Definicija i epidemiologija

Među važnim rizičnim čimbenicima za OSA-u svakako su uznapredovala dob, muški spol, prekomjerna tjelesna masa (ITM 25 − 30) i pretilost (ITM preko 30), povećani opseg vrata i struka, kraniofacijalne abnormalnosti te strukturni poremećaji gornjih dišnih putova.

Opstruktivna apneja u spavanju (engl. Obstructive Sleep Apnea – OSA) je najčešći poremećaj disanja tijekom spavanja. Prema podatcima iz dosadašnjih istraživanja prevalencija OSA-e je 4 − 9% kod žena te čak 4 − 26% kod muškaraca. Među važnim rizičnim čimbenicima za OSA-u svakako su uznapredovala dob, muški spol, prekomjerna tjelesna masa (ITM 25 − 30) i pretilost (ITM preko 30), povećani opseg vrata i struka, kraniofacijalne abnormalnosti te strukturni poremećaji gornjih dišnih putova. OSA je karakterizirana nastankom opetovanih potpunih prestanaka protoka zraka kroz gornje dišne putove (apneja) ili smanjenje protoka zraka za 30% (ili više) od bazalnog protoka zraka (hipopneja) u trajanju duljem od 10 sekundi uz buđenje i/ili prateći pad saturacije kisika za 3% ili više. Ukupan broj epizoda apneje i hipopneje po satu spavanja naziva se apneja- hipopneja indeks (AHI) i označava osnovni polisomnografski kriterij za postavljanje dijagnoze i određivanje stupnja težine OSA-e. Prema vrijednosti AHI-ja razlikujemo blagi (AHI 5 – 14), umjereni (AHI 15 – 29) i teški stupanj OSA-e (AHI ≥ 30) uz prisutnost simptoma i znakova poremećena spavanja (osvjedočene apneje, isprekidana hrkanja, iznenadna buđenja s osjećajem gušenja, prekomjerna dnevna pospanost). U asimptomatičnog bolesnika, kriterij za postavljanje dijagnoze OSA-e jest AHI ≥ 15.

Kardiovaskularne bolesti su vodeći uzrok smrti i invaliditeta u svijetu. U Sjedinjenim Američkim Državama (SAD) gotovo 80 milijuna ljudi ima dijagnosticiranu arterijsku hipertenziju, a preko 15,5 milijuna ljudi ima koronarnu bolest srca (4). Dosadašnji podatci ukazuju da su OSA i apneja/hipopneja indeks neovisni prediktori za nastanak kardiovaskularnih bolesti, gdje se povećanjem stupnja težine bolesti značajno povećava rizik fatalnih kardiovaskularnih događaja. Mehanizam nastanka spomenutog komorbiditeta u bolesnika s OSA-om je kompleksan.

Patofiziologija spavanja i opstruktivna apneja u spavanju

Za vrijeme non-REM stadija spavanja povećava se parasimpatička aktivnost s paralelnim smanjenjem simpatičke aktivnosti, što osigurava smanjenje vrijednosti arterijskog tlaka i srčane frekvencije.

