Sažetak

Glavne odrednice metaboličkog sindroma su inzulinska rezistencija i visceralni oblik pretilosti. Po nekim autorima visceralna debljina prethodi inzulinskoj rezistenciji, a debljina je najčešća klinička manifestacija metaboličkog sindroma.

Inzulinska rezistencija je stanje u kojem inzulin, unatoč održanom lučenju iz gušterače, ne može ostvariti svoje unutarstanične učinke. Uzrokuju ju prirođeni čimbenici, stečeni čimbenici ili njihova kombinacija. Prirođeni čimbenici uključuju mutacije gena za inzulinski receptor, transportere glukoze i signalne proteine, protutijela na inzulinske receptore i brojna druga stanja. Navedeni čimbenici su relativno rijetki. Stečeni čimbenici, koji uključuju debljinu i njene metaboličko endokrine učinke, vodeći su uzrok inzulinske rezistencije danas.

Iako se pretilost uobičajeno definira kao povećanje tjelesne mase, u procjeni kardiovaskularnog rizika važnija je raspodjela nego količina tjelesne masti. S inzulinskom rezistencijom korelira visceralno masno tkivo koje je hormonski aktivno, za razliku od supkutanog masnog tkiva. Visceralno (abdominalno) masno tkivo luči različite adipocitokine (leptin, adiponektin, PAI 1, tumor faktor nekroze alfa, interleukin 6, rezistin) udružene s upalom, disfunkcijom endotela i trombozom, kojima regulira osjetljivost na inzulin.

Glavne odrednice metaboličkog sindroma su inzulinska rezistencija i visceralni oblik pretilosti. Po nekim autorima visceralna debljina prethodi inzulinskoj rezistenciji, a debljina je najčešća klinička manifestacija metaboličkog sindroma. Beta stanice hiperinzulinemijom nadvladavaju inzulinsku rezistenciju do trenutka „iscrpljenja“ kad se javlja intolerancija gukoze, potom i šećerna bolest tipa 2.

Cilj ovog članka je prikazati tiazolidindione kao skupinu lijekova koji svojim učinkom smanjuju inzulinsku rezistenciju, visceralnu pretilost, upalu i oksidativni stres.

Inzulinska rezistencija

Inzulinska rezistencija označava stanje u kojem inzulin, unatoč održanom lučenju iz gušterače, ne može ostvariti svoje unutarstanične učinke. Inzulin je najsnažniji anabolički hormon u našem organizmu koji regulira metabolizam ugljikohidrata, masti i bjelančevina, hormon rasta, diferencijaciju stanica i endotel krvnih žila. Iz navedenog proizlaze mnoga patološka stanja povezana s inzulinskom rezistencijom kao što su šećerna bolest tip 2, dislipidemija, visceralna pretilost, hipertenzija, maligne bolesti, nealkoholna masna bolest jetre, sindrom PCO, poremećaji koagulacije i fibrinolize i upala.

Mehanizam djelovanja inzulina u stanici je složen. Inzulin ulazi u stanicu vezivanjem za receptore stanične membrane te se aktivira proces fosforilacije brojnih unutarstaničnih proteina, među kojima su najbolje istraženi inzulin receptorski supstrati koji posreduju specifične učinke inzulina u pojedinim tkivima. Fosforilacija inzulinskih receptorskih supstrata u daljnjem slijedu aktivira signalne puteve koji posreduju metaboličke i mitogene učinke inzulina. Dva su glavna postreceptorska signalna puta. Prvi uključuje fosforilaciju IRS 1 i 2 i aktivaciju fosfatidil inozitol 3 kinaze (PI 3), nužan je za nastanak metaboličkih učinaka inzulina i pridonosi mitogenom učinku. Drugi signalni put uključuje aktivaciju protein kinaze aktivirane mitogenom (MAP) i posreduje samo mitogeni učinak inzulina, rast i proliferaciju stanica i prokoagulantno djelovanje.

