Uvod

Na OA više ne gleda kao na čisto ne-upalni ili bio-mehanički postupak („habanje i trošenje“) već u složenom procesu koji uključuje upalu niskog stupnja.

Osteoartritis (OA) je najčešća zglobna bolest koja zahvaća sve strukture zgloba, uključujući degeneraciju i gubitak zglobne hrskavice i meniska, sklerotične promjene subhondralne kosti, koštanu osteofitozu te sinovijalnu upalu. Bolest je široko rasprostranjena, ali točni mehanizmi uključeni u patogenezu nisu još u potpunosti jasni. U razumijevanju ove „stare bolesti“, novo je da se na OA više ne gleda kao na čisto ne-upalni ili bio-mehanički postupak („habanje i trošenje“) već u složenom procesu koji uključuje upalu niskog stupnja. Iako još uvijek nema konačnih zaključaka, rezultati istraživanja pokazali su da urođeni imunološki sustav, naša prva linija obrane, može igrati važnu ulogu u patogenezi osteoartritisa.

Alarmini i receptori prirođene imunosti u patogenezi osteoartritisa

Klasični upalni proces zgloba ili artritis definiran je staničnom upalom s povećanim brojem leukocita u zahvaćenom zglobnom tkivu i sinovijalnoj tekućini. Međutim, u bolesnika s osteoartritisom ne nalazi se klasična upala nego je broj leukocita u zglobnoj tekućini unutar referentnih vrijednosti te rijetko prelazi 1000 do 2000 stanica po mililitru. To je u suprotnosti s drugim artritisima, primjerice s reumatoidnim artritisom (RA), gdje je broj leukocita sinovijalne tekućine obično veći od 2000 i popraćen je opsežnom sinovijalnom infiltracijom leukocita te proliferacijom sinovijalnih fibroblasta koja rezultira stvaranjem panusa. Sinovitis u osteaoartritisu razlikuje se od sinovitisa u reumatoidnom artritisu po vrsti upalnih stanica u sinoviji. Makrofazi su glavni leukociti koji se nalaze u sinoviji bolesnika s OA, dok u sinoviji bolesnika s RA dominiraju T i B limfociti. Rezultati istraživanja ukazuju na to da proinflamatorni čimbenici pokreću proizvodnju proteolitičkih enzima odgovornih za razgradnju izvanstaničnog matriksa što rezultira destrukcijom zglobnog tkiva. Destrukcija zglobnog tkiva ne uključuje samo zglobnu hrskavicu, što se smatra glavnim oštećenjem u OA, nego na određeni način dolazi do oštećenja i ostalih zglobnih i izvan-zglobnih struktura što ukazuje da je OA bolest zgloba kao bolest organa. Pri tome, iako mehanički čimbenici sigurno imaju ulogu u patogenezi OA, oni ne uzrokuju samo jednostavno mehaničko oštećenje zgloba već također stimuliraju stvaranje protuupalnih čimbenika i proteaza koje doprinose uništavanju zglobnog tkiva.

