Uvod

Antipsihotici su skupina lijekova koji se primarno koriste u liječenju shizofrenije i drugih psihotičnih poremećaja te liječenju manije i depresije s psihotičnim obilježjima u okviru bipolarnog poremećaja. Osim toga, antipsihotici novije generacije pokazali su se učinkoviti i kao augmentacija antidepresivu u liječenju terapijski rezistentne depresije.

Dugotrajno liječenje antipsihoticima može biti povezano s određenim metaboličkim promjenama poznatim kao metabolički sindrom (sindrom X, sindrom inzulinske rezistencije) što uključuje abdominalni tip debljine, inzulinsku rezistenciju, dislipidemiju (povećanu razinu triglicerida i nizak HDL kolesterol) te arterijsku hipertenziju. Međutim, nemaju svi antipsihotici jednak potencijal za izazivanje metaboličkih promjena. Uz vrlo male iznimke, općenito se može reći da su metaboličke abnormalnosti povezane s antipsihoticima druge generacije (iznimku čini ziprasidon). Noviji antipsihotici (antipsihotici treće generacije) poput aripiprazola, kariprazina i brekspiprazola povezani su s malim rizikom od metaboličkog sindroma. U tablici 1. prikazani su antipsihotici u odnosu na njihov potencijal za metabolički sindrom.

Značajno povećanje tjelesne težine može se dogoditi već unutar šest do osam tjedana od početka liječenja antipsihotikom i upravo rano povećanje tjelesne težine može biti prediktor dugotrajnog debljanja.

Epidemiološki podaci i rizični čimbenici

Oboljeli od shizofrenije koji uzimaju antipsihotike imaju povećanu prevalenciju metaboličkog sindroma u rasponu od 35,3% do 49%.

Metabolički sindrom predstavlja globalni problem današnjeg vremena s povećanom prevalencijom koja ovisi o korištenim dijagnostičkim kriterijima i etničkoj pripadnosti proučavane populacije, ali i varijacijama u stopi metaboličkog sindroma unutar same skupine psihotičnih poremećaja. Prevalencija metaboličkog sindroma u općoj populaciji kreće se u širokom rasponu od 6% do 45%, a među osobama oboljelima od psihičkih bolesti u rasponu od 29,4% do 67,9%. Oboljeli od shizofrenije koji uzimaju antipsihotike imaju povećanu prevalenciju metaboličkog sindroma koja se nalazi u rasponu od 35,3% do 49%. Otprilike 1/3 shizofrenih bolesnika oboli od metaboličkog sindroma što je izravno povezano s uzimanjem antipsihotika, naročito druge generacije. Značaj metaboličkih učinaka antipsihotika može biti od velike važnosti kod bolesnika oboljelih od prve psihotične epizode.

Povećanje tjelesne težine predstavlja glavni rizični čimbenik za metabolički sindrom. Pretpostavljeni mehanizam djelovanja kojim antipsihotici induciraju metabolički sindrom bazira se na antagonističkom učinku na 5-HT2A receptoru koji zahvaća brojne regije mozga te dovodi do povećanog uzimanja hrane i metaboličkog poremećaja koji se promptno detektira već nakon prvog izlaganja antipsihotiku. To ukazuje na pleiotropni učinak genetskog rizika kod shizofrenije na metaboličku disregulaciju. Bez obzira na to, neke studije su pokazale da su lipidni profili ispitanika koji su bili pod utjecajem psihotropnih lijekova povezani s poligenskom ocjenom rizika razine lipida što osigurava dokaze da prethodna poligenska ocjena rizika koja nije povezana sa shizofrenijom ima učinak na osjetljivost za metabolički sindrom u psihijatrijskoj populaciji.

Nekoliko gena i polimorfizama istraživano je u odnosu na metabolički sindrom koji je induciran antipsihoticima, ali je samo rs1414334 C alel HTR2C gena povezan s metaboličkim sindromom i repliciran u nekoliko nezavisnih studija. Unatoč tome, metabolički sindrom i drugi komorbiditeti pokazuju obilježja visoko nasljednih stanja s velikim broj zajedničkih genetskih čimbenika koji se s malim učinkom nalaze u interakciji s kliničkim i demografskim čimbenicima.

Dodatni rizični čimbenici za metabolički sindrom povezan s uzimanjem antipsihotika uglavnom su povezani s načinom života oboljelih osoba što uključuje nezdravi način prehrane s visokim dnevnim unosom kalorične hrane i bogate kolesterolom, pušenje i odsutnost fizičke aktivnosti.

