu športskih aktivnosti i većih tjelesnih napora te donošenje odluke za ugradnju kardioverter – defibrilatora (ICD).

Dijagnoza ARVD nije jednostavna, jer nema jedne dijagnostičke metode koja bi nedvojbeno upućivala na ovu bolest, kao što je npr. ehokardiografija u hipertrofijskoj kardiomiopatiji. Stoga je za postavljanje definitivne dijagnoze potrebno kombinirati više metoda. Prvi kriteriji za dijagnozu ove bolesti definirani su 1993. godine. Te smjernice imale su visoku dijagnostičku specifičnost, ali nisku osjetljivost u otkrivanju rane faze bolesti kada još nema ni morfoloških ni funkcionalnih promjena u slikovnim metodama. Kasnija epidemiološka ispitivanja uzroka nagle srčane smrti u mladih zdravih osoba, pogotovo športaša, ukazala su na učestalost ove bolesti i temeljnu važnost njene rane dijagnoze u procjeni rizika nagle srčane smrti. Rana dijagnoza i procjena rizika omogućuju pravodobnu zabranu športskih aktivnosti i većih tjelesnih napora te donošenje odluke za ugradnju kardioverter – defibrilatora (ICD). Stoga je Europsko kardiološko društvo 2010. godine preporučilo nove smjernice (ESC-smjernice), kojima je cilj rano postavljanje sumnje ili dijagnoza ove bolesti već u pretkliničkoj fazi. Dijagnoza se postavlja kombiniranjem “major” i “minor” kriterija podijeljenih u šest kategorija, a odnose se na morfološke i funkcionalne promjene prisutne u ehokardiografskom nalazu ili MR srca, histološkom nalazu bioptičnog materijala, elektrokardiografske promjene depolarizacije i repolarizacije, aritmije i obiteljsku opterećenost.

Morfološki kriteriji

Novija metoda elektroanatomskog mapiranja, pomoću koje se pronalaze područja niske električne voltaže (tzv. “elektoanatomski ožiljak”), pomaže u dijagnostici ARVD-a.

Prvu skupinu kriterija u dijagnostici ARVD čine slikovne metode kojima se otkrivaju globalni i/ili regionalni poremećaji strukture desne klijetke. Prema novim ESC-smjernicama “major” kriterij predstavlja ehokardiografski ustanovljena akinezija, diskinezija ili anurizma desne klijetke praćena značajnim uvećanjem dimenzija desne klijetke (PLAX RVOT >32 mm, PSAX RVOT >36 mm). Senzitivnost ovih kriterija je 62 - 87%, a specifičnost 76 - 95%. Ehokardiografski verificirane promjene desne klijetke uz umjerenu dilataciu (PLAX RVOT  29 - 32 mm, PSAX RVOT 32 - 36 mm) predstavljaju “minor” kriterij. Ehokardiografska je analiza značajno otežana s jedne strane položajem desne klijetke tik iza sternuma, a s druge njenom kompleksnom morfologijom. Procjena je nadalje ovisna i o iskustvu ispitivača, a i same vrijednosti između normalnoga i patološkog nisu jasno definirane. Nove tehnike, nadasve 3D prikaz desne klijetke te deformacijske metode u procjeni kinetike miokarda desne klijetke, poboljšat će osjetljivost ehokardiografije i doprinijeti objektivizaciji nalaza.

Nalaz značajne dilatacije desne klijetke na MR srca (izražene kao teledijastolički volumen desne klijetke u odnosu na tjelesnu površinu), tj., >110 mL/m² za muškarce odnosno >100 mL/m² za žene te smanjena istisna frakcija desne klijetke <40% predstavljaju  “major” kriterij. Umjerena dilatacija desne klijetke (100 - 110 mL/m² za muškarce i 90 - 100 mL/m² za žene) predstavlja “minor” kriterij. Zbog spomenutih ograničenja ehokardiografije MR srca se danas smatra ključnom slikovnom pretragom u dijagnostici ARVD. Ipak, velika očekivanja od ove metode u vrijeme njenog uvođenja u rutinsku praksu nisu se u potpunosti ispunila. Nesporno je njena vrijednost - visoka osjetljivost u detekciji masnog tkiva i fibroze pomoću bojanja gadolinijem, što je i osnova “etiološke” dijagnoze. Pouzdanost joj ipak smanjuje činjenica da je stijenka desne klijetke tanka (svega nekoliko milimetara) pa je teško sa sigurnošću razlučiti nalazi li se otkriveno masno tkivo uistinu u miokardu ili epikardijalno.

