Uvod

Lijek pioglitazon je u Hrvatskoj i većini zemalja svijeta (EU, USA) indiciran u liječenju šećerne bolesti tip 2 kao monoterapija (u slučaju nepodnošenja ili kontraindikacije za metformin) te kao dodatak metforminu i/ili drugim hipoglikemicima  u slučaju ne postizanja adekvatne regulacije šećerne bolesti. Lijek se može kombinirati sa svim drugim oralnim hipoglikemicima. Pioglitazon je u SAD-u odobren još 1999., a u Hrvatskoj je prisutan 10 godina – od 2011. pa imamo značajno kliničko iskustvo s profilom djelovanja kao i nuspojavama lijeka. Jedini je registrirani lijek iz skupine tiazolidindiona. U ovom članku bih se osvrnula na djelovanje pioglitazona u liječenju same inzulinske rezistencije kod onih bolesnika s inzulinskom rezsitencijom koji (još) ne zadovoljavaju kriterije za dijagnozu šećerne bolesti tipa 2, odnosno primjenu pioglitazona u drugim kliničkim stanjima povezanim s inzulinskom rezsitencijom kao što je sindrom policističnih jajnika.

Pioglitazon

Pioglitazon je lijek iz skupine tiazolidindiona čiji mehanizam djelovanja čini modulacija inzulinskih receptora – aktivacija PPARƔ receptora - čime se pokreću signalni putovi za transkripciju gena odgovornih za unos glukoze u stanice i to hepatocita, miocita i adipocita. Pioglitazon na taj način povećava osjetljivost perifernih tkiva na inzulin, posebice masnog tkiva, te stimulira pohranu slobodnih masnih kiselina u adipocite. Povećava se nakupljanje masti u supkutanim masnim stanicama dok se mobilizira i smanjuje udio masti u visceralnim organima. U jetri se smanjuje glukoneogeneza kao i oksidacija masnih kiselina što doprinosi urednoj metaboličkoj funkciji jetre i sprečava steatozu. Detaljno opisani mehanizmi djelovanja pioglitazona kao i čitave skupine tiazolidindiona su iscrpno istraženi i opisani u brojnim kliničkim i pretkliničkim studijama. 

Inzulinska rezistencija

Najčešće do inzulinske rezistencije danas dolazi kombinacijom genetskih i stečenih faktora rizika, prije svega centripetalne odnosno visceralne pretilosti uz fizičku neaktivnost i povećan unos hrane.

Inzulinska rezistencija se definira kao stanje u kojem inzulin, unatoč održanom – i povećanom lučenju iz beta stanica gušterače, ne može ostvariti učinak na ciljne stanice, prije svega mišićne i adipocite.

Do inzulinske rezistencije može doći u nizu genetskih tj. prirođenih poremećaja (mutacije gena za inzulinski receptor, transportere glukoze i signalne proteine, protutijela na inzulinske receptore i drugi), a najčešće do inzulinske rezistencije danas dolazi kombinacijom genetskih i stečenih faktora rizika, prije svega centripetalne odnosno visceralne pretilosti uz fizičku neaktivnost i povećan unos hrane – prvenstvenounos ugljikohidrata visokog glikemijskog indeksa kao i slobodnih masnih kiselina te nekih lijekova.

Inzulinska rezistencija isprva je izražena u masnom i mišićnom tkivu te uzrokuje kompenzatornu hiperinzulinemiju u svrhu prevladavanja rezistencije navedenih tkiva. U većini slučajeva navedeno tijekom vremena dovodi do 'iscrpljenja' beta stanica i razvoja intolerancije glukoze, predijabetesa i konačno šećerne bolesti tipa 2. Prema brojnim svjetskim epidemiološkim podacima procjenjuje se da 25 − 30% svjetske odrasle populacije ima metabolički sindrom, a inzulinska rezistencija kao ključna komponenta tog sindroma ima prevalenciju 3 − 16%, ovisno o populaciji koja se istražuje. Bolesnici s inzulinskom rezistencijom imaju pet puta veću šansu za razvoj šećerne bolesti te je procijenjeno da je incidencija razvoja šećerne bolesti 'iz' inzulinske rezistencije na godišnjoj razini oko 10%.