Patofiziološki mehanizmi

Višak visceralnog masnog tkiva i rezistencija stanica perifernih tkiva na učinak inzulina igraju značajnu patofiziološku ulogu u metaboličkom sindromu.

Višak visceralnog masnog tkiva i rezistencija stanica perifernih tkiva na učinak inzulina igraju značajnu patofiziološku ulogu u metaboličkom sindromu. Kod bolesnika s inzulinskom rezistencijom u jetri je oštećena homeostaza glukoze, pojačana glukoneogeneza te dodatno potaknuta de novo lipogeneza. Rezultat svega toga je hiperglikemija koja u početku potiče gušteraču na sekreciju inzulina uslijed čega beta stanice gušterače u početku hipertrofiraju, međutim, nakon određenog vremena gušterača nije više u mogućnosti održati homeostazu glukoze u krvi lučenjem dovoljne količine inzulina i dolazi do razvoja šećerne bolesti tipa 2.

Nadalje, inzulinska rezistencija povezana je i s arterijskom hipertenzijom i vjerojatno je multifaktorijalne etiologije u čemu značajnu ulogu igraju disfunkcija endotela uzrokovana slobodnim masnim kiselinama, hiperinzulinemijom inducirana aktivacija simpatičkog živčanog sustava, ali i brojni drugi mehanizmi.

Adipozno tkivo predstavlja aktivni endokrini organ koji ima sposobnost sekrecije adipokina kao temelja patogeneze metaboličkog sindroma. Disregulirani adipokini igraju ulogu u metaboličkim poremećajima povezanima s debljinom i kardiovaskularnim bolestima. Neki od štetnih adipokina koji se pretjerano stvaraju kod debljine imaju proinflamatorna svojstva poput TNF-α i IL-6, dok su drugi korisni adipokini poput npr. leptina i adiponektina, također disregulirani kod debljine. Poremećena sekrecija adipokina pokreće druge mehanizme koji dovode do perzistiranja kronične upale niskog stupnja koja je dalje povezana s razvojem izulinske rezistencije i šećernom bolesti tip 2.

Kliničke posljedice

Oboljeli od shizofrenije imaju stopu mortaliteta koja je dva puta veća u odnosu na opću populaciju, a povezana je s neželjenim učincima lijekova, visokom stopom tjelesnih komorbiditeta, nejednakosti u pristupu liječenja tjelesne bolesti i ubrzanom starenju.

Metabolički sindrom predstavlja skup obilježja za faktore individualnog kardiometaboličkog rizika. Oboljeli od shizofrenije imaju povećanu stopu mortaliteta koja je dva puta veća u odnosu na opću populaciju. Prirodni uzrok smrtnosti su uglavnom kardiovaskularne bolesti koje ujedno uzrokuju i većinu prijevremenih smrtnih ishoda kod ove populacije. Prijevremena smrtnost je povezana s neželjenim učincima lijekova, visokom stopom tjelesnih komorbiditeta, nejednakosti u pristupu liječenja tjelesne bolesti i ubrzanom starenju. U tom smislu, najprevalentniji kardiovaskularni rizični čimbenici za oboljele od shizofrenije su: hiperlipidemija (61%), pušenje (55%), debljina (41%), dijabetes (19%), hipertenzija (17%) i respiratorne bolesti.

Kao dodatna stanja koja su povezana s metaboličkim sindromom navode se još nealkoholna masna bolest jetre kod oboljelih od shizofrenije, sindrom policističnih ovarija kod žena oboljelih od depresije, anksioznosti, bipolarnog poremećaja i poremećaja hranjenja te sindrom prestanka disanja u spavanju kod oboljelih od depresije i PTSP-a.

Postavljanje dijagnoze

U definiraju kriterija za postavljanje dijagnoze metaboličkog sindroma ne postoji potpuna ujednačenost, ali glavne istraživačke i kliničke organizacije su se po tom pitanju uspjele uskladiti. Prema NCEP-ATP III (engl. The National Cholesterol Education Program (NCEP) Adult Panel III (ATP III)) dijagnoza se bazira na prisutnosti tri od pet dijagnostičkih kriterija (glukoza natašte, hipertenzija, trigliceridi, HDL-c, opseg struka) koji su prikazani u tablici 2.