Spavanje je esencijalna biološka potreba svih živih bića koja označava prekid budnog stanja sa svojstvima ritmičnosti, periodičnosti i privremenosti. Tijekom spavanja dolazi do različitih fizioloških promjena koje uključuju smanjenu motoričku aktivnost i promjenu stanja svijesti. Normalna arhitektura spavanja podrazumijeva non-REM (engl. Non Rapid Eye Movement) i REM spavanje (engl. Rapid Eye Movement). Prosječno trajanje REM faze spavanja noću je oko 25% vremena  dok ostatak provodimo u non-REM fazi spavanja. Za vrijeme non-REM stadija spavanja povećava se parasimpatička aktivnost s paralelnim smanjenjem simpatičke aktivnosti, što osigurava smanjenje vrijednosti arterijskog tlaka i srčane frekvencije, dok za vrijeme REM stadija spavanja dolazi do povećanja simpatičke aktivnosti. Poremećaji spavanja dovode do disbalansa kardiovaskularne 'spokojnosti' tijekom sna. Kao posljedice poremećaja hipopneje, apneje i kompenzatorne hiperpneje ističu se smanjenje parasimpatičke i paralelan porast simpatičke aktivnosti te značajne oscilacije intratorakalnog tlaka. Srčane pretklijetke su osjetljive na negativni intratorakalni tlak koji nastaje pri pokušaju disanja tijekom zatvorenih gornjih dišnih putova, uzrokujući naprezanje atrijskih receptora, izlučivanje natriuretskog hormona i posljedičnu nokturiju i aktivaciju određenih ionskih kanala koji mogu potaknuti nastanak atrijskih tahiaritmija. Pokazalo se da je intermitentna hipoksija (IH) glavni okidač za pridružene kardiovaskularne i metaboličke promjene. Nadalje, vidljiva je važna uloga IH u disfunkciji mitohondrija uz značajnu ekspresiju nuklearnog faktora kappa B (engl. nuclear factor kappa B- NF-κB) te pojačanu aktivaciju hipoksijom induciranog faktora (HIF-1α). Trombogeni učinak intermitentne hipoksije očituje se u pojačavanju trombogenog potencijala aterosklerotskog plaka i formiranju novonastalog tromba putem aktivacije protrombogenih faktora i trombocita. U normalnim uvjetima, 90% kisika koriste mitohondriji, dok je ostatak dovoljan za stabilizaciju HIF-1 faktora, koji potiče aktivaciju gena za veće iskorištavanje kisika. Konačno, intermitentna hipoksija povećava aktivnost hipoksijom induciranog faktora 1, dok je uznapredovala hipoksija nedovoljna za njegovu stabilizaciju te posljedično dolazi do aktiviranja proupalnih gena te razvoja ateroskleroze, endotelne disfunkcije, dislipidemije, inzulinske rezistenicije te aktivacije renin-angiotenzinskog sustava.

OSA je karakterizirana pojavom opetovanih potpunih ili nepotpunih opstrukcija gornjeg dišnog sustava tijekom spavanja uzrokujući intermitentnu hipoksiju i poremećaj arhitekture spavanja. Nekoliko čimbenika utječe na stabilnost gornjeg dišnog puta. Epizode apneje i hipopneje se javljaju u kontekstu anatomske redukcije gornjeg dišnog puta kao rezultat pretilosti te maksilofacijalne ili faringealne abnormalnosti mekog tkiva. Parcijalne ili kompletne opstrukcije gornjeg dišnog puta dovode do epizoda hipopneje, odnosno apneje i tzv. „mikro buđenja“ (engl. micro-arousals) za vrijeme kojih bolesnik održava ili povećava dišni napor te je u potpunosti angažirana dišna muskulatura koja održava ponovno otvorenim gornje dišne putove. Osim nabrojenih, drugi faktori kao što su ždrijelna neuropatija te oslabljenje zaštitnog ždrijelnog refleksa sudjeluju u daljnjem faringealnom kolapsu.

Liječenje opstruktivne apneje u spavanju

Farmakološko liječenje nema važniju ulogu u liječenju OSA-e i nije pokazalo dostatnu učinkovitost.

U liječenju OSA-e eliminacija noćnih događaja apneje i hipopneje te intermitentne hipoksije kao glavnog patofiziološkog supstrata jedna je od glavnih ciljeva. Liječenje se može temeljiti na pozitivnim promjenama životnog stila bolesnika što najčešće uključuje higijensko- dijetetske mjere poput gubitka tjelesne težine i povećanu tjelesnu aktivnost. Nadalje, za liječenje OSA-e mogu se koristiti farmakološki pripravci, medicinska pomagala poput uređaja koji isporučuju kontinuirani pozitivni tlak u dišnim putevima (CPAP) ili oralne (najčešće mandibularne) udlage te operativni kirurški zahvati. Kako je pokazana jasna povezanost OSA-e i kardiovaskularnih poremećaja, odabir ispravnog liječenja jednako je važan, kako za liječenje osnovne bolesti, tako i za smanjenje kardiovaskularnog rizika. Liječenje pozitivnim tlakom u dišnim putovima (engl. Continuous Positive Airway Pressure, CPAP) okosnica je terapije OSA-e, ali je učinak CPAP terapije na kardiovaskularni sustav otvoreno pitanje.