Prema IDF (International Diabetes Federation) u 2019. godini bilo je preko 4 milijuna smrti povezanih s dijabetesom, broj poznatih (dijagnosticiranih) bolesnika sa šećernom bolesti tipa 2 je 500 milijuna, a do 2045. godine predviđa ih se 700 milijuna. S obzirom na globalno ubrzano rastući broj bolesnika sa šećernom bolesti i unatoč sve većim mogućnostima koje imamo u liječenju ŠB2, razumno je uložiti napore u istraživanja i pokušaje da se razvoj samog ŠB-a, a time i svih mikro i makrovaskularnih komplikacija, spriječi tj. prevenira. U tom smislu, rađena su brojna istraživanja o inzulinskoj rezistenciji kao ključnom patofiziološkom poremećaju koji prethodi ŠB2. Neka od istraživanja koja su proučavala ulogu pioglitazona u odgodi razvoja šećerne bolesti u ljudi su IRIS (The Insulin Resistance Intervention after Stroke), ACT NOW (Actos Now for Prevention of Diabetes), PIPOD (Pioglitazone in Prevention of Diabetes), kao i ona o razvoju šećerne bolesti s/bez uzimanja pioglitazona kod bolesnica Hispanskog podrijetla (s obzirom na poznatu veću incidenciju i rizik razvoja šećerne bolesti tip 2 u pripadnika tog etniciteta) te u onih s ranije dijagnosticiranim gestacijskim dijabetesom. Također su rađena brojna pretklinička istraživanja o utjecaju pioglitazona na beta stanice ljudske gušterače kao i životinjskih modela (miševi). Sva navedena istraživanja pokazala su povoljan i uvjerljiv učinak pioglitazona na inzulinsku rezistenciju (sniženje parametara inzulinske rezistencije i/ili odgodu pojave šećerne bolesti tipa 2).

Pioglitazon u inzulinskoj rezistenciji – iz kliničkih studija

U studiji ACT NOW (Actos Now for Prevention of Diabetes) istraživala se progresija intolerancije glukoze (IGT – impaired glucose tolerance i IFG – impaired fasting glucose) u 'pravu šećernu bolest' unutar dviju skupina bolesnika – one liječene placebom odnosno liječene pioglitazonom. Od ranije je poznato da je rizik prelaska stanja poremećene tolerancije glukoze, kao i povišene glukoze natašte (5,7 − 6,9 mmol/L), otprilike 11% godišnje, a smatra se da danas do 50% ljudi iznad 65 godina i do 40% mlađih ima navedene poremećaje u metabolizmu glukoze. Studija ACT NOW obuhvatila je 441 bolesnika, prosječne dobi 53,2 godine, prosječnog BMI od 33,9, s udjelom 57% žena. U skupini bolesnika koja je primala pioglitazon 15 bolesnika razvilo je šećernu bolest, naspram 45 onih u skupini koja je bila na placebu što čini statistički značajnu razliku i smanjenje omjera rizika za 72% (odds ratio 0,28). Također, kod statistički značajno manjeg broja bolesnika (2,1% onih liječenih pioglitazonom naspram 7,6% bolesnika na placebu) došlo je do progresije u šećernu bolest uz dokazano poboljšanje inzulinske osjetljivosti i beta stanične funkcije izračunatih putem matematičkih modela iz mjerenih vrijednosti glukoze iz plazme, razine inzulina i C-peptida tijekom OGTT na početku i na kraju studije. Medijan trajanja studije je bio 2,4 godine.

Studija IRIS (The Insulin Resistance Intervention after Stroke) obuhvatila je gotovo 4 tisuće bolesnika u sedam zemalja svijeta u periodu od 2005. do 2013. koji su tijekom šest mjeseci prije randomizacije preboljeli ishemički moždani udar ili tranzitornu ishemičku ataku. Bolesnici su bili stariji od 40 godina (srednja dob 63 10,6 godina), a imali su GUP natašte < 7 mmol/L, ali uz inzulinsku rezistenciju, određenu prema HOMA- IR indeksu > 3.0 i bez poznate anamneze šećerne bolesti od ranije.