Liječenje

Liječenje dijabetesa, hipertenzije i dislipidemije kod osoba oboljelih od shizofrenije, a koje dugotrajno uzimaju antipsihotičnu terapiju isto je kao i kod osoba u općoj populaciji.

Životni vijek osoba koje boluju od teških psihičkih bolesti poput shizofrenije smanjen je za 15 do 25 godina u odnosu na opću populaciju pri čemu su takve osobe s metaboličkim rizičnim čimbenicima često puta nedijagnosticirane i neliječene ili nedovoljno liječene za ta stanja.

Osobe koje počinju uzimati bilo koju antipsihotičnu terapiju trebale bi kontrolirati rizične čimbenike za kardiovaskularne bolesti (tjelesnu težinu, pušenje, dijabetes melitus, hipertenziju, dislipidemiju) učestalije tijekom prve godine liječenja, a kasnije barem jednom godišnje.

O prekomjernoj tjelesnoj težini govorimo kada je indeks tjelesne mase (BMI) između 25 i 30, a o debljini kada je BMI veći od 30. Oko 50% osoba oboljelih od shizofrenije koje se ujedno i liječe antipsihoticima ima abdominalni tip debljine. Među nepsihotičnim poremećajima visoki postotak oboljelih od bipolarnog poremećaja (48%) i depresije (41%), a koji često uzimaju antipsihotike, također ima abdominalni tip debljine.

Liječenje debljine kao jedne od sastavnica metaboličkog sindroma sastoji se u promjeni životnih navika i režima antipsihotične terapije te primjeni dodatnih lijekova.

Intervencije u promjeni životnih navika uključuju naglašavanje gubitka tjelesne težine kroz edukaciju te važnost prehrane, dijete i psihosocijalnih aktivnosti.

Promjene režima antipsihotične terapije su bitne jer je prekomjerna težina i debljina uglavnom posljedica uzimanja antipsihotične terapije. Međutim, kod promjene antipsihotične terapije potrebno je pažljivo odvagati dobrobiti i rizik od relapsa bolesti. Kao jedna od opcija može se razmotriti mogućnost smanjenja doze lijeka, iako je ograničena razina dokaza da je ta metoda učinkovita u gubitku tjelesne težine. Druga opcija je promjena antipsihotika u drugi lijek koji ima manji potencijal povećanja tjelesne težine, što najčešće uključuje aripiprazol i ziprasidon. Za osobe koje su postigle adekvatan terapijski odgovor na olanzapin, ali su istovremeno imale i porast tjelesne težine, kao terapijska opcija postoji olanzapin-semidorfan, fiksna kombinacija antipsihotika druge generacije i opioidnog antagonista koji smanjuje olanzapinom uzrokovano povećanje tjelesne težine.

Treća mogućnost liječenja prekomjerne tjelesne težine i debljine uzrokovane antipsihoticima podrazumijeva primjenu dodatnih lijekova. Metformin se pokazao učinkovit u gubitku tjelesne težine, uz istovremeno poboljšanje laboratorijskih parametara (trigliceridi i HbA1C). Međutim, postoje određena stanja u kojima se ne preporučuje primjena metformina poput ozbiljne kardijalne, bubrežne i jetrene bolesti, ovisnosti o alkoholu i trudnoće. Topiramat se također pokazao kao korisna dodatna terapijska opcija u redukciji tjelesne težine. Dodavanje aripiprazola, naročito oboljelima koji se liječe klozapinom i olanzapinom, također se pokazalo korisnim u gubitku tjelesne težine. Liraglutid je odobren za liječenje gubitka tjelesne težine i pokazao se učinkovit kod povećanja tjelesne težine koja je naročito uzrokovana primjenom klozapina i olanzapina. 