Velika SAVE studija, koja je uključila više od 2500 pacijenata, pokazala je da CPAP nije značajno poboljšao kardiovaskularne ishode u bolesnika s umjerenom i teškom apnejom uz poboljšanje neurokognitivnih parametara. Prema preporukama savjetuje se pacijentu ponuditi nekoliko modaliteta liječenja pozitivnim tlakom u dišnim putovima u što se ubraja liječenje kontinuiranim pozitivnim tlakom u dišnim putovima, autotitrirajućim uređajem s pozitivnim tlakom u dišnim putovima (engl. autotitrating positive airway pressure – APAP), dvorazinskim pozitivnim tlakom u dišnim putovima (engl. Bilevel Positive Airway Pressure – BiPAP) te adaptivnom servo- ventilacijom (engl. adaptive servo-ventilation – ASV). CPAP je najučinkovitiji modalitet liječenja OSA-e koji dokazano smanjuje simptome umora i pospanosti te povećava kvalitetu života u pacijenata s umjerenom i teškom OSA-om uz smanjenje svih patoloških parametra OSA-e kao što su epizode apneje/hipopneje, buđenja tijekom noći i hrkanja te postiže normoksiju, normalizira arhitekturu spavanja i srčani ritam/frekvenciju. CPAP je u skladu s trenutno važećim pravilima Hrvatskog zavoda za zdravstveno osiguranje (HZZO) indiciran u svih pacijenata s AHI vrijednosti ≥30, bez obzira na prisutnost komorbiditeta i/ili simptoma, a ukoliko je AHI vrijednost između 15 i 30, CPAP je indiciran uz prisutnost simptoma (pretjerana dnevna pospanost, smanjeno kognitivno funkcioniranje, poremećaji raspoloženja) i/ili uz prisutnost komorbiditeta poput arterijske hipertenzije i/ili pozitivne osobne anamneze na cerebrovaskularni incident ili kardiovaskularni incident, dok je u drugim europskim kao i svjetskim zemljama pravilo o kriterijima za propisivanje CPAP terapije različito regulirano. Učinak CPAP uređaja je veći što je vrijeme noćne uporabe duže te se optimalnim smatra korištenje u vremenu od barem 6 sati tijekom svake noći.

Terapija drugog izbora svakako su oralne udlage u koje spadaju „mandibularni podizači“ (engl. Mandibular Advancement Devices) i „držači jezika“ (engl. Tongue Retaining Devices), a preporučeni su u bolesnika s umjerenom do teškom OSA-om koji su imali nuspojave ili lošu suradljivost sa CPAP uređajem. Istraživanja pružaju podatke da mandibularni podizači i CPAP imaju usporediv učinak na smanjenje arterijskog tlaka i kardiovaskularne smrtnosti. Iako CPAP ima veći učinak na smanjenje AHI, pokazana je bolja suradljivost bolesnika pri korištenju mandibularnih podizača. Nadalje, smanjenje tjelesne težine uz terapiju CPAP je pokazalo sinergističan učinak na tjelesnu težinu i metaboličke parametre. U određenih bolesnika težina OSA-e je ovisna o pozicija tijela te se u takvim slučajevima preporučuju pomagala kojima se prilagođava ležeći položaj. Treba naglasiti da farmakološko liječenje nema važniju ulogu u liječenju OSA-e i nije pokazalo dostatnu učinkovitost.

Kardiovaskularne posljedice opstruktivne apneje u spavanju i intermitentne hipoksije

Metabolički poremećaji

Nastupanje inzulinske rezistencije direktno korelira s brojem epizoda noćne hipoksije.

Metabolički sindrom je skupina metaboličkih poremećaja koji se očituju kao pretilost, poremećaj metabolizma lipida, inzulinska rezistencija uz arterijsku hipertenziju ili koronarnu bolest srca. Utjecaj OSA-e na metaboličku disfunkciju potvrdila su brojna istraživanja.

Utvrđeno je da nastupanje inzulinske rezistencije direktno korelira s brojem epizoda noćne hipoksije. Pretklinička istraživanja na miševima upućuju da kronična izloženost intermitentnoj hipoksiji (IH) potiče nastanak inzulinske rezistencije uz poremećaj inzulinskih signalnih putova u jetri, masnom tkivu i skeletnim mišićima. Dosadašnja istraživanja su potvrdila da bolesnici sa OSA-om imaju veću prevalenciju šećerne bolesti u usporedbi s kontrolnom skupinom. Nadalje, poremećaji metabolizma lipida, poput hiperkolesterolemije, porasta triglicerida, smanjenje lipoproteina visoke gustoće (HDL) i lipidna peroksidacija su zabilježene u bolesnika sa OSA-om. Desaturacijski indeks, jedan od indikatora noćne hipoksije, u brojim se radovima pokazao kao neovisni čimbenik za hiperkolesterolemiju i hipertrigliceridemiju. Studije provedene na životinjskim modelima perzistentno potvrđuju da kronična intermitentna hipoksija sudjeluje u nastanku dislipidemije.

Vaskularno remodeliranje, arterijska hipertenzija i ateroskleroza

Dostupna znanstvena literatura naglašava važnost OSA-e u patofiziologiji vaskularnog remodeliranje i endotelne disfunkcije. Štoviše, jačina vaskularnih promjena direktno korelira s AHI-em. Nadalje, u animalnim modelima je uočena povećana debljina intima medije tijekom izloženosti intermitentnoj hipoksiji uz endotelnu disfunkciju. Rezultati kohortnih studija su pokazali linearnu povezanost između AHI i porasta vrijednosti krvnog tlaka. Intermitentnu hipoksiju se u brojnim studijama povezuje s promjena kemoosjetljivosti, hiperaktivnosti simpatičkog sustava i hipertenzijom. Osim vaskularnog remodeliranja, OSA pacijenti su ispoljili vrlo rane znakove razvoja ateroskleroze i bržu aterogenezu. Izloženost kroničnoj intermitentnoj hipoksiji je dovelo do kronične upale s vaskularnim remodeliranjem uz razvoj ateroskleroze.

Opstruktivna apneja u snu i aritmije

OSA bolesnici češće razvijaju srčane poremećaje ritma, pogotovo atrijsku fibrilaciju i ventrikularne aritmije. Također, u odnosu na opću populaciju, češće umiru od nagle srčane smrti tijekom noćnih sati. Za razvoj srčanih poremećaja ritma stupanje noćne hipoksije je označeno kao neovisan čimbenik uz smanjenu varijabilnost srčanog ritma te povećanu aktivnost simpatikusa. Proaritmogeni učinak OSA-e očituje se također i u promjenama ventrikularne repolarizacije (trajanje QTc i Tpeak - Tend intervala).

Infarkt miokarda i moždani udar

Nepovoljna patofiziološka zbivanja nakon infarkta miokarda su dokazana u bolesnika s OSA-om. Isto tako, nakon perkutane koronarne intervencije, OSA je povezana s češćim restenozama. Kronična izloženost intermitentnoj hipoksiji može dovesti do povećane osjetljivosti miokarda na ishemijsko/reperfuzijsku ozljedu uz negativno srčano remodeliranje. Povećani rizik nastanka moždanog udara zabilježen je kod bolesnika s OSA-om zbog češćeg razvoja fibrilacije atrija.

Zatajenje srca i opstruktivna apneja u spavanju

Brojne epidemiološke studije ukazuju na značajnu neovisnu povezanost srčanog zatajenja i OSA-e. Do sada provedene opservacijske studije potvrdile su smanjenu stopu preživljavanja pacijenata sa zatajenjem srca i OSA-om u usporedbi s pacijentima bez OSA-e. Kao što je prethodno naglašeno, bolesnici sa OSA-om imaju uznapredovalu koronarnu bolest srca, produženu ishemiju miokarda te manji kapacitet miokardijalnog oporavka što posljedično uzrokuje pad sistoličke funkcije lijeve klijetke i razvoj srčane dekompenzacije uz porast smrtnosti. U zaključku brojnih animalnih studija naglašeno je da kronična izloženost intermitentnoj hipoksiji aktivira srčano remodeliranje (hipertrofija, apoptoza, fibroza) uz kontraktilnu disfunkciju što pogoduje nastanku srčanog zatajenja.