U skupini bolesnika liječenih pioglitazonom došlo je do statistički značajnog pada prosječnih vrijednosti HOMA-IR kao i vrijednosti glukoze natašte nakon godinu dana uzimanja pioglitazona. Medijan praćenja bolesnika bio je 4,8 godina tijekom kojih je do razvoja šećerne bolesti došlo kod 73 (3,8%) bolesnika liječenih pioglitazonom u usporedi sa 149 (7,7%) bolesnika na placebu. Također, u navedenoj studiji zabilježen je manji broj kardiovaskularnih događaja kod bolesnika liječenih pioglitazonom, što je učinak koji se pokušao objasniti ne samo utjecajem pioglitazona na glikemiju već dodatnim učincima na sniženje arterijskog tlaka, pad vrijednosti CRP, PAI-1, TNF alfa, uz statistički značajan i dokazan porast HDL kolesterola, kao i mogućeg direktnog učinka pioglitazona na vaskularni endotel (smanjenje aterosklerotskog plaka).

Uloga pioglitazona u liječenju sindroma policističnih jajnika

Također se istraživala uloga pioglitazona u liječenju sindroma policističnih jajnika koji također kao ključnu patofiziološku komponentu uključuje inzulinsku rezistenciju. U preglednom članku Xu Y. i suradnika (2017.) učinjena je metaanaliza 11 studija koje su istraživale utjecaj pioglitazona u usporedbi s metforminom u liječenju sindroma policističnih jajnika. Mehanizam djelovanja pioglitazona u sindromu policističnih jajnika mogao bi se objasniti utjecajem na PPAR-Ɣ receptore jer se smatra da je poremećaj u funkciji nekih od gena za PPAR-Ɣ receptore bitan u patogenezi samog PCOS. U zaključku navedene metaanalize pioglitazon je uspješnije od metformina dovodio do normalizacije menstrualnog ciklusa kao i ovulacije, dok je liječenje metforminom imalo bolji učinak na smanjenje tjelesne mase i hirzutizma. Pioglitazon bi se, prema navedenim autorima, mogao davati ženama s PCOS koje nisu podnosile metformin ili je na njega izostao klinički odgovor, i to u dozi 30 mg tijekom 3 − 6 mjeseci. Isto međutim za sada nije uvršteno u smjernice o liječenju PCOS.

Kraća pilot studija istraživača iz Švedske (Arnetz L. et al, 2013) istraživala je učinak pioglitazona na promjene IGF-1 i lučenje kortizola kod 10 bolesnika s oštećenom tolerancijom glukoze i 10 bolesnika sa šećernom bolesti tipa 2. Pioglitazon je u obje skupine povećao inzulinsku osjetljivost u jetri i masnom tkivu, ali IGF-1 se povisio u bolesnika s tipom 2 šećerne bolesti liječenih pioglitazonom, a ne i kod bolesnika s oštećenom tolerancijom glukoze. Ranije je u studijama na štakorima dokazano da pioglitazon inhibira HHN os (osovina hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna žlijezda) što se u ovoj studiji potvrdilo za bolesnike s tipom 2 šećerne bolesti (imali su niže vrijednosti vršnog kortizola), ali ne i za bolesnike s oštećenom tolerancijom glukoze, kod kojih je potrebno dodatno istražiti utjecaj pioglitazona na HHN os. 