Prirođeni ili stečeni čimbenici koji remete bilo koju fazu složenog fiziološkog procesa mogu uzrokovati inzulinsku rezistenciju. Prirođeni čimbenici uključuju mutacije gena za inzulinski receptor, transportere glukoze i signalne proteine, protutijela na inzulinske receptore i brojna druga stanja. Navedeni čimbenici su relativno rijetki.

Među stečenim čimbenicima najznačajnija je visceralna pretilost koja je posljedica neaktivnosti, nezdrave prehrane, starije dobi, glukotoksičnosti, lipotoksičnosti i utjecaja nekih lijekova.

Važni procesi koji remete signalne puteve inzulina su glukotoksičnost i lipotoksičnost.

Glukotoksičnost označava učinak povišene razine glukoze na različita tkiva, osobito jetru, mišiće i gušteraču.

Lipotoksičnost označava učinak povišene razine slobodnih masnih kiselina na različita tkiva, poglavito jetru, mišiće i gušteraču. Postoji fiziološka kompeticija između iskorištavanja glukoze i masti kao staničnog goriva.

Beta stanice hiperinzulinemijom nadvladavaju inzulinsku rezistenciju do trenutka „iscrpljenja“ kad se javlja intolerancija gukoze, potom i šećerna bolest tip 2.

Kompenzatorna hiperinzulinemija nastaje zbog pojačanih napora beta stanica da prevlada inzulinsku rezistenciju u masnom i mišićnom tkivu i održi normalnu razinu glikemije. Pojačani učinak inzulina generira niz poremećaja u tkivima s održanom osjetljivošću na inzulin.

U stanju inzulinske rezistencije izostaje inhibitorni učinak inzulina na smanjenje glukoneogeneze u jetri i stimulacijski učinak na iskorištavanje glukoze u mišićima. Ukoliko postoji i oštećenje beta stanice dolazi do intolerancije glukoze i razvoja šećerne bolesti.

Poremećaj metabolizma masti posljedica je rezistencije adipocita na učinak inzulina. Kao posljedicu imamo povišenu razinu slobodnih masnih kiselina, triglicerida i lipoproteina vrlo male gustoće, LDL-a te sniženje HDL-a.

Inzulinska rezistencija važan je čimbenik u nastanku nealkoholne masne bolesti jetre, steatohepatitisa i u konačnici ciroze jetre. Zbog inzulinske rezistencije povećana je količina slobodnih masnih kiselina u cirkulaciji te njihovo nakupljanje u jetri. TNF alfa, čija je ekspresija povišena u jetri i masnom tkivu, glavni je patofiziološki čimbenik u nastanku steatohepatitisa.

Hiperinzulinemija i inzulinska rezistencija povezane su i s poremećajima koagulacije i fibrinolize koji pridonose razvoju arterijske tromboze. Kod inzulinske rezistencije je povišena sekrecija PAI 1 iz izoliranih hepatocita i endotelnih stanica što pridonosi razvoju tromboze i infarkta miokarda.

Razina inzulina korelira i s markerima akutne faze upale i endotelne disfunkcije (interleukinom 6, CRPom, fibrinogenom, von Willebrandovim faktorom).

Hiperinzulinemija stimulira upalni proces u organizmu poticanjem sinteze prostanglandina E2, koji ima proinflamatorni učinak.

Ateroskleroza je upalni proces stjenke krvne žile, stoga je od iznimne važnosti povezanost inzulinske rezistencije s endotelnom disfunkcijom, koja je početak procesa ateroskleroze. Inzulin ima antiaterogeni učinak na endotelne i glatke mišićne stanice stjenke krvnih žila, koji posreduje signalni put PI 3 kinaze. Antiaterogeni učinak inzulina uključuje stimulaciju sinteze dušičnog oksida u endotelnim stanicama, inhibiciju endotelnih i trombocitnih čimbenika rasta. U glatkim mišićnim stanicama krvih žila inzulin održava kontraktilnost, stimulira diferencijaciju, a inhibira proliferaciju uzrokovanu trombocitnim čimbenikom rasta. U stanju inzulinske rezistencije dolazi do inhibicije signalnog puta PI 3 kinaze. Za aterogeni učinak odgovorna je kompenzatorna hiperinzulinemija, koja stimulira signalni put MAP kinaze, koji posreduje mitogeni i prokoagulantni učinak inzulina. U endotelnim stanicama smanjuje se sinteza dušičnog oksida te se ravnoteža pomiče u korist vazokonstrikcije i oksidativnog stresa. Ovom procesu pridonose i ranije spomenuti adipocitokini udruženi s upalom, disfunkcijom endotela i trombozom, uključući PAI 1, TNF alfa i interleukin 6 (IL 6). Ubrzan proces aterogeneze u inzulinskoj rezistenciji posljedica je hiperkoagulabilnosti, poremećaja fibrinolize i kombinacije oštećenja endotela s kroničnom subkliničkom upalom, oksidativnim stresom i hiperglikemijom.

Visceralna pretilost

Iako se debljina uobičajeno definira kao povećanje tjelesne mase, u procjeni kardiovaskularnog rizika važnija je raspodjela nego količina tjelesne masti. S inzulinskom rezistencijom korelira visceralno masno tkivo koje je hormonski aktivno, za razliku od supkutanog masnog tkiva.

Debljina je udružena sa sniženjem broja inzulinskih receptora i poremećajem aktivnosti tirozin kinaze. Lipoliza (oslobađanje slobodnih masnih kiselina) je jače izraženo u visceralnom nego supkutanom masnom tkivu. Slobodne masne kiseline mogu blokadom signalnih puteva inzulina uzrokovati inzulinsku rezistenciju, a ulaskom u portalnu cirkulaciju remete učinak inzulina i povećavaju glukoneogenezu.

Visceralno (abdominalno) masno tkivo luči različite adipocitokine (leptin, adiponektin, PAI 1, tumor faktor nekroze alfa, interleukin 6, rezistin, angiotenzinogen) udružene s upalom, disfunkcijom endotela i trombozom, kojima regulira osjetljivost na inzulin. Kod pretilih osoba razina leptina (hormona koji regulira osjećaj sitosti) je povišena, a razina adiponektina (protein koji ima zaštitnu ulogu – ima antiinflamatorni učinak na endotel krvnih žila, pojačava učinak inzulina i povisuje klirens SMK i triglicerida) je snižena. Ostali ranije nabrojeni adipocitokini koje luči visceralno masno tkivo; PAI 1, tumor faktor nekroze alfa, interleukin 6, rezistin i angiotenzinogen udruženi su s upalom, disfunkcijom endotela i trombozom.

Također je važno napomenuti da je kod pretilih osoba prisutan suvišak 11-beta-hidroksisteroid dehidrogenaze 1 (11-beta-HSD 1), enzima koji pretvara inaktivni kortizon u aktivni kortizol. Time se zatvara začarani krug koji promovira visceralnu pretilost i pridonosi inzulinskoj rezistenciji.

Glavne odrednice metaboličkog sindroma su inzulinska rezistencija i visceralni oblik pretilosti. Po nekim autorima visceralna debljina prethodi inzulinskoj rezistenciji, slikovito rečeno; inzulinska rezistencija je srž, a debljina najčešća klinička manifestacija metaboličkog sindroma koju povezuje i treći čimbenik, a to je povišena razina slobodnih masnih kiselina.

Tiazolidindioni – mehanizam djelovanja

Tiazolidindioni, čiji je temeljni predstavnik pioglitazon, su skupina lijekova koja svojim učinkom zadire u samu patofiziologiju metaboličkog sindroma djelujući na njegove glavne odrednice, a to su inzulinska rezistencija i visceralna pretilost. 

Riječ je o skupini lijekova koji smanjuju inzulinsku rezistenciju intracelularnim načinom. Vežu se na PPR gama receptore (umjesto SMK i eikozanoida) poput liganda. Aktivacijom ovih receptora pioglitazon pospješuje transkripciju gena odgovornih za transport glukoze iz krvi u stanicu, uključujući jetru, mišiće stanice i masno tkivo. Navedeni proces dovodi do smanjenja glukoneogeneze i oksidacije masnih kiselina u jetri, uz veći utrošak glukoze za dobivanje energije. Slični procesi se događaju i u mišićima, dok u masnom tkivu dolazi do remodeliranja visceralnog masnog tkiva, pretvorbe velikih centralno smještenih adipocita u male potkožne adipocite. Također se povećava razina adiponektina (proteina zaslužnog za antinflamatorni učinak na endotel krvnih žila, koji pojačava učinak inzulina i povisuje klirens SMK i triglicerida) čime se djelomično umanjuju negativni učinci visceralne pretilosti.

Svi opisani procesi pogoduju smanjenju inzulinske rezistencije.

Zbog poboljšane osjetljivosti tkiva na inzulin, regulatornim mehanizmima se smanjuje sekrecija endogenog inzulina i na taj način se čuva sekretorna rezerva beta stanica Langerhansovih otočića, čime je kod bolesnika glikemija bolje regulirana.

Također se značajno popravlja lipidni profil (povećava se HDL kolesterol, smanjuju trigliceridi i slobodne masne kiseline, dok je učinak na LDL kolesterol neutralan).

Važno je spomenuti povoljan učinak pioglitazona na parametre upale (CRP, PAI 1, TNF alfa i druge) i na krvni tlak.

Zaključak

Slijedom navedenog zaključujemo kako je pioglitazon lijek koji smanjuje inzulinsku rezistenciju, dovodi do preraspodjele masnog tkiva (smanjenjem visceralnog masnog tkiva), mijenja lipidni profil, ublažava efekt oksidativnog stresa i ima protuupalno djelovanje. Navedenim mehanizmima usporava tijek ateroskleroze i pojavnost velikih kardiovaskularnih događaja. Razbija se krug inzulinske rezistencije, visceralne pretilosti, upale i oksidativnog stresa.

Literatura

1. REAVEN GM. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes. 1988;37:1595-607.
2. REAVEN GM. Pathophysiology of insulin resistance in human disease. Physiol Rev. 1995;75:473-86.
3. REAVEN GM. Insulin resistance, compensatory hyperinsulinemia, and coronary heart disease: syndrome X revisited. U: Jefferson LS, Cherrington AD, (ur.) Handbook of Physiology. Section 7: The Endocrine System. Volume II: The Endocrine Pancreas and Regulation of Metabolism. New York, NY: Oxford University Press, 2001:1169-97.
4. REAVEN GM. Insulin resistance and its consequences. U: LeRoith D, Taylor SI, Olefasky JM, (ur.) Diabetes Mellitus: A fundamental and clinical text. 3. izd. Philadelphia: Lippincott, Williams and Wilkins, 2004, p. 899-915.
5. SHIRAI K. Obesity as the Core of the Metabolic Syndrome and the Management of Coronary Heart Disease Curr Med Res Opin 2004; 20(3):295-304.
6. Smirčić-Duvnjak, Lea. Patofiziologija metaboličkog sindroma, Medicus 2004: 15-22.
7. Chang F, Jaber LA, Berlie HD, O'Conell MB. Evolution of peroxisome proliferator-activated receptor agonists. Ann Pharmacother 2007;41(6):973-83.
8. Charbonnel B, Dormandy J, Erdmann E, Massi - Benedetti M, Skene A. The Prospective Pioglitazone Clinical Trial in Macrovascular Events ( PROactive ): Can pioglitazone reduce cardiovascular events in dijabetes ? Study design and baseline characteristics of 5238 patients. Diabetes Care 2004, 27: 1647 – 1653.
9. Rosen ED, Spiegelman MB. PPARgama: a Nuclear Regulator of Metabolism, Differentiation, and Cell Growth. J Biol Chem.2001; 276(41): 37731-37734.
10. NESTO RW. The relation of insulin resistance syndromes to risk of cardiovascular disease. Rev Cardiovasc Mrd 2003;4(6):S11-S18.