Literatura

1. Peppard PE, Young T, Barnet JH, Palta M, Hagen EW, Hla KM. Increased prevalence of sleep-disordered breathing in adults. Am J Epidemiol. 2013;177(9): 1006–14. doi.org/10.1093/aje/kws342
2. Berry RB, Brooks R, Gamaldo C, Harding SM, Lloyd RM, Quan SF, et al. AASM scoring manual updates for 2017 (version 2.4). J Clin Sleep Med. 2017.
3. Sateia MJ. International classification of sleep disorders-third edition. Chest. 2014;146:1387–94. doi: 10.1378/chest.14-0970
4. Mozaffarian D, Benjamin EJ, Go AS, Arnett DK, Blaha MJ, Cushman M, et al. Heart disease and stroke statistics—2016 update. Circulation [Internet]. 2016 Jan 26;133(4). Available from: https://doi.org/10.1161/CIR.0000000000000350
5. Pack AI, Gislason T. Obstructive sleep apnea and cardiovascular disease: a perspective and future directions. Prog Cardiovasc Dis. 2009;51(5):434-51.doi: 10.1016/j.pcad.2009.01.002
6. Javaheri S, Barbe F, Campos-Rodriguez F, Dempsey JA, Khayat R, Javaheri S, et al. Sleep apnea: types, mechanisms, and clinical cardiovascular consequences. J Am Coll Cardiol 2017 ;69(7):841–58. doi: 10.1016/j.jacc.2016.11.069.
7. Mims KN, Kirsch D. 093 Sleep and stroke. Sleep Med Clin 2016, 11, 39, 51. doi: 10.1016/j.jsmc.2015.10.009
8. Matsuura Y, Yamashita A, Iwakiri T, Sugita C, Okuyama N, Kitamura K, et al. Vascular wall hypoxia promotes arterial thrombus formation via augmentation of vascular thrombogenicity. Thromb Haemost. 2015;114(07):158–72. doi.org/10.1160/ TH14-09-0794
9. McEvoy RD, Antic NA, Heeley E, et al. CPAP for prevention of cardiovascular events in obstructive sleep apnea. N Engl J Med 2016;375:919-31. doi:10.1056/NEJMoa1606599
10. McDaid C, Duree KH, Griffin SC, Weatherly HL, Stradling JR, Davies RJ, i sur. A systematic review of continuous positive airway pressure for obstructive sleep apnoeahypopnoea syndrome. Sleep Med Rev. 2009;13:427-36. doi: 10.1016/j.smrv.2009.02.004
11. Borovac JA^,  Dogas Z , Daniela Supe-Domic D^, Galic T, Bozic J. Catestatin Serum Levels Are Increased in Male Patients With Obstructive Sleep Apnea. Sleep Breath. 2019 Jun;23(2):473-481. doi: 10.1007/s11325-018-1703-x.
12. Ravesloot MJL, White D, Heinzer R, Oksenberg A, Pepin JL. Efficacy of the new generation of devices for positional therapy for patients with positional obstructive sleep apnea: a systematic review of the literature and meta-analysis. J Clin Sleep Med 2017;13:813-24. doi: 10.5664/jcsm.6622
13. Thomas A, Belaidi E, Moulin S, et al. Chronic intermittent hypoxia impairs insulin sensitivity but improves whole-body glucose tolerance by activating skeletal muscle AMPK. Diabetes 2017;66:2942-51. doi: 10.2337/db17-0186.
14. Drager LF, Li J, Shin MK, et al. Intermittent hypoxia inhibits clearance of triglyceride-rich lipoproteins and inactivates adipose lipoprotein lipase in a mouse model of sleep apnoea. Eur Heart J 2012;33:783-90. doi: 10.1093/eurheartj/ehr097
15. Drager LF, Bortolotto LA, Lorenzi MC, Figueiredo AC, Krieger EM, Lorenzi-Filho G. Early signs of atherosclerosis in obstructive sleep apnea. Am J Respir Crit Care Med 2005;172:613-8.doi: 10.1164/rccm.200503-340OC.
16. Arnaud C, Beguin PC, Lantuejoul S, et al. The inflammatory preatherosclerotic remodelling induced by intermittent hypoxia is attenuated by RANTES/CCL5 inhibition. Am J Respir Crit Care Med 2011;184:724-31. doi: 10.1164/rccm.201012-2033OC
17. Arnaud C, Bouyon S, Recoquillon S, et al. Non-muscle myosin light chain kinase: a key player in intermittent hypoxia-induced vascular alterations. J Am Heart Assoc 2018:;7(3):e007893. doi: 10.1161/JAHA.117.007893
18. Gami AS, Olson EJ, Shen WK, et al. Obstructive sleep apnea and the risk of sudden cardiac death: a longitudinal study of 10,701 adults. J Am Coll Cardiol 2013;62:610-6. doi: 10.1016/j.jacc.2013.04.080
19. Wang H, Parker JD, Newton GE, et al. Influence of obstructive sleep apnea on mortality in patients with heart failure. J Am Coll Cardiol 2007;49:1625-31. doi: 10.1016/j.jacc.2006.12.046
20. Ding WX, Dong YB, Ding N, et al. Adiponectin protects rat heart from left ventricular remodelling induced by chronic intermittent hypoxia via inhibition of TGF-β/smad2/3 pathway. J Thorac Dis. 2014 Sep; 6(9): 1278–1284.doi: 10.3978/j.issn.2072-1439.2014.07.44