Zaključak

Stanje inzulinske rezistencije uslijed brojnih nepovoljnih metaboličkih učinaka s učinkom na endotel krvnih žila značajno doprinosi razvoju kardiovaskularnih komplikacija bilo u metaboličkom sindromu bilo u 'pravoj' šećernoj bolesti, kao i razvoju PCOS, steatoze jetre i drugih

Zaključno, utjecaj pioglitazona na sam središnji patofiziološki mehanizam koji dovodi do inzulinske rezistencije i potom šećerne bolesti ili drugih s njom povezanih komplikacija je jedinstven i nezanemariv, dokazan u in vitro i in vivo uvjetima kao i u mnogobrojnim kliničkim studijama. Stanje inzulinske rezistencije uslijed brojnih nepovoljnih metaboličkih učinaka s učinkom na endotel krvnih žila značajno doprinosi razvoju kardiovaskularnih komplikacija bilo u metaboličkom sindromu bilo u 'pravoj' šećernoj bolesti, kao i razvoju PCOS, steatoze jetre i drugih. Stoga je na njega bitno što ranije pokušati utjecati, prije svega edukacijom bolesnika o pravilnom životnom stilu koji ima ključnu ulogu u odgodi, ali i liječenju same inzulinske rezistencije. Preduvjet je da ispravno i pravodobno uočimo bolesnike kod kojih postoji sumnja na inzulinsku rezistenciju.

Zbog svih ranije navedenih povoljnih učinaka pioglitazona navedenih u ovom, ali i prethodnim člancima (dostupnim na PLIVAmed.net portalu), važno je imati ga na umu i ne zaboraviti propisati u situacijama kada je to klinički indicirano vodeći računa o mogućim nuspojavama kao i kontraindikacijama liječenja.

Literatura

1. American Diabetes Association Standards of Care 2020. https://care.diabetesjournals.org/content/suppl/2019/12/20/43.Supplement_1.DC1
2. DeFronzo R et al. Prevention of Diabetes With Pioglitazone in ACT NOW Diabetes, 2013 (62): 3920-3926
3. Matsuda M, DeFronzo RA. Insulin sensitivity indices obtained from oral glucose tolerance testing: comperison with the euglycemic insulin clamp Diabetes Care 1999; 22: 1462-1470
4. Schernthaner G and Chilton RJ. Cardiovascular risk and thiazolidinediones-what do meta-analyses really tell us? Diabetes Obes Metab 2010(12):1023-35
5. Schernthaner G et al. Do We Still Need Pioglitazone for the Treatment of Type 2 Diabetes? Diabetes Care, Vol 36, Suppl 2, Aug 2013
6. Inzucchi S et al. Pioglitazone Prevents Diabetes in Patients With Insulin Resistance and Cerebrovascular Disease Diabetes Care 2016; 39: 1684 – 1692
7. Kernan WN et al. IRIS Trial Investigation. Pioglitazone after ischemic stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med 2016; 374: 1321 – 1331
8. Saremi A et al. Pioglitazone slows progression of atherosclerosis in prediabetes independent of change sin cardiovascular risk factors. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2013; 33: 393 – 399
9. Morishita M et al. Pioglitazone is effective for multiple phenotyepes oft he Zucker fa/fa rat with polycytic ovary morphology and insulin resistance Journal of Ovarian Research 2018 11:24
10. Arnetz A et al. Improved Insulin sensitivity during Pioglitazone Treatment Is Associated with Changes in IGF-I and Cortisol Secretion in Type 2 Diabetes and Impaired Glucose Tolerance ISRN Endocrinology 2013.
11. Xu Y, Wu Y, Huang Q. Comparison oft he effect between pioglitazone and metformin in treating patients with PCOS: a meta- analysis Arch Gynecol Obstet 2017 296: 661- 677
12. Brettenthaler N, de Geyter C, Huber P and Keller U. Effect of the Insulin Sensitizer Pioglitazone on Insulin Resistance, Hyperandrogenism and Ovulatory Dysfunction in Women with Polycystic Ovary Syndrome
13. Oretga- Gonzales C. et al. Responses of Serum Androgen and Insulin Resistance to Metformin and Pioglitazone inO bese, Insulin – Resistant Women with Polycystic Ovary Syndrome The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2005 90(3): 1360-1365
14. Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ et al. PROactive investigators. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes int he PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial in macroVascular Events): a randomised controlled trial. Lancet 2005; 366:1279-1289