Diskinezija, akinezija ili anurizma desne klijete otkrivena angiografijom također predstavlja “major” kriterij. Novija metoda elektroanatomskog mapiranja, pomoću koje se pronalaze područja niske električne voltaže (tzv. “elektoanatomski ožiljak”), pomaže u dijagnostici ove bolesti. Elektroanatomski ožiljak lakše se nalazi epikardijalnim pristupom, što podupire patofiziološki koncept da je fibrozno-masna promjena češća u epikardijalnom dijelu miokarda.

Histološki kriteriji

Riječ je o invazivnoj metodi kod koje je moguća komplikacija, prvenstveno perforacija tanke stijenke desne klijete.

Fibrozno-masna degenarcija miokarda dokazana endomikoardijalnom biopsijom prema važećim ESC-smjernicama ima značajno mjesto u dijagnostici ARVD-a. Značajna degeneracija (<60% rezidualnih miocita) predstavlja “major” kriterij, a umjerena je degeneracija (60 - 75% rezidualnih miocita) “minor” kriteriji. Međutim, riječ je o invazivnoj metodi, koja nije lišena komplikacija. Moguće komplikacije, prvenstveno perforacija tanke stijenke desne klijete (koja može biti dodatno stanjena fibrozno-masnim promjenama), smanjuju primjenu metode u svakodnevnoj praksi. Regionalna narav bolesti smanjuje joj osjetljivost zbog veće mogućnosti lažno negativnog nalaza. Usporedno izvedeno elektroanatomsko mapiranje povećava osjetljivost metode, jer se njime biopsija usmjerava na područje elektroanatomskog ožiljka.

Elektrokardiografske promjene

EKG značajke ARVD-a od temeljne su važnosti, jer jedino one mogu pobuditi sumnju ili otkriti bolest u ranoj fazi, a time i spriječiti naglu srčanu smrt mlade zdrave osobe, najveću noćnu moru svakog kardiologa. Disfunkcija međustaničnih veza i pojava fibrozno-masnog tkiva dovodi do sporog provođenja, a zatim i zakašnjele aktivacije otočića zdravog miokarda, što ima za posljedicu promjene depolarizacije i repolarizacije. U EKG-u se to u prvoj fazi manifestira širenjem i fragmentacijom terminalnog dijela QRS-kompleksa, što brižljivim mjerenjem možemo i matematički verificirati, a kasnije i pojavom kasnih potencijala i vala epsilon. Ukoliko su prisutne u EKG-u mlađe osobe (pogotovo športaša), moraju pobuditi sumnju na moguću bolest - ARVD. Ipak, njihova je vrijednost u prognozi bolesti i procjeni rizika nagle srčane smrti u ovom trenutku upitna.

Poremećaji repolarizacije

Negativan T val u odvodima V1 - V3 u odsutnosti bloka desne grane prisutan je u 87% pacijenata s ARVD, što ga čini specifičnim i ranim znakom ove bolesti i “major” kriterijem za njenu dijagnozu

Prema novim ESC-smjernicama negativni T valovi u odvodima V1 – V3 u odsutnosti bloka desne grane u osoba starijih od 14 godina predstavljaju “major” kriterij. Negativni T valovi u odvodima V1 i V2 ili V4 - V6 u odsutnosti kompletnog bloka desne grane, odnosno negativni T valovi u V1 - V4 uz blok desne grane, predstavljaju “minor” kriterij. Poremećaji repolarizacije su rani biljeg ekspresije bolesti. Negativni T valovi u V1 - V3 i dalje, kakvi su vidljivi u EKG zapisu naših prvih dvaju pacijenata (slika 2 i 4), primijećeni su u samo 4% zdravih žena i 1 % zdravih muškaraca. S druge, strane negativan T val u odvodima V1 - V3 u odsutnosti bloka desne grane prisutan je u 87% pacijenata s ARVD, što ga čini specifičnim i ranim znakom ove bolesti i “major” kriterijem za njenu dijagnozu.  

