Uvod

Svi antipsihotici koji se danas nalaze u kliničkoj primjeni su dopaminergički D2 antagonisti. Za antipsihotični učinak je neophodna okupiranost D2 receptora veća od 50%. Zauzetost oko 65% D2 receptora antipsihotikom smatra se ključnom za terapijski učinak.

Ova dva oblika ne razlikuju se u ostalim farmakokinetskim prametrima. Oba pripravka podjednako su učinkovita. Međutim, prema postojećoj literaturi, brzo raspadljivi olanzapin ima određenih prednosti nad standardnim tabletama olanzapina:
1) Pogodan za primjenu u osoba s teškoćama gutanja;
2) Jednostavan za primjenu u agitiranih bolesnika, zbog brzog otapanja i resorpcije;
3) Relativno manje dovodi do porasta tjelesne težine u određenih skupina bolesnika;
4) Bolja suradljivost u uzimanju terapije, jer je bolje prihvaćen od bolesnika.
Točan mehanizam putem kojeg brzo raspadljivi olanzapin može dovesti do manjeg porasta težine je resorpcija u usnoj šupljini, zbog čega ne dolazi do kontakta s 5-HT2 receptora u pilorusu, koji reguliraju osjećaj sitosti.

Primjena antipsihotika je temelj liječenja shizofrenije, gdje se primjenjuju duže od pola stoljeća. U novije vrijeme, antipsihotici su postali uobičajena terapija u bipolarnom afektivnom poremećaju, a također ima sve više podataka o njihovoj primjeni u depresivnom poremećaju. Olanzapin je antipsihotik druge generacije koji se nalazi u kliničkoj primjeni već 16 godina. Učinkovitost olanzapina u liječenju shizofrenije potvrđen je kako u brojnim kliničkim studijama, tako i u metaanalizama, u usporedbi s antipsihoticima prve (1) kao i nove generacije (2). Nedavno je isto potvrđeno i u metaanalizi koja je obuhvatila čak 50 studija sa 9.476 ispitanika u kojima je olanzapin uspoređivan sa ostalim antipsihoticima nove generacije (3). Učinak olanzapina utvrđen je i u terapiji manije (4). U skladu s dopaminskom teorijom shizofrenije, svi antipsihotici koji se danas nalaze u kliničkoj primjeni su dopaminergički D2 antagonisti, što se ustanovilo 70-ih godina, a posljednjih 20-ak godina potvrdilo i PET i SPECT studijama (5). Međutim, među njima postoje značajne razlike u intenzitetu blokade D2 receptora. Danas se smatra da je pojačana dopaminska aktivnost barem dijelom odgovorna za nastanak psihotičnih simptoma, ali također i manije te agresije (6). Stoga ne čudi učinak brojnih antipsihotika u terapiji manije (4). Za antipsihotični učinak je neophodna okupiranost D2 receptora veća od 50%. Zauzetost oko 65% D2 receptora antipsihotikom smatra se ključnom za terapijski učinak. Nadalje, okupiranost veća od 78% u striatumu receptora dovodi do daljeg minimalnog povećanja učinkovitosti ali i do ekstrapiramidnih nuspojava ali i disforije (7-9), osjećaja nesigurnosti i manjka samopouzdanja (10). Daljnji porast okupiranosti D2 receptora, iznad 80%, definitivno više ne dovodi do porasta učinkovitosti, ali dovodi do naglog porasta nuspojava (5). Povišenjem doze haloperidola okupiranost D2 receptora haloperidolom strmo raste (7). Zbog ovakvih osobina, danas se smatra da je optimalna doza haloperidola ≤  10 mg dnevno. S druge strane, primjena olanzapina u terapijskim dozama do 20 mg dnevno dovela je do okupiranosti 57-65% strijatalnih D2 receptora. Olanzapin je tek u dozi od 45 mg dnevno, koja je mnogo viša od preporučenih terapijskih doza, doveo do okupiranosti navedenih receptora u visini od 80% (11). Stoga je učestalost ekstrapiramidnih simptoma u osoba liječenih olanzapinom vrlo niska, u odnosu na haloperidol. Međutim, olanzapin dovodi u značajnog broja bolesnika do povećanja tjelesne težine (12) te se primjenjuju i razvijaju strategije u cilju smanjenja ovog učinka, među ostalima i primjena drukčije formulacije olanzapina.