Pušenje ima visoku prevalenciju među osobama oboljelim od teških mentalnih bolesti, naročito shizofrenima i kreće se oko 61%, pri čemu je stopa pušenja veća među muškarcima u odnosu na žene. Osnova povećanog pušenja među ovom populacijom ima multifaktorijalnu etiologiju i čini se da uključuje kompleksne interakcije između genetskih i neurobiologijskih čimbenika specifičnih za bolest. Primjer toga je analiza genetske povezanosti koja je lokalizirala deficit P50 auditornog senzornog usmjeravanja u shizofreniji na kromosomu 15q13-14, koji je mjesto podjedinice alfa-7 nikotinskog acetilkolinskog receptora. Pretpostavlja se da je povećana stopa pušenja u osoba oboljelih od shizofrenije djelomično posljedica nastojanja aktivacije alfa-7 podjedinice koja ima inherentno nizak afinitet prema nikotinu i koja također pokazuje smanjenu kortikalnu ekspresiju u shizofreniji. Bupropion i vareniklin su se pokazali učinkoviti i sigurni u liječenju prestanka pušenja kod oboljelih od shizofrenije, bipolarnog poremećaja i depresije. Međutim, nikotinska nadomjesna terapija se pokazala učinkovita kod oboljelih od bipolarnog poremećaja i depresije, ali ne i shizofrenije.

Liječenje dijabetesa, hipertenzije i dislipidemije kod osoba oboljelih od shizofrenije i koje dugotrajno uzimaju antipsihotičnu terapiju je isto kao i kod osoba u općoj populaciji.