Na molekularnoj razini, za razliku od stečenog imunološkog sustava, urođeni imunitet ovisi o prepoznavanju molekularnih obrazaca stvorenih u organizmu tijekom oštećenja (DAMP, engl. damage-associated molecular patterns). DAMP-ovi koji se još nazivaju i alarmini nastaju tijekom oštećenja staničnih ili hrskavičnih struktura uslijed traume ili sumacijom mikrotraume. Nadalje, alarmini mogu biti fragmenti nastali od proteina, proteoglikana, ostaci raspale stanice ili mokraćna kiselina. Alarmini uzrokuju sterilni imunološki odgovor kroz interakciju s receptorima prirođene imunosti. Receptori prirođene imunosti, kao što su receptori slični Tollu (TLR, engl. Toll-like receptors), na površini imunoloških stanica ili u staničnoj citoplazmi, kao što su receptori slični Nodu (NLR, engl. Node-like receptors), prepoznaju određene molekularne obrasce pa im otuda i naziv receptori za prepoznavanje obrazaca (PRR, prema engl. pattern recognition receptors). Aktivacija TLR-ova dovodi do povećane izraženosti proupalnih citokina preko brojnih transkripcijskih faktora, kao što su aktivacijski protein 1 (AP1), protein koji veže element na odgovor AMP-a (CREB), regulacijskih faktora za interferone (IRF) i NF-kB, otkriveno je da potonji igra ulogu u osteoartritisu. Smatra se da PRR-ovi, TLR-2 i TLR-4 imaju ulogu u osteoartritisu. Primjerice histološka ispitivanja pokazala su povećanu izraženost TLR-2 i TLR-4 u lezijama zglobnih hrskavica kao i u sinovijalnim membranama pacijenata s osteoartritisom, iako ne u istoj mjeri kao oni kod reumatoidnog artritisa. Nadalje, humani hondrociti izražavaju TLR-ove, a njihova aktivacija u kulturi tkiva zbog TLR-ova dovodi do povećanja matriksnih metaloproteinaza (MMP-ova), dušikovog oksida i prostaglandinda E2 (PGE2). Aktivacija NLR-a vodi do sklapanja inflamasoma i aktivacije upalnih puteva posredovanih inflamasomima. Uz to, kao odgovor na upalne citokine, hondrociti imaju mogućnost stvaranja komplementa, još jedne komponente urođenog upalnog odgovora.

Jednom kada se aktivira, upalni odgovor dovodi do povećanja koncentracije kataboličkih čimbenika, kao što su proupalni citokini, proteolitički enzimi i kemokini te smanjenja anaboličkih čimbenika, kao što su protuupalni citokini i faktori rasta. Mogućnost DAMP-ova da aktiviraju urođeni imunološki sustav ima ulogu u zacjeljivanju rana, ali neprestani sterilni ciklus cijeljenja može rezultirati patologijom zglobnog tkiva (Slika 1). Postoje i drugi mehanizmi koji se aktiviraju u zglobnom tkivu kao odgovor na ozljedu i promijenjeno mehaničko okruženje, uključujući izmijenjenu mehanoreceptorsku signalizaciju i otpuštanje faktora rasta kao što je faktor rasta fibroblasta. Ravnoteža ovih odgovora u kombinaciji s razinom aktivacije urođenog imunološkog odgovora vjerojatno određuje brzinu i ozbiljnost oštećenja zglobnog tkiva.

Slika 1. Mehanizam kojim prirođeni imunitet može sudjelovati u patogenezi OA

Upalne promjene ranog i uznapredovalog OA, značenje sinovijalnih makrofaga u patogenezi osteoartritisa

Patološke promjene zglobova rezultat su kombinacije djelovanja anaboličkih (faktori rasta i protuupalni citokini) i kataboličkih čimbenika (proteolitički enzimi i proupalni citokini). Dva ključna proupalna citokina uključena u OA su IL-1β i TNF-α. Biopsije sinovijalnih membrana pacijenata s ranim osteoartritisom (izraženi simptomi bez radiografskih promjena) imale su izraženije imunološko bojanje ova dva citokina u usporedbi s kasnim osteoartritisom (kada je potrebna endoproteza kuka), što ukazuje na to da upala može imati važnu ulogu u ranom razvoju bolesti. U ovim uzorcima ranog osteoartritisa također je primijećeno povećanje ICAM-1, VEGF, NFκB i COX-2. Jedna skupina istraživača dokazala je povećanu koncentraciju IL-15 u sinovijalnoj tekućini kod pacijenata s ranim nasuprot kasnog osteoartritisa, što ukazuje na urođeni imunološki odgovor u sinovijalnoj membrani povezan s ranim osteoartritisom. Brojna istraživanja pokazala su da razni drugi upalni citokini i kemokini mogu biti povezani s patogenezom osteoartritisa, primjerice IL8, IL-17, IL-18, IL-21, faktor inhibicije leukemije (LIF). Dvije glavne grupe proteolitičkih enzima odgovornih za propadanje zglobne hrskavice su MMP-ovi i ADAMTS (dezintegrin i metaloproteinaza s uzorcima trombospondina). Pokazalo se da su razni MMP-jevi i inhibitori tkiva metaloproteinaze povećani u sinovijalnoj tekućini kod pacijenata s osteoartritisom.