Poremećaji depolarizacije

Trajanje QRS-kompleksa ovisi o duljini puta koji impuls mora prijeći i brzini širenja impulsa. Što se impuls sporije širi, to će QRS-kompleks biti širi. Glavne elektrofiziološke značajke ARVD su usporeno provođenje impulsa i kasna aktivacija očuvanog miokarda, što je uzrokovano gubitkom međustaničnih veza i fibrozno-masnom degeneracijom. Posljedica je širenje terminalnog dijela QRS-kompleksa, pojava kasnih potencijala i vala epsilon. U literaturi su opisane mnoge depolarizacijske abnormalnosti u ARVD-u (tablica 1).Guy Fontaine je 1977. godine prvi opisao val epsilon, koji je zabilježio epikardijalnim mapiranjem tijekom operacije na otvorenom srcu pacijenta s recidivirajućom postojanom ventrikularnom tahikardijom. Val epsilon predstavlja zakašnjelu aktivaciju miokarda. Uočljiv je kao malen val niske amplitude na početku ST-segmenta u desnim prekordijalnim odvodima, a jasno je odijeljen od QRS-kompleka. Fontainovi odvodi imaju značajno veću osjetljivost u otkrivanju ovog vala. On se navedenim odvodima registrira u čak 66% bolesnika s ARVD, a samo u 38% bolesnika sa standardno snimljenim EKG-om. Jasno je vidljiv u EKG-u trećeg i četvrtog našeg bolesnika (slike 6 i 8). Autori iz Texas Heart Instituta opisali su 3 oblika ovoga vala: valovit (wiggle), u obliku malog šiljka (small spike) i gladak (smooth waves). Svakako valja naglasiti da su usporeno provođenje i zakašnjela aktivacija otočića intaktnog miokarda osnovna elektrofiziološka značajka ove bolesti, što uzrokuje širenje QRS-kompleksa, njegovu fragmentaciju, pojavu kasnih potencijala i vala epsilon. Urezi i defleksije u QRS-kompleksu (fragmentacija) i kasni potencijali ustvari predstavljaju proširenu definiciju vala epsilon. U recentnom radu iz 2014. godine autori iz Züricha navode QRS-fragmentaciju kao snažan pokazatelj nastanka velikih kardiovaskularnih događaja. Rahul Jain i suradnici iz John Hopkins University School of Medicine u Baltimoru u svojoj studiji primjećuju da je u pacijenata s kompletnim blokom desne grane omjer R/S manji od 1 pouzdan dijagnostički kriterij za ARVD s osjetljivošću od 88% i specifičnošću od 86%. Nasir i suradnici 2004. godine predstavljaju novi kriterij, usporen uspon S zubca u odvodima V1 - V3 dulji od 55 ms, kao najčešći EKG-obrazac u ARVD sa specifičnošću od 95% i njegovu usku korelaciju s težinom bolesti.  

Ventrikularne aritmije

Ventrikularna tahikardija morfologije bloka lijeve grane s lijevom električnim osi predstavlja “major” kriterij (ishodište joj je u apeksu desne klijetke).

Ventrikularne aritmije vodeći su uzrok smrti u ovih bolesnika, a javljaju se već u ranoj fazi bolesti, kada još nisu prisutne patomorfološke promjene. Ventrikularna tahikardija morfologije bloka lijeve grane s lijevom električnim osi predstavlja “major” kriterij (ishodište joj je u apeksu desne klijetke). S druge strane, ventrikularna tahikardija morfologije bloka lijeve grane s inferiornom osi (izvor joj je u izlaznom traktu desne klijetke) predstavlja “minor” kriterij, jer se često javlja i kao  zasebna izolirana aritmija u bolesnika bez strukturne bolesti srca (idiopatska VT) i benigne je prirode. Najčešće joj je izvor u izlaznom traktu desne klijetke. Bitno je razlikovati ovu benignu idiopatsku tahikardiju iz izlaznog trakta desne klijetke od ventrikularne tahikardije u ARVD. Obje se javljaju u mlađih osoba, jako su osjetljive na kateholamine i imaju istu EKG-morfologiju. Ventrikularna tahikardija iz izlaznog trakta desne klijetke izazvana je okidačkom aktivnošću preko cAMP, dok je u podlozi ventrikularne tahikardije u ARVD “reentry” mehanizam. U ekstrasistoliji i tahikardiji iz izlaznog trakta desne klijetke obično postoji učestala monomorfna ventrikularna ekstrasistolija (u Holteru 5000 - 40000 ventrikularnih ekstrasisitola dnevno), za razliku od znatno manjeg broja često polimorfnih ventrikularnih ekstrasisitola u ARVD-u. U benignoj aritmiji iz izlaznog trakta desne klijetke vrlo često se nalaze učestale repetitivne kratke nepostojane monomorfne ventrikularne tahikardije, dok je postojana ventrikularna tahikardija rijetka. Za razliku od ventrikularne tahikardije u ARVD-u, u idiopatskoj tahikardiji iz izlaznog trakta desne klijetke ne postoje promjene depolarizacije i repolarizacije u EKG-u, kasni potencijali su negativni i nema promjena u slikovnim metodama. Moguće blage promjene pri ehokardiografiji ili MR-pregledu više su epifenomen nego uzročno vezane s aritmijom.

Obiteljska anamneza

ARVD u srodnika prvog koljena kao i ARVD potvrđena na obdukciji ili tijekom operacije predstavlja “major” kriterij u dijagnostici bolesti. Pozitivna genska analiza ima danas vrijednost u dijagnostici bolesti kao “major” kriterij, ali nema vrijednost u prognozi bolesti i procjeni rizika za naglu aritmijsku srčanu smrt. Razlog je u tome što se u značajnom dijelu bolesnika ne dobije pozitivan nalaz genetske analize i što bolesnici s istom mutacijom mogu imati različite kliničke slike (fenotipove). Uz to, u ovoj bolesti još nije otkrivena “maligna mutacija”. 

Prikazi bolesnika

Prikazujemo 5 naših bolesnika između više njih koje kontroliramo i liječimo u našoj Klinici. Izabrali smo ih ne samo zbog tipičnih promjena u EKG-u i slikovnim pretragama, već više zato da na njima pokažemo ozbiljnost i nepredvidivu pojavu aritmija, ali i na  vrlo spori tijek bolesti kroz desetke godina.    

Slučaj 1.

Danas 39 godina star bolesnik, uredne ranije anamneze, aktivni sportaš. Tijekom rutinskog ergospirometrijskog testiranja u sklopu sportskog pregleda 2009. godine u vršnom opterećenju nastup brze (zanimljivo, klinički stabilne) postojane monomorfne ventrikularne tahikardije frekvencije 270/min, morfologije bloka lijeve grane s lijevom električnom osi. Ventrikularna tahikardija je prekinuta elektrokardioverzijom (slika 1). 

U EKG-u negativni T valovi u odvodima V1 – V4 (slika 2). Prema posljednjim ECS-smjernicama iz 2010. godine ventrikularna tahikardija opisane morfologije te karakteristične promjene repolarizacije predstavljaju dva “major” kriterija i definitivnu dijagnozu ARVD. Slikovno je obrađen u KBC Rijeka te u Clinica S. Rafaele u Milanu, gdje je učinjenom MR srca postavljena sumnja na početne morfološke promjene u sastavu ARVD. Međutim, sumnja nije potvrđena drugom ekspertizom u Clevelandu. Godinu dana kasnije bolesniku je ugrađen dvokomorni ICD. U narednim godinama u više navrata ehokardiografskim pregledom nisu ustanovljene strukturne promjene srca. U posljednje 2 godine u 3 navrata pri uobičajenom naporu zabilježen je recidiv brze ventrikularne tahikardije, koja je prekinuta uključivanjem uređaja. 

Slučaj 2.

U bolesnice rođene 1960., godine 1990. nastup postojane hemodinamski stabilne ventrikularne tahikardije morfologije bloka lijeve grane s inferiornom osi (slika 3). 

U EKG-u smetnje repolarizacije u vidu negativnih T valova od V1 - V4 (slika 4). Na Holteru rijetke pojedinačne ventrikularne ekstrasistole, bez repetitivnih formi.

Na Holteru rijetke pojedinačne ventrikularne ekstrasistole, bez repetitivnih formi. Pri ehokardiografskom pregledu manja apikalna aneurizma desne klijetke. Liječena β-blokatorom i malom dozom amiodarona. Nakon 25 godina na posljednjem ehokardiografskom pregledu nalaz dilatacije desne klijetke (RV PLAX 43 mm), uz hipokineziju bazalnog dijela desne klijetke, manju apikalnu aneurizmu i oslabljenu longitudinalnu deformaciju slobodne stijenke desne klijetke (slika 5).

Kroz proteklih dvadesetak godina u desetak navrata recidiv postojane stabilne ventrikularne tahikardije (uz navedenu terapiju) frekvencije oko 120 - 130/min, koja se prekidala elektrokonverzijom. Aritmija je uvijek bila provocirana psihičkim opterećenjem. U naporu asimptomatska. Zbog razvoja hipertireoze prekinuta terapija amiodaronom i bolesnici je 2014. ugrađen ICD. Prema ESC smjernicama kod pacijentice nalazimo dva major (morfološke promjene te repolarizacijske promjene u elektrokardiografskom zapisu) te jedan minor kriterij (ventrikularna tahikardija morfologije bloka lijeve grane sa inferiornom osi) za dijagnozu ARVD-a.

Slučaj 3.

Bolesnik rođen 1941. godine, doživio je 1982. godine u dobi od 41. godine u tri navrata postojanu hemodinamski nestabilnu ventrikularnu tahikardiju, koja je prekinuta elektrokardioverzijom.U elektrokardiografskom zapisu negativni T valovi V1 - V4, a u Fontainovom odvodu naknadni potencijali, koji odgovaraju valu epsilon (slika 6). 

Tada učinjenom selektivnom koronarografijom nisu nađene patomorfološke promjene koronarnih arterija. Ehokardiografski nalaz kroz cijelo proteklo razdoblje bio je uredan. Prvih godina liječen meksiletinom i β-blokatorom, a posljednjih godina umjesto meksiletina amiodaronom. Od 1982. godine bez recidiva ventrikularne tahikardije. Sve do nedavno bez jasne dijagnoze. Recentno učinjena MR srca otkriva dilataciju desne klijetke (dijametar 56 mm), izbočenost (“bulging”) i više manjih anurizama, akineziju inferiornog i apikalnog dijela desne klijetke te fibrozno-masnu degeneraciju miokarda (slika 7). Kod pacijenta se nalaze 3 major kriterija (morfološki kriterij te smetnje depolarizacije i repolarizacije) prema ESC smjernicama te je tek 33 godine kasnije, postavljena definitivna dijagnoza ARVD-a.

Slučaj 4.

Danas 64 godine star bolesnik, prije 24 god. u više navrata doživio postojanu ventrikularnu tahikardiju. U EKG-u već tada prisutne tri jasne značajke ARVD - kompletni blok desne grane s R”/S omjerom manjim od 1, negativni T valovi u odvodima V1 - V4 i jasno vidljiv val epsilon (slika 8). 

Ehokardiografski dilatacija desne klijetke (RV PLAX 43 mm), hipokinezija slobodne stijenke desne klijetke te paradoksno gibanje septuma, uz lijevu klijetku oblika slova D u kratkoj osi (slika 9). Liječen je amiodaronom i β -blokatorom, bez recidiva ventrikularne tahikardije. Zbog hipertiroze ukinut amiodaron, a potom uveden sotalol i ugrađen ICD.

Slučaj 5.

Bolesnica rođena 1959. godine, hospitalizirana je u KBC Rijeka 1988. godine u dobi od 28 godina zbog repetitivne monomorfne ventrikularne tahikardije. U Zagrebu učinjena biopsija miokarda s nalazom fibroze u uzorku i postavljena dijagnoza vjerojatnog miokarditisa. Godine 1988. u Parizu na klinici Guy Fontaine-a odustalo se od pokušaja fulguracije, jer se ventrikularnom stimulacijom izazvalo više tipova postojane VT-e. U EKG-u već tih godina prisutan u prekordijalnim odvodima širok S zubac sa sporim povratkom na izoelektričnu liniju (uz rudimentarnan r zubac, pseudoinfarktni obrazac) i negativan T val u odvodima D2, D3, AVF, V4 – V6 (slika 10). 

Posljednjih godina vidljiva jasna fragmentacija i naknadni potencijali u standardnom EKG-u. Ehokardiografski se verificira aneurizma apeksa desne klijetke uz dilataciju desne klijetke (PLAX RV 36mm) (slika 11). Liječena amiodaronom i β-blokatorom, bez ponovih epizoda ventrikularne tahikardije. Ugrađen ICD.

Procjena rizika

U ARVD rana dijagnoza (u asimptomatskoj fazi) i procjena rizika nagle srčane smrti imaju ključnu ulogu. U ovoj bolesti trajno je prisutan aritmogeni supstrat odgovoran za pojavu ventrikularne tahikardije i fibrilacije klijetki. U ranim je fazama bolesti vezan za disfunkciju međustaničnih veza i uvijek moguću pojavu tzv. “vruće” faze bolesti s akutnom smrti miocita i reaktivnom upalom, a u kasnijim fazama s fibrozno-masnom zamjenom zdravog miokarda. U bolesnika koji su doživjeli malignu aritmiju procjena rizika je jednostavna. Ranija epizoda prekinute iznenadne srčane smrti te hemodinamski nestabilne ventrikularne tahikardije snažan su nezavisni prediktori nagle srčane smrti i čine jasnu indikaciju za ugradnju ICD-a. Markus i suradnici su prvi identificirali i sinkopu kao snažan prediktor iznenadne srčane smrti sa senzitivnošću od 40% i specifičnošću od 90%. Za razliku od drugih aritmijskih poremećaja u kojima je sinkopa često neurokardiogene etiologije, u ARVD-u sinkopa je posljedica brze ventrikularne aritmije.

Prema dostupnoj literaturi prolongacija QRS-kompleksa i njegova disperzija u desnim prekordijalniom odvodima također predstavljaju prediktor rizika za razvoj ventrikularnih aritmija i iznenadne smrti. Morfološke promjene desne klijete i zahvaćenost lijeve klijetke također ukazuje na lošu prognozu. Turini i suradnici ukazuju na povezanost snižene istisne frakcije desne klijetke s pojavom ventrikularnih aritmija. Uz to, broj svrsishodnih aktivacija ICD-a značajno je veći u bolesnika s promjenama desne klijetke i zahvaćenošću lijeve klijetke.

Programirana ventrikularna stimulacija nema veću vrijednost u procjeni rizika, jer veliki broj bolesnika s negativnim nalazom u daljnjem tijeku bolesti razvije malignu ventrikularnu aritmiju. Nadalje, elektroanatomsko mapiranje, iako korisno u dijagnostici ARVD, nije pokazalo vrijednosti u procjeni rizika. Studija iz bolnice John Hopkins pokazala je da je uključivanje ICD-a signifikantno češće u bolesnika s učestalom ventrikularnom ekstrasistolijom na Holteru (više od 1000/24h). 
Veći tjelesni napori čak peterostruko povećavaju rizik iznenadne srčane smrti u bolesnika s ARVD-om. Objašnjenje te činjenice je porast volumnog opterećenja i dodatno rastezanje miofibrila desne klijetke te simpatikotonija tijekom opterećenja. Prema sustavnom probiru u sjeveroistočnoj Italiji (regija Veneto), zabrana bavljenja športom u bolesnika s ARVD dovela je do smanjenja incidencije iznenadne srčane smrti s 3,8/100000 na 0,4/100000 godišnje.

S obzirom na varijabilnu penetraciju genetske mutacije unutar obitelji, različite fenotipove bolesti u osoba s istom genetskom mutacijom i nepostojanje “maligne mutacije” genetska analiza nema vrijednost u procjeni rizika. Preporučena procjena rizika od strane EHRA/ESC prikazana je u tablici 2.

Liječenje

Primjena ICD-a jedini je pouzdan način prevencije aritmijske smrti i njegova je ugradnja indicirana u bolesnika s visokim rizikom. U tu skupinu spadaju bolesnici s ranijom epizodom nagle srčane smrti, hemodinamski nestabilnom ventrikularnom tahikardijom i bolesnici sa sinkopom u anamnezi.

Liječenje pacijenata s ARVD ima za cilj prevenciju malignih ventrikularnih aritmija i nagle smrti. U kasnijim stadijima valja liječiti kardijalnu dekompenzaciju.

U prevenciji aritmija koriste se antiaritmici, radiofrekventna ablacija i implantacija ICD-a. Antiaritmici imaju svrhu smanjiti učestalost ventrikularnih aritmija i uključivanja ICD-a. Smanjuju učestalost ventrikularne ekstrasistolije i tahikardije, ali ne postoje pouzdani dokazi da smanjuju incidenciju nagle srčane smrti. U jednoj njemačkoj studiji visoke doze sotalola (320-480 mg/dan) pokazale su se djelotvornije u odnosu na ostale antiaritmike. Dulja primjena amiodarona je ograničena njegovim sustavnim nuspojavama, pogotovo u mladih osoba. Kateterska ablacija je indicirana u slučaju recidivirajuće stabilne monomorfne ventrikularne tahikardije u bolesnika s čestim uključivanjem ICD-a. Iako je radiofrekventna ablacija pokazala visoku kratkoročnu učinkovitost (82%), regionalna i progresivna narav bolesti smanjuju dugoročnu djelotvornost metode (23% recidiva nakon 1 godine, 27% nakon 2 te 47% nakon 3 godine praćenja) i stoga se ona smatra palijativnom metodom.

Primjena ICD-a jedini je pouzdan način prevencije aritmijske smrti i njegova je ugradnja indicirana u bolesnika s visokim rizikom. U tu skupinu spadaju bolesnici s ranijom epizodom nagle srčane smrti, hemodinamski nestabilnom ventrikularnom tahikardijom i bolesnici sa sinkopom u anamnezi. Bolesnike sa srednjim rizikom valja individualno procijeniti, dok je u onih s niskim rizikom primarna prevencija nagle srčane smrti kontroverzna (slika  11).

Liječenje srčane dekompenzacije u kasnijim fazama bolesti istovjetno je kao i u drugim bolestima srca. 

Zaključak

Aritmogena displazija desne klijetke kompleksna je genetska bolest koju karakteriziraju genetske mutacije proteina desmosoma odgovornih za skladnu međustaničnu vezu te zamjena miokarda desne klijetke fibroznim i masnim tkivom. Bolest je sporo progresivnog tijeka. U svim fazama izražena je velika sklonost pojavi malignih ventrikularnih aritmija, a u kasnijoj fazi i razvoj zatajivanja srca. Prepoznavanje bolesti u najranijoj fazi, kada još nema morfoloških promjena, od velike je važnosti, jer su bolesnici već tada izloženi opasnosti nagle srčane smrti. Ova je spoznaja tim važnija što se u pravilu radi o asimptomatskim mladim osobama, često športašima, u kojih je rizik nagle srčane smrti još veći. U svrhu što ranijeg postavljanja dijagnoze 2010. godine je skupina eksperata dala nove izmijenjene smjernice dijagnostičkog postupka, koje imaju znatno veću osjetljivost, a bez smanjenja specifičnosti u odnosu na stare iz 1993. godine.

Dijagnostički kriteriji su svrstani u 6 kategorija:

1) morfološke promjene,

2) histološke promjene,

3) poremećaji repolarizacije,

4) poremećaji depolarizacije,

5) ventrikularne aritmije,

6) obiteljska anamneza.

Kombinacija 2 “major” kriterija ili 1 “major” i 2 “minor” kriterija ili 4 “minor” kriterija čini definitivnu dijagnozu ARVD-a. Zahvaljujući njima danas ne bismo smjeli kasniti s postavljanjem dijagnoze. Ugradnja ICD-a je jedini siguran način prevencije nagle srčane smrti. Njegova je ugradnja obvezatna u sekundarnoj prevenciji, dakle u bolesnika koji su već doživjeli aritmijski događaj. Danas se zna da je i sinkopa u anamnezi prediktor visokog rizika i zahtijeva ugradnju ICD-a. Nadalje, odmah nakon postavljene dijagnoze valja ovim mladim bolesnicima zabraniti veća tjelesna i športska opterećenja. U do sada asimptomatskih bolesnika pojavu malignih aritmija je često nemoguće predvidjeti i procjena rizika u primarnoj prevenciji nagle smrti je teška. Poznat je niz patomorfoloških i elektrokardiografskih prediktora rizika, ali svi imaju nisku pozitivnu prediktivnu vrijednost. Posljedica toga su velike razlike u broju ugrađenih ICD-a u ovih bolesnika između različitih kardioloških centara u SAD-u i Europi. Daljnja istraživanja, naročito na polju genetike, vjerojatno će dovesti do bolje spoznaje naravi ove bolesti i njezina prirodnog tijeka te olakšati procjenu rizika i time poboljšati njenu prognozu.

