Uvod

Otkriće varfarina poječe iz dvadesetih godina prošlog stoljeća i, kao i većina medicinskih otkrića, sasvim je slučajno. Naime, primijećeno je da stoka koja se hranila na američkim prerijama počinje ugibati i to na vrlo neuobičajen način tj. od masivnog unutarnjeg krvarenja za koje ondašnji veterinari nisu imali jasnog objašnjenja. Nemojmo zaboraviti da je to doba Velike depresije i općeg siromaštva u Sjedinjenim Američkim Državama, te da je ugibanje stoke za ondašnje farmere bilo ravno katastrofi. To bi se ustvari i dogodilo da iz vlažnog sijena slatke djeteline kojim se stoka hranila nije izolirana tvar za koju se pretpostavilo da sprječava zgrušavanje. Budući da su se ispitivanja provodila uz pomoć financiranja Wisconsin Alumni Research Foundation (WARF) ta je tvar kasnije dobila ime varfarin. Također je interesantno da su istraživači koji su otkrili varfarin najprije odlučili koristiti ga kao otrov za štakore, a tek je kasnije uočena njegova korisna primjena u medicini. Naime, iako su u to vrijeme već bila poznata antikoagulantna sredstva, heparin je zahtijevao parenteralnu primjenu, a dikumarolu je trebalo puno vremena za nastup djelovanja. S druge strane, varfarin se mogao primjenjivati peroralno, bio je potentniji od dikumarola i, što je vrlo bitno, imao je antidot u vidu vitamina K.

Godine 1955. predsjedniku SAD Dwight Eisenhoweru je primijenjen varfarin nakon infarkta miokarda što je popraćeno riječima „Što je dobro za ratnog heroja i predsjednika SAD-a, mora biti dobro i za sve nas, unatoč tome što se radi o otrovu za štakore!“. 

Primjena varfarina - praćenje i indikacije

Glavni je problem u početku predstavljao nedostatak laboratorijskog parametra kojim bi se pratila koncentracija varfarina u krvi. Kasnije je prihvaćeno da ju je moguće određivati praćenjem protrombinskog vremena (PV), no zbog neujednačenosti reagensa i laboratorija koji su ga određivali kasnije je prihvaćen INR (International Normalised Ratio).

Danas se varfarin koristi u onim stanjima kad je potrebno otopiti krvni ugrušak ili spriječiti njegovo nastajanje (Tablica 1).

Tablica 1. prilagođeno prema 9th Edition of the CHEST guidelines 

Indikacija	INR	Trajanje
Antifosfolipidni sindrom	2.0-3.0	Doživotno
DVT i PE
Prolazni/reverzibilni rizični čimbenik	2.0-3.0	3 mjeseca
Neprovocirani	2.0-3.0	Barem 3 mjeseca, nakon toga reevaluacija
Ponavljajuće epizode neprovocirajućih	2.0-3.0	produženo
Nevalvularna fibrilacija/undulacija atrija
CHADS2=0	2.0-3.0	Dugotrajno
CHADS2= 1	2.0-3.0	Dugotrajno
CHADS2=>2	2.0-3.0	Dugotrajno
Sa stenozom mitralnog zaliska	2.0-3.0	Dugotrajno
Sa stabilnom koronarnom bolešću	2.0-3.0	Dugotrajno
Prije kardioverzije	2.0-3.0	4 tjedna
Mehanički srčani zalistak
Aortalni	2.0-3.0	Dugotrajno
Mitralni	2.5-3.0	Duotrajno
Bioprostetički srčani zalistak
Aortalni	/	Acetil-salicilna kiselina 100 mg
Mitralni	2.0-3.0	3 mjeseca nakon čega se uvodi acetilsalicilna kiselina
Kardioembolijski ishemijski moždani udar	2.0-3.0	dugotrajno

Nova oralna antikoagulantna sredstva

Varfarin je lijek koji se u dugogodišnjoj uporabi pokazao kao vrlo efikasan u svom osnovnom djelovanju, no imajući u vidu ponekad velike oscilacije njegove koncentracije u plazmi dolazilo je do značajnog broja embolijskih ili hemoragijskih incidenata. Industrija je krenula dalje i danas na raspolaganju imamo nova oralna antikoagulantna sredstva (NOAC). Radi se o direktnim inhibitorima faktora Xa (rivaroksaban, apiksaban, endoksaban) i direktnim inhibitorima trombina (dabigatran, argatroban). Osnovne karakteristike su im značajna redukcija embolijskih incidenata (moždanog udara), nije potrebno titriranje lijeka u plazmi, te manje interakcije s hranom koja se uzima i koja sadrži vitamin K. Cilj takve terapije je da bude primjenjiva u širokom broju ljudi u kojih je ona indicirana, ali se ranije nije uvela zbog straha od mogućih fatalnih komplikacija. Studije su dokazale nešto veći broj gastrointestinalnih krvarenja uzrokovanih NOAC-om u odnosu na varfarin. U slučaju krvarenja najčešće je potrebno obustaviti primjenu lijeka, a ako je krvarenje značajno potrebna je primjena plazmafereze. Danas su NOAC indicirani u tromboprofilaksi kod duboke venske tromboze i liječenju plućne embolije, te u fibrilaciji atrija. Za razliku od varfarina, NOAC danas imaju širi terapijski raspon.

Literatura

1. Eikelboom JW, Hirsh J. Combined antipaltet and anticoagulant therapy: clinical benefist and risks. J Thromb Haemost 2007; 5 (Suppl. 1): 255-63.

2. Kneeling D, Baglin T, Campbell T, Watson H, Perry D, Baglin C, Kitchen S, Makris M. Guidelines on oral anticoagulation with warfarin – fourth edition. Br J Haematol. 2011 Aug;154(3):311-24.

3. Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012;141(2_suppl):1S.

4. Wardrop D, Kneeling. The story of the discovery of heparin and warfarin. Br J Haematol 2008 Jun 18;141(6):757-63.

5. Bates, S.M. & Weitz, J.I. (2006) The status of new anticoagulants. British Journal of Haematology, 134, 3–19.

6. Campbell, H.A. & Link, K.P. (1941) Studies on the hemorrhagic sweet clover disease. IV. The isolation and crystallization of the hemorrhagic agent. Journal of Biological Chemistry, 138, 21–33.