Brzo raspadljivi olanzapin

Napredak u farmakoterapiji shizofrenije postiže se uvođenjem novih antipsihotika, ali i novih oblika postojećih antipsihotika. Olanzapin se u kliničkoj primjeni nalazi u dva peroralna oblika: standardnim tabletama i brzo raspadljivim oralnim tabletama.
Oralno dezintegrirajuće (brzo raspadljive) tablete predstavljaju razliku od uobičajenih tableta koje se čitave progutaju te se uzimaju s tekućinom ili žvaču. Brzo raspadljive tablete su nastale u namjeri stvaranja tableta koje su ugodnije za primjenu, a i prilagođene za primjenu u osoba poput djece ili osoba s demencijom, te nesuradljivih osoba (13). Prema definiciji američke agencija za hranu i lijekove (Food and drug administration, FDA), oralno dezintegrirajuće tablete su čvrst farmaceutski pripravak koji se razgrađuje brzo, u sekundama, nakon što se stavi na jezik (13).
Brzo raspadljivi olanzapin resorbira se u sublingvalnoj sluznici. Stoga je u zdravih osoba brzo raspadljivi olanzapin primijenjen na uobičajen način, ili sublingvalno, doveo do brže pojave olanzapina u plazmi nego kod standardnih tableta (14). Međutim su vršna koncentracija, kao i ukupna količina resorbiranog olanzapina, bili podjednaki u odnosu na oralni olanzapin (14). Nadalje, oba peroralna oblika olanzapina su imala i slične endokrinološke učinke u zdravih muškaraca (15).

Utjecaj brzo raspadljivog olanzapina na tjelesnu težinu

Postoje podaci da brzo raspadljivi olanzapin dovodi do manjeg porasta tjelesne težine od standardnih tableta olanzapina, koji su prikazani u tablici 1.

Tablica 1. Studije koje su uspoređivale utjecaj brzo raspadljivog olanzapina na tjelesnu težinu (pdf)

Gubitak težine bio je zamijećen već u trećem mjesecu terapije, a najveći je bio nakon 6 mjeseci. Do gubitke tjelesne težine došlo je u većine bolesnika (81,9%). Zanimljiva je činjenica da je do najvećeg gubitka tjelesne težine došlo u osoba koje su liječene dozama olanzapina ≥ 20 mg dnevno (18). Također je zanimljivo, dob je bila u negativnoj korelaciji s porastom tjelesne težine nakon ukupno 16 tjedana liječenja olanzapinom (20). To je u skladu s ranijim spoznajama da je i inače porast težine kod terapije antipsihoticima najveći u mladih osoba, u kojih čak i haloperidol dovodi do značajnog porasta (21). Postavlja se pitanje zbog čega bi brzo raspadljivi olanzapin doveo do manjeg porasta tjelesne težine u odnosu na standardne tablete olanzapina, ako se radi o istoj supstanciji, te ako su vršna koncentracija, ukupna količina apsorbirane supstancije, te poluvrijeme eliminacije nepromijenjeni (14). Razlika u ova dva oblika olanzapina je, međutim, kontakt sa probavnim sustavom. Naime, serotonin je bitan čimbenik u kontraktilnosti probavnog sustava, te dovodi do kontrakcije pilorusa (22). Prema pretkiliničkoj studiji, ove su kontrakcije bile blokirane antagonistima 5-HT2 receptora, ali ne i 5-HT3 receptora (22). U slučaju resorpcije u usnoj šupljini kod brzo raspadljivog olanzapina, najveći dio olanzapina zaobilazi probavni sustav, a time i navedeni serotoninski sustav u pilorusu. Također je teoretski moguć utjecaj i grelina, koji se izlučuje u želucu i stvara osjećaj gladi, a njegovo je izlučivanje na složen način povezano sa funkcijom serotoninskih 5-HT2C receptora (23). Studija koja je dodatno analizirala porast tjelesne težine u bolesnika liječenih olanzapinom u 4 prospektivne studije faze IV utvrdila je da rana promjena tjelesne težine (u prva 2 do 4 tjedna terapije) najbolje predviđa kasniju i dugotrajnu promjenu u tjelesnoj težini (24). Postoje dokazi da je porast težine na antipsihotik upravo najveći u mladih osoba (21), što se odnosi i na olanzapin (20).Također su, kao što je opisano u naprijed citiranim studijama, osobe u prvoj psihotičnoj epizodi koje su liječene brzo raspadljivim olanzapinom imale manji porast tjelesne težine od liječenih standardnim olanzapinom (16, 17). Stoga bi započinjanje terapije brzo raspadljivim olanzapinom u prvoj psihotičnoj epizodi moglo biti vrlo korisno, u smislu visoke učinkovitosti, a uz manji rizik velikog porasta tjelesne težine. To je posebno važno budući osobe s prvom epizodom shizofrenije liječene olanzapinom, unatoč podjednakoj učinkovitosti antipsihotika mjerene PANSS-om, rjeđe prekidaju terapiju bez obzira na razlog prekida, u odnosu na ostale antipsihotike (haloperidol, ziprasidon, amisulprid i kvetiapin) (25). Porast tjelesne težine negativno utječe i na suradljivost bolesnika (26). Naravno da je suradljivost pacijenta osnovni uvjet u liječenju, te da bez suradljivosti liječenje nije moguće. Također, prelazak na drugi antipsihotik uvijek predstavlja rizik od pogoršanja psihotičnih simptoma, što tako često i vidimo u kliničkoj praksi. Nakon naglog ukidanja klozapina, a vjerojatno i olanzapina, postoji i mogućnost tzv. "rebound" pogoršanja kliničke slike (21). 