Literatura

1. Marcus F, McKenna W, Sherrill D, Basso C et all; Diagnosis of arrhytmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia; European Heart Journal (2010) 31; 806-814
2. McKenna W, Theine G, Nava A, Fontaliran F et all; Diagnosis of arrhytmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy; Br Heart J (1994); 71: 215-218
3. Basso C, Corrado D, Bauce B, Thiene G; Arrhytmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy; Circ Arrhytm Electrophysiol (2012): 5:1233-1246
4. Norman M, Simpson M, Mogensen J et all; Novel Mutation in Desmoplakin Causes Arrhytmogenic Left Ventricular Cardiomyopathy; Circulation (2005); 112:636-642
5. Quarta G, Ward D, Esteban M et all; Dynamic electrocardiographic changes in patients with arrhytmogenic right ventricular cardiomyopathy; Heart (2010); 96: 516-522
6. Aro A, Anttonen O, Tikkanen J et all; Prevalence and prognostic Significance of T Wave Inverions in Right Precordial Leads of 12-Lead Electrocardiogram in the Middle-Aged Subject, Circulation (2012) 125:2572-2577
7. Saguner A, Ganahl S, Baldinger Set all; Usefulness of Electrocardiographic Parameters for Risk Prediction in Arrhytmogenic Right Ventricular Dysplasia; Am J Cardiol (2014); 113:1728-1734
8. Fontaine G; The multiple facets of right ventricular cardiomyopathies; European Heart Journal (2011) 32; 1049-1051
9. Corrado D, Calkins Hm Link M, et all; Prophylactic Implantable Defibrillator in Patients With Arrhytmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy/Dysplasia an No Prior Ventricular Fibrillation os Sustained Ventricular Tachycardia; Circulation (2010); 122:1144-1152.
10. Corrado D, Basso C, Thiene G; Arrhytmogenic right ventricular cardiomyopatha: diagnosis, prognosis and treatment; Heart (2000); 83:588-595
11.  Nasir K, Bomma C, Tandri H, et all; Electrocardiographic Features of Arrhytmogenic Right Ventricular Dysplasia/Cardiomyopathy According to Disease Severity: A Need to Broaden Diagnostic Criteria; Circulation (2004);110: 1527-534
12.  Jain R, Dalal D, Daly A et all; Electrocardiographic Features od Arrhytmogenic Right Ventriular Dysplasia; Circulation (2009); 120:477-487
13.  Wang J, Yang B, Chen H et all; Epsilon Waves Detected by Various Electrocardiographic Recording Methods; Tex Heart Inst J (2010) 37(4):405-11
14.  Marcus F, Fontaine G, Guiraudon G et all; Right Ventricular dysplasuia: a report of 24 adult cases; Circulation 1982; 65:384-398
15.  Awad M, Calkins H, Judge D; Mechanisms of Disease: molecular genetics of arrhytmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy; Nat Clin Pract Cardiovasc Med (2008) 5(5):258-267
16.  Uzuzmucu A, Norgett E, Dindar A et all; Loss of desmoplakin isoform I causes early onset cardiomyopathy and heart failure un a Naxon-like syndrome; J Med Genet 2006; 43: e5
17.  Sen-Chowdhry S, Syrris P, Ward D et all; Clinical and Genetic Characterization of Families With Arrhytmogenic Right Ventricular Dysplasia/Cardiomyopathy Provides Novel Insights Into Patterns od Disease Expression, Circulation (2007); 115:1710-1720
18.  Szymanski P, Klisiewicz A, Hoffman P; ARVC/D Task Force Imaging Criteria; Its difficult to Get Along With the Guidelines; Jacc: Cardiovasc Imaging (2011); 4:685-7
19.  Chiladakis J, zagli F, Karantalis V et all; New diagnosis of arrhytmogenic right ventricular cardiomyopathy in an octogenarian with the help of Fontaine electrocardiographic leads; Europace (2010); doi:10.1093/europace/euq095