Razvoju osteoartritisa doprinosi kronična aktivacija makrofaga, fagocitnih stanica koje imaju ključnu ulogu u obrani organizma u sklopu urođene imunosti. Glavni načini aktivacije makrofaga su kroz aktivaciju PRR-ova te kroz putove posredovane inflamasomima. Inflamasomi su veliki multimerični unutarstanični kompleksi proteina koji sudjeluju u aktivnosti kaspaze 1 odgovorne za proizvodnju zrelih oblika nekoliko proupalnih citokina kao što je IL-1β. Najviše proučavan od svih inflamasoma je NLRP3, a povezuje se s kristalno induciranom upalom koju aktivira mokraćna kiselina, kalcij pirofosfat i kristali hidroksiapatita. Jedno ispitivanje pacijenata s osteoartritisom koljena bez gihta ukazalo je na to da je inflamasom NLRP3 aktiviran mokraćnom kiselinom uključen u patogenezu osteoartritisa. U tom ispitivanju, koncentracije mokraćne kiseline u sinovijalnoj tekućini odgovarale su koncentracijama dva citokina, IL-18 i IL-1β, koje proizvode inflamasomi aktivirani mokraćnom kiselinom, a sinovijalna tekućina IL-18 povezana je s napredovanjem osteoartritisa. Budući da postoji jaka povezanost između taloženja kristala mokraćne kiseline i lezija na hrskavici te postoje dokazi za aktivaciju inflamasoma zajedno s mokraćnom kiselinom kod osteoartritisa, pretpostavlja se da kronična aktivacija inflamasoma niskog stupnja pridonosi napredovanju osteoartritisa.

Ukazuje li uključenost urođenog imunološkog sustava u patogenezi osteoartritisa na mogući razvitak novih modela liječenja osteoartritisa u budućnosti?

Dokazi koji ukazuju na to da je urođeni imunološki sustav uključen u patogenezu osteoartritisa daju nam nadu da će rasvjetljavanje tih mehanizama pridonjeti fenotipiziranju pacijenata koje bismo mogli  liječiti konkretnije nego što je sada moguće. Postoji nekoliko učinkovitih farmakoloških opcija simptomatskog liječenja simptomatskog osteoartritisa među kojima su intraartikularni glukokortikoidi koje preporučuje nekoliko međunarodnih smjernica za liječenje osteoatritisa. Međutim, učinci glukokortikoida su povezani s brojnim nuspojavama, uključujući smanjeno stvaranje koštanog tkiva, hiperglikemiju i povećani rizik od infekcija.

Dosadašnja ispitivanja na ljudima koja su upotrebljavala postojeća liječenja reumatoidnog artritisa za blokadu citokina kod osteoartritisa, imala su neujednačeni uspjeh. Intraartikularne injekcije adalimumaba, antiTNF-α monoklonalnog antitijela, dovele su do laganog olakšanja boli kod osteoartritisa koljena, ali nije bilo statistički značajnog poboljšanja boli kod osteoartritisa šake. Drugo manje ispitivanje pokazalo je olakšanje boli, ali bez promjena radiografskih rezultata nakon 12 mjeseci kod pacijenata s osteoartritisom šake koji su primali intraartikularne injekcije infliksimaba. Također, intraartikularne injekcije anakinre, antagonista receptora IL-1, dale su neujednačene rezultate kod olakšanja boli u nekoliko malih ispitivanja.

Sve je više istraživanja o liječenju artritisa kojima je „meta“ upaljeno sinovijalno tkivo. Nedavno je novi rekombinantni protein (MT07), koji predstavlja fuziju monoklonalnog antitijela anti-C5 i „homing“ sinovijalnog peptida, spriječio i uspješno izliječio sinovijalnu upalu u dva različita životinjska modela. U drugu novu strategiju uključena je intraartikularna injekcija DNA vektora kodiranjem rekombinantnog mini antitijela anti-C5 (MB12/22). Ovo liječenje dovelo je do in situ proizvodnje ovog neutralizirