Uvod

Amiodaron je jodirani derivat benzofurana, antiaritmik III skupine koji poglavito djeluje kao antagonist kalijevih kanala (brze faze) čime se produljuje refraktorni period stanične membrane.

Amiodaron je jedan od najučestalije korištenih antiaritmičkih lijekova u svijetu. Iako inicijalno istraživan kao vazodilatator i antianginalni lijek, od 1985. godine registriran je kao antiaritmik za liječenje životno opasnih ventrikularnih aritmija. Amiodaron je jodirani derivat benzofurana, antiaritmik III skupine koji poglavito djeluje kao antagonist kalijevih kanala (brze faze) čime se produljuje refraktorni period stanične membrane. Dugotrajna kronična terapija uzrokuje različite nuspojave radi akumulacije amiodarona u tkivima. Intravenska primjena amioadrona može biti uzrokom različitog stupnja zatajenja jetre. Ovo je prikaz bolesnika s kliničkom slikom akutnog srčanog popuštanja uslijed paroksizma fibrilacije atrija s tahiaritmijom ventrikula koji razvija akutnu leziju jetre nakon početka parenteralne primjene amiodarona.

Prikaz bolesnika

Muškarac star 78 godina primljen je u hitnu službu radi osjećaja lupanja i nepravilnog rada srca praćenog progresivnom intolerancijom fizičkog napora. Tegobe su trajale oko mjesec dana s kratkotrajnim epizodama poboljšanja. Posljednja tri dana pred prijem žalio se na bol iza donjeg dijela prsne kosti sa širenjem po cijelom prsištu trajanja i do nekoliko sati. Nije povraćao, nije imao proljevaste stolice, nije bio febrilan niti je gubio svijest. Primijetio je otok potkoljenica. Bolesnik se do sada liječio radi arterijske hipertenzije, šećerne bolesti tipa 2 uz znakove početne dijabetičke nefropatije, dislipidemije i kronične opstruktivne plućne bolesti. Nepušač je, alkohol ne konzumira, fiziološke funkcije su uredne. Od lijekova je kod kuće uzimao acetilsalicilnu kiselinu 100 mg, ramipril 5 mg, bisoprolol 2,5 mg, atorvastatin 20 mg, lacidipin 4 mg, glimepirid 0,5 mg.

Dijagnoza

Fizikalni je status kod prijema bio sljedeći: tjelesna težina 86 kg, tjelesna visina 175 cm, arterijski tlak 160/100 mmHg, tjelesna temperatura aksilarno 36,4°C, frekvencija respiracije 16/min, frekvencija srca oko 140/min. Elektrokardiografski je potvrđena fibrilacija atrija s tahiaritmijom ventrikula uz znakove opterećenja lijeve klijetke. Bolesnik je bio pri svijesti, u potpunom verbalnom kontaktu, u mirovanju lakše dispnoičan, uredno prokrvljene kože i sluznica. Auskultatorno na plućima obostrano bazalno oslabljen šum disanja uz nešto sitnih inspiratornih hropčića te blaže difuzno produljen ekspirij bez znakova značajnijeg bronhospazma. Akcija srca bila je tahiaritmična, jasnih srčanih tonova uz čujan dijastolički šum uz lijevi donji rub prsne kosti. Trbuh je bio mekan, bezbolan, jetra i slezena se nisu palpirale uvećane, peristaltika je bila čujna. Udovi blaže pretibijalno edematozni, uredno palpabilnih perifernih arterijskih pulsacija.

Inicijalni laboratorijski nalazi su bili slijedeći: leukociti (L) 10,7x10³/µL, eritrociti (E) 5,62x10³/pL, hemoglobin (Hgb) 173 g/L, hematokrit (Htc) 53,6 %, srednji volumen eritrocita (MCV) 95,3 fL, trombociti (Trc) 138x10³/µL, ureja 10,7 mmol/L, kreatinin 180 µmol/L, bilirubin 55 µmol/L, aspartat-aminotransferaza (AST) 24 U/L, alanin-aminotransferaza (ALT) 26 U/L, kreatin kinaza (CK) 31 U/L, laktat dehidrogenaza (LDH) 215 U/L, protrombinsko vrijeme (PV) 0,33, INR 2,2, kalij 5,3 mmol/L, natrij 139 mmol/L, glukoza u krvi (GUK) 11,1 mmol/L, C reaktivni protein (CRP) 29,2 mmol/L, troponin I 0,039.

Radiogramom srca i pluća potvrđene su zastojne promjene plućnog parenhima u sklopu akutnog srčanog popuštanja.

Liječenje

Bolesnik je zaprimljen u jedinicu intenzivnog liječenja gdje je započeta parenteralna terapija amiodaronom. Ehokardiografski se verificirala dilatacija oba ventrikula i atrija uz umjerenu aortnu regurgitaciju, blagu plućnu hipertenziju te izrazito oštećenu sistoličku funkciju lijeve klijetke na razini 25-30 %. Drugog dana liječenja kontrolni su laboratorijski nalazi ukazivali na značajno pogoršanje jetrene i bubrežne funckije: bilirubin 108 µmol/L, aspartat-aminotransferaza (AST) 4626 U/L, alanin-aminotransferaza (ALT) 3516 U/L, gama-glutamiltransferaza 126 U/L, alkalna fosfataza (ALP) 130 U/L, laktat dehidrogenaza (LDH) 4325 U/L, ureja 21,2 mmol/L, kreatinin 283 mmol/L. Hormoni štitnjače su bilil: fT3 2,3 pmol/L (raspon vrijednosti 2,6-5,7 pmol/L), fT4 16,7 pmol/L (raspon vrijednosti 9,0-19,0 pmol/L), TSH 0,47 mIU (raspon vrijednosti 0,35-4,94 mIU). U tom smo trenutku revidirali svu novouvedenu medikamentu terapiju te posumnjali u amiodaron kao najizgledniji uzrok zatajenja jetre. Markeri hepatitisa (naknadno pristigli) bili su negativni. Klinički nije bilo nikakvih znakova alergijske reakcije. Amiodaron je odmah ukinut (nakon ukupne doze od 900 mg). Daljnjim se praćenjem verificira postupna normalizacija vrijednosti jetrenih enzima i parametara bubrežne funkcije. Bolesnik se kardijalno rekompenzira, fibrilacija atrija zaostaje, međutim frekvencijski dobro kontrolirana primjenom beta blokatora i digitalisa. Nakon ukupno 23 dana hospitalizacije bolesnik je poboljšanog općeg stanja potpuno normalizirane funkcije jetre i bubrega otpušten na daljnje kućno liječenje.

Rasprava

Standardna doza od 200 mg dnevno sadrži oko 75 mg organskog joda što je 20-40 puta više od uobičajenog dnevnog unosa joda u razvijenim zapadnim zemljama.

Kao jedan od najučinkovitijih antiaritmika za postizanje i očuvanje sinusnog ritma amiodaron je široko propisivani lijek, koji obzirom na svoja farmakodinamička i farmakokinetička svojstva ima niz nuspojava bilo u akutnoj parenteralnoj ili kroničnoj peroralnoj primjeni. Standardna doza od 200 mg dnevno sadrži oko 75 mg organskog joda što je 20-40 puta više od uobičajenog dnevnog unosa joda u razvijenim zapadnim zemljama. Metabolizira se u jetri preko citokroma P450, povećavajući tako koncentraciju statina, kalcijskih antagonista, digoksina te antikoagulantni učinak varfarina. Amiodaron je zasigurno jedan od najučinkovitijih lijekova za održavanje sinus ritma kod paroksizmalne ili perzistentne fibrilacije atrija, za smanjenje učestalosti paroksizama fibrilacije atrija tijekom i nakon kardiokirurških zahvata, za konverziju epizoda održane ventrikularne tahikardije te kao dodatak terapiji kardioverter-defibrilatorom čime se smanjuje učestalost elektrošokova. Izrazito je lipofilan lijek s velikim volumenom distribucije i dugim poluvremenom života (40-60 dana). Radi navedenog postiže visoke koncentracije u tkivima kao što je jetra, štitnjača, koža, pluća, oči, masno tkivo čime se u velikom mjeri mogu objasniti i nuspojave lijeka. Obzirom da nema izraženo negativno inotropno djelovanje pogodan je antiaritmik za primjenu kod bolesnika s akutnim zatajenjem srca uz oštećenu sistoličku funkciju lijevog ventrikula. U literaturi su dosad opisane brojne nuspojave i komplikacije uzimanja amiodarona kao što su akutno (ponekad i fatalno) oštećenje jetre (1-3 %), amiodaronski depoziti u rožnici, amiodaronom inducirano oštećenje pluća u smislu fibroze te oštećenje funkcije štitnjače (oko 10 %) bilo u smislu tireotoksikoze, odnosno razvoja hipotireoze. Potonja se može manifestirati različitim kliničkim oblicima kako se spominje u literaturi (kardiorenalni sindrom, dislipidemija rezistentna na terapiju statinima, srčana tamponada, lažno pozitivni porast intratorakalne impedancije kod bolesnika s implantiranim resinhronizacijskim defibrilatorom). U prikazanom slučaju bolesnika akutno nastala jetrena lezija registrirala se unutar 24 sata od početka intravenske primjene amiodarona. Klinički s druge strane nije bilo značajnog pogoršanja kliničke slike srčanog popuštanja što bi eventualno moglo doprinijeti kongestivnom ishemičnom oštećenju jetre. U prilog tome govore i inicijalno uredne vrijednosti jetrenih enzima prilikom prijema u bolnicu. Dosadašnja su istraživanja pokazala kako otapalo „Polysorbate 80“ u intravenskom pripravku otopine amiodarona ima ključnu ulogu u akutnoj toksičnoj leziji jetre. U ovom bi slučaju biopsija jetre (koju u našoj bolnici nismo bili u mogućnosti učiniti) vrlo vjerojatno potvrdila etiologiju zatajenja jetre. Steatoza i fosfolipidoza karakteristične su patohistološke promjene hepatocita uslijed toksičnog djelovanja otopine amiodarona, međutim katkada i navedene promjene izostaju. Opisani su slučajevi istovremenog zatajenja jetre i štitnjače kao posljedica toksičnog djelovanja amiodarona što kod našeg bolesnika ipak nije bio slučaj (vjerojatno se radi samo o sindromu niskog T3 u sklopu kronične bolesti). Valja napomenuti kako je prema recentnim podacima, obzirom na učestalost poremećaja funkcije štitnjače kod bolesnika koji uzimanju kroničnu terapiju amiodaronom, potrebna kontrola hormona štitnjače svakih 6 mjeseci. Postoji studija koja je dokazala kako primjena kalijevog perklorata dovodi do poboljšanja funkcije štitnjače uslijed hipotireoze uzrokovane amiodaronom čak i bez ukidanja amiodarona, međutim učinak traje samo koliko i terapija kalijevim perkloratom.

Zaključak

Amiodaron se često koristi kao lijek za uspostavu sinus ritma kod hemodinamski značajnih aritmija. Uz već prisutnu kongestiju jetre, parenteralna primjena amiodarona može uzrokovati akutno jetreno zatajenje ponekad uz fatalni ishod. Ovaj prikaz slučaja samo potvrđuje potrebu redovite kontrole jetrenih enzima uz opreznu primjenu amiodarona parenteralno poglavito u sklopu kliničke slike akutnog srčanog popuštanja uz sniženu ejekcijsku frakciju lijevog ventrikula. Nuspojavu je uvijek potrebno prijaviti.

Literatura

1. Connolly SJ. Evidence-based analysis of amiodarone efficacy and safety. Circulation 1999; 100: 2025-2034.

2. Singh BN. Amiodarone as paradigm for developing new drugs for atrial fibrillation. J Cardiovasc Pharmacol 2008; 52: 300-305.

3. Basaria S, Cooper,DS. Amiodarone and the thyroid. Am J Med 2005; 118: 706-714.

4. Van Erven L. Schalij MJ. Amiodarone: An effective antiarrhythmic drug with unusual side effects. Heart 2010; 96: 1593-1600.

5. Budeus M et al. Amiodarone prophylaxis for atrial fibrillation of high-risk patients after coronary bypass grafting: A prospective, doubleblinded, placebo-controlled, randomized study. Eur Heart J 2006; 27: 1584-1591.

6. Vassallo P, Trohman RG. Prescribing amiodarone: An evidence-based review of clinical

indications. JAMA 2007; 298: 1312-1322.

7. Pazin Filho A et al. How frequently should a patient taking amiodarone be screened for thyroid dysfunction? Brazilian Journal of Medical and Biological Research 2009; 42: 744-749.

8. Nasser M et al. Hyperacute drug-induced hepatitis with intravenous amiodarone: case report and review of the literature. Drug, Healthcare and Patient Safety 2013;5:191–198.

9. Jabrocka-Hybel A et al. Amiodarone and the thyroid. Endokrynologia Polska 2015; 66 (2).

10. Narayana SK et al. Management of amiodarone-related thyroid problems. Ther Adv Endocrinol Metab 2011;2(3):115-126.

11. Raetz Bravo AE et al. Hepatotoxicity during rapid intravenous loading with amiodarone: Description of three cases and review of the literature. Crit Care Med 2005;33(1):128-34.

12. Chan AL et al. Fatal amiodarone-induced hepatotoxicity: a case report and literature review. Int J Clin Pharmacol Ther. 2008;46(2):96-101.

13. Cho YS et al. A case of simultaneously occurred amiodarone-induced hepatitis and hypothyroidism. Korean J Gastroenterol 2013;62(1):59-63.

14. Luciani R et al. Acute renal failure due to amiodarone-induced hypothyroidism. Clin Nephrol 2009;72(1):79-80.

15. Bogazzi F et al. Potassium perchlorate only temporarily restores euthyroidism in patients with amiodarone-induced hypothyroidism who continue amiodarone therapy. J Endocrinol Invest 2008;31(6):515-9.

16. Cimic A et al. Amiodarone hepatotoxicity with absent phospholipidosis and steatosis: a case report and review of amiodarone toxicity in various organs. Case Rep Pathol 2013.