Brzo raspadljivi olanzapin u agitiranih bolesnika

Naturalistička studija na velikom broju bolesnika pokazala je da liječnici primjenjuju brzo raspadljivi olanzapin češće kod agitiranih i nesuradljivih bolesnika, dok standardne tablete olanzapina daju češće psihomotorno inhibiranim pacijentima. Također je u ovoj naturalističkoj studiji utvrđeno da psihijatri češće daju brzo raspadljivi olanzapin bolesnicima s težom kliničkom slikom te da primjenjuju više doze, te bolesnicima koji imaju negativan stav prema liječenju (27). Brzo raspadljivi olanzapin uspoređen je i s otopinom risperidona, u akutno agitiranih psihotičnih bolesnika, od kojih je u jedne četvrtine bolesnika to ujedno bio i prvi ikada primijenjen antipsihotik (28). Dok su oba pripravka bila podjednako učinkovita u ublažavanju agitacije, brzo raspadljivi olanzapin je imao i dodatni učinak. Naime, za razliku od risperidona, olanzapin je doveo do značajnog snižavanja broja otkucaja srca, nakon 30 i 60 minuta od primjene, sa 90 na 81 otkucaj u minuti. Autori ovaj učinak pripisuju specifičnom djelovanju olanzapina na hiperaktivni adrenerički sustav u agitiranih bolesnika (29).

Brzo raspadljivi olanzapin i suradljivost

U dvostruko slijepoj studiji utvrđeno je veći broj pacijenata koji su prešli sa standardnih tableta olanzapina, uz koje su dobili najmanje - 5 kg, na brzo raspadajući olanzapin redovno uzimao terapiju tijekom 16 tjedana praćenja (92,9%) od onih koji su ostali na standardnim tabletama olanzapina (78,5%) (19). Ovaj je podatak zanimljiv budući bolesnici, zbog metodologije studije, nisu znali koji oblik oralnog olanzapina dobivaju. U otvorenoj studiji, u kojoj su svi bolesnici liječeni najprije jednim, a zatim drugim oblikom oralnog olanzapina, utvrđeno je da je 61% bolesnika izjavilo da prednost daje brzo raspadljivom olanzapinu, a 27% standardnim tabletama (29). U ovoj studiji nije zamijećena promjena tjelesne težine, odnosno, porast težine bio je manji od kilogram u obje skupine. Međutim treba uzeti u obzir da je ova studija uključivala stabilne shizofrene bolesnike koji su i prije studije uzimali standardne tablete olanzapina, a period praćenja je bio 6 tjedana (29). U Hrvatskoj se trenutno nalazi nekoliko proizvođača brzo raspadljivog olanzapina, među njima i Pliva Hrvatska d.o.o. proizvodi olanzapin raspadive tablete za usta pod nazivom Olandix u jačini od 5 i 10 mg. Brzina dezintegracije olanzapina je u skladu je sa zahtjevima Europske Farmakopeje (30).