Literatura

1. Alberti KG, Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ, Cleeman JI, Donato KA, Fruchart J-C, James WPT, Loria CM, Smith SC Jr; International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; Hational Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; International Association for the Study of Obesity. Harmonizing the metabolic syndrome: a joint interim statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; and International Association for the Study of Obesity. Circulation 2009; 120:1640.
2. American Diabetes Association, American Psychiatric Association, American Association of Clinical Endocrinologists, North American Association for the Study of Obesity. Consensus development conference on antipsychotic drugs and obesity and diabetes. Diabetes Care 2004; 27:596.
3. Bak M, Fransen A, Janssen J, van Os J,  Drukker M. Almost all antipsychotics result in weight gain: a meta-analysis. PLoS One 2014; 9:e94112.
4. Cooper SJ, Reynolds GP, Barnes TRE, England E, Haddad PM, Heald A,  Holt R, Lingford-Hughes A, OsbornD, O McGowan O, PatelMX, PatonC, Reid P, ShiersD, Smith J. BAP guidelines on the management of weight gain, metabolic disturbances and cardiovascular risk associated with psychosis and antipsychotic drug treatment. J Psychopharmacol 2016;30(8):717-48.
5. Cornier MA, Dabelea D, Hernandez TL, Lindstrom RC, Steig AJ, Stob NR, Van Pelt RE, Hong Wang, Eckel RH. The metabolic syndrome. Endocr Rev 2008; 29:777.
6. Correll CU, Davis RE, Weingart M, Saillard J, O’Gorman C, Kane JM, LiebermanJA, TammingaCA, MatesS, Vanover KE. Efficacy and safety of lumateperone for treatment of schizophrenia: a randomized clinical trial. JAMA Psychiatry 2020; 77(4):349-58.
7. Correll CU, Solmi M, Veronese N, Bortolato B, Rosson S, Santonastaso P, Thapa-Chhetri N, Fornaro M, Gallicchio D, Collantoni E, Pigato G, Favaro A, Monaco F, Kohler C, Vancampfort D, Ward PB, Gaughran F, Carvalho AF, Stubbs B. Prevalence, incidence and mortality from cardiovascular disease in patients with pooled and specific severe mental illness: a large-scale meta-analysis of 3,211,768 patients and 113,383,368 controls. World Psychiatry 2017; 16(2):163-180.
8. Delacretaz A, Lagares Santos P, Saigi Morgui N, Vandenberghe F, Glatard A, Gholam-Rezaee M, Von Gunten A, Conus P, Eap CB. Influence of polygenic risk scores on lipid levels and dyslipidemia in a psychiatric population receiving weight gain-inducing psychotropic drugs. Pharmacogenet. Genomics 2017; 27:464-472.
9. Foley DL, Morley KI. Systematic review of early cardiometabolic outcomes of the first treated episode of psychosis. Arch Gen Psychiatry 2011;68(6):609-16.
10. Galic S, Oakhill JS, Steinberg GR. Adipose tissue as an endocrine organ. Mol Cell Endocrinol 2010; 316:129.
11. Garcia-Rizo C, Fernandez-Egea E, Oliveira C, Meseguer A, Cabrera B, Mezquida G, Bioque M, Penades R, Parellada E, Bernardo M, Kirkpatrick B. Metabolic syndrome or glucose challenge in first episode of psychosis? Eur Psychiatry 2017; 41:42-46.
12. Jarskog LF. Modifiable risk factors for cardiovascular disease in patients with severe mental illness. 2021. www.uptodate.com. Pristupljeno 24.02.2023.
13. Kershaw EE, Flier JS. Adipose tissue as an endocrine organ. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89:2548.
14. Kinon BJ, Kaiser CJ, Ahmed S, Rotelli MD, Kollack-Walker S. Association between early and rapid weight gain and change in weight over one year of olanzapine therapy in patients with schizophrenia and related disorders. J Clin Psychopharmacol 2005;25(3):255-8.
15. Lieberman JA, Stroup TS, McEvoy JP, Swartz MS, Rosenheck RA, Perkins DO, Keefe RSE, Davis SM, Davis CE, Lebowitz BD, Severe J, Hsiao JK; Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) Investigators. Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia. N Engl J Med 2005; 353:1209.4.
16. Malan-Müller S, Kilian S, Van Den Heuvel LL, Bardien S, Asmal L, Warnich L, Emsley RA, Hemmings SMJ, Seedat S. A systematic review of genetic variants associated with metabolic syndrome in patients with schizophrenia. Schizophr Res 2016; 170:1-17.
17. Martin WF, Correll CU, Weiden PJ,  JiangY, Pathak S, DiPetrillo L, Silverman BL, Ehrich EW. Mitigation of Olanzapine-Induced Weight Gain With Samidorphan, an Opioid Antagonist: A Randomized Double-Blind Phase 2 Study in Patients With Schizophrenia. Am J Psychiatry 2019; 176:457.
18. Maury E, Brichard SM. Adipokine dysregulation, adipose tissue inflammation and metabolic syndrome. Mol Cell Endocrinol 2010; 314:1.
19. Meyer JM, Mao Y, Pikalov A, Cucchiaro J, Loebel A. Weight change during long-term treatment with lurasidone: pooled analysis of studies in patients with schizophrenia. Int Clin Psychopharmacol 2015; 30:342.
20. Newcomer JW, Haupt DW, Fucetola R, Melson AK, Schweiger JA, Cooper BP, Selke G. Abnormalities in glucose regulation during antipsychotic treatment of schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 2002; 59:337.5.
21. Perez-Pinar M, Mathur R, Foguet Q, Ayis S, Robson J, Ayerbe L. Cardiovascular risk factors among patients with schizophrenia, bipolar, depressive, anxiety, and personality disorders. Eur. Psychiatry 2016; 35:8-15.
22. Pillinger T, McCutcheon RA, Vano L, Mizuno Y, Arumuham A, Hindley G, BeckK, NatesanS, EfthimiouO, CiprianiA, Howes OD. Comparative effects of 18 antipsychotics on metabolic function in patients with schizophrenia, predictors of metabolic dysregulation, and association with psychopathology: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Psychiatry 2020;7(1):64-77.
23. Sneller MH, de Boer N, Everaars S, Schuurmans M, Guloksuz S, Cahn W, Luykx JJ. Clinical, biochemical and genetic variables associated with metabolic syndrome in patients with schizophrenia Spectrum disorders using second-generation antipsychotics: a systematic review. Front Psychiatry 2021; 12:1-14.
24. Suetani S, Honarparvar F, Siskind D, Hindley G, Veronese N, Vancampfort D, Allen L, Solmi M, Lally J, Gaughran F, Stubbs B, Pillinger T. Increased rates of respiratory disease in schizophrenia: a systematic review and meta-analysis including 619,214 individuals with schizophrenia and 52,159,551 controls. Schizophr. Res 2021; 237:131-140.
25. Vazquez-Bourgon J, Ibanez Alario M, Mayoral-van Son J, Gomez Revuelta M, Ayesa Arriola R, Juncal Ruiz M, Ortiz-Garcia de la Foz V, Crespo Facorro B. A 3-year prospective study on the metabolic effect of aripiprazole, quetiapine and ziprasidone: a pragmatic clinical trial in first episode psychosis patients. Eur Neuropsychopharmacol 2020; 39:46-55.
26. Vincenzi B, Henderson DC. Metabolic syndrome in patients with severe mental illness: Epidemiology, contributing factors, pathogenesis, and clinical implications. 2021. www.uptodate.com. Pristupljeno 01.03.2023.
27. Walker ER, McGee RE, Druss BG. Mortality in mental disorders and global disease burden implications: a systematic review and meta-analysis. JAMA Psychiatry 2015; 72(4):334-341.