Zaključak

Na osnovi postojeće literature, zaključujemo da oralno dezintegrirajuće tablete imaju sljedeće prednosti u odnosu na standardne tablete olanzapina:

1. U bolesnika koji imaju teškoća u gutanju, poput djece ili starijih osoba s demencijom
2. Lakše su za primjenu u nesuradljivih osoba
3. U osoba sa značajnim porastom tjelesne težine uz terapiju standardnim tabletama olanzapina prelazak na brzo raspadljivi oblik može dovesti do smanjenja apetita a posljedično i tjelesne težine.
4. Manje izaziva porast težine u mladih osoba koje prvi put dobivaju antipsihotik.

Preporuka je, da bi se maksimalno iskoristio učinak, primijeniti brzo raspadljivi olanzapin bez hrane i tekućine, odnosno, ne uzimati hranu i tekućinu još najmanje sat vremena nakon uzimanja. Pretpostavlja se da se na taj način izbjegne kontakt olanzapina i serotoninskih receptora na pilorusu (19). Danas imamo na raspolaganju sve veći broj antipsihotika, ali i različitih pripravaka istih antipsihotika. Poznavanje ponekad i malih, naoko nebitnih razlika među njima, može s druge strane, na pacijenta imati velik učinak ukoliko omogućuje bolju suradljivost. Zbog jednostavnosti primjene, te manjeg porasta tjelesne težine, brzo raspadljivi olanzapin može predstavljati značajnu prednost u osoba koje moraju terapiju uzimati kontinuirano i dugo, poput oboljelih od shizofrenije i bipolarnog poremećaja.

Literatura

1. LEUCHT S, CORVES C, ARBTER D, ENGEL RR, LI C, DAVIS JM. Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia: a meta-analysis.Lancet. 2009 Jan 3;373(9657):31-41.
2. LEUCHT S, KOMOSSA K, RUMMEL-KLUGE C i sur. A meta-analysis of head-to-head comparisons of second-generation antipsychotics in the treatment of schizophrenia. Am J Psychiatry. 2009A;166(2):152-63.
3. KOMOSSA K, RUMMEL-KLUGE C, HUNGER H i sur. Olanzapine versus other atypical antipsychotics for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev. 2010;(3):CD006654
4. YILDIZ A, VIETA E, LEUCHT S, BALDESSARINI RJ. Efficacy of Antimanic Treatments: Meta-analysis of Randomized, Controlled Trials.Neuropsychopharmacology. 2010 Oct 27. [Epub ahead of print]PMID: 20980991
5. HOWES OD, EGERTON A, ALLAN V, McGUIRE P, STOKES P, KAPUR S Mechanisms underlying psychosis and antipsychotic treatment response in schizophrenia: Insights from PET and SPECT imaging. Current Pharmaceutical Design 15, 2009; in press
6. CORRELL CU From receptor pharmacology to improved outcomes: individualising the selection, dosing and switching of antipsychotics. Eur Psychiatry, 2010; in press 7. KAPUR S, ZIPURSKY R, JONES C, REMINGTON G, HOULE S Relationship between dopamine D2 occupancy, clinical response, and side effects: a double-blind PET study of first-episode schizophrenia. Am J Psychiatry 2000;157:514?20.
8. De HAAN L, LAVALAYE J, Van BRUGGEN M i sur. Subjective experience and dopamine D2 receptor occupancy in patients treated with antipsychotics: clinical implications. Can J Psychiatry 2004;40: 290-6.
9. ALEXOPOLUS GS, WEIDEN PJ, PRESKORN SH i sur. A roadmap to key pharmacological principles in using antipsychotics in the treatment of older patients. J Cin Psychiatry 70 2009;(1): 131-8.
10. De HAAN L, LAVALAYE J, BOOIJ J, LINSZEN D Confort, self-confidence, safety and dopamine D2 receptor occupancy by antipsychotics. Am J Psychiatry 2005;162(8):1544-5.
11. ATTARBASCHI T, SACHER J, GEISS-GRANADIA T i sur. Striatal D2 receptor occupancy in bipolar patients treated with olanzapine. Eur Neuropsychopharmacol 2007;17:102-7.
12. RUMMEL-KLUGE C, KOMOSSA K, SCHWARZ S i sur. Head-to-head comparisons of metabolic side effects of second generation antipsychotics in the treatment of schizophrenia: a systematic review and meta-analysis.Schizophr Res. 2010 Nov;123(2-3):225-33.
13. US department of health and services, FDA, Center for drug evaluation and research (CDAR): Guidance for industry, Orally disintegrating tablets, December 2008, Chemistry, www.fda.gov/cder/guidance/index.htm
14. MARKOWITZ JS, DeVANE CL, MALCOLM RJ i sur. Pharmacokinetics of olanzapine after single-dose oral administration of standard tablet versus normal and sublingual administration of an orally disintegrating tablet in normal volunteers.J Clin Pharmacol. 2006 Feb;46(2):164-71.
15. VIDARSDOTTIR S, ROELFSEMA F, FROLICH M, PIJL H. Olanzapine shifts the temporal relationship between the daily acrophase of serum prolactin and cortisol concentrations rhythm in healthy men. Psychoneuroendocrinology. 2009 Jun;34(5):705-12. Epub 2009 Jan 7.
16. CROCQ MA, GUILLON MS, BAILEY PE, PROVOST D. Orally disintegrating olanzapine induces less weight gain in adolescents than standard oral tablets. Eur Psychiatry. 2007 Oct;22(7):453-4.
17. ARRANZ B, SAN L, DUE'AS RM i sur. Lower weight gain with the orally disintegrating olanzapine than with standard tablets in first-episode never treated psychotic patients.Hum Psychopharmacol. 2007;22(1):11-5.
18. CHAWLA B, LUXTON-ANDREW H. Long-term weight loss observed with olanzapine orally disintegrating tablets in overweight patients with chronic schizophrenia. A 1 year open-label, prospective trial. Hum Psychopharmacol. 2008;23(3):211-6.
19. KARAGIANIS J, GROSSMAN L, LANDRY J i sur. A randomized controlled trial of the effect of sublingual orally disintegrating olanzapine versus oral olanzapine on body mass index: the PLATYPUS Study. Schizophr Res. 2009 Aug;113(1):41-8.
20. KARAGIANIS J, LANDRY J, HOFFMANN VP i sur. An exploratory analysis of factors associated with weight change in a 16-week trial of oral vs. orally disintegrating olanzapine: the PLATYPUS study.Int J Clin Pract. 2010 Oct;64(11):1520-9.
21. DAVIS JM, LEUCHT S. Commentary on strategies for switching antipsychotics.BMC Med. 2008 Jun 30;6:18
22. EBERLE-WANG K, BRAUN BT, Simansky. Serotonin contracts the isolated rat pylorus via a 5-HT2-like receptor. Am J Physiol 266: 284-91.
23. NONOGAKI K. Ghrelin and feedback systems.Vitam Horm. 2008;77:149-70.
24. CASE M, TREUER T, KARAGIANIS J, HOFFMANN VP. The potential role of appetite in predicting weight changes during treatment with olanzapine.BMC Psychiatry. 2010 Sep 14;10:72.
25. KAHN RS, FLEISCHHACKER WW, BOTER H i sur. EUFEST study group. Effectiveness of antipsychotic drugs in first-episode schizophrenia and schizophreniform disorder: an open randomised clinical trial.Lancet. 2008 Mar 29;371(9618):1085-97.
26. CASCADE E, KALALI AH, MEHRA S, MEYER JM. Real-world Data on Atypical Antipsychotic Medication Side Effects.Psychiatry (Edgmont). 2010;(7):9-12.
27. CZEKALLA J, WAGNER T, SCHACHT A, KLUGE M, KINON B. Effectiveness and medication acceptance of olanzapine disintegrating tablets compared to standard olanzapine tablets in acutely treated psychiatric patients.Patient Prefer Adherence. 2007;1:19-27.
28. HATTA K, KAWABATA T, YOSHIDA K i sur. Olanzapine orally disintegrating tablet vs. risperidone oral solution in the treatment of acutely agitated psychotic patients.Gen Hosp Psychiatry. 2008 Jul-Aug;30(4):367-71.
29. BITTER I, TREUER T, DILBAZ N i sur. Patients' preference for olanzapine orodispersible tablet compared with conventional oral tablet in a multinational, randomized, crossover study.World J Biol Psychiatry. 2010 Oct;11(7):894-903.
30. Data on file. Teva group Post-EMEA/H/C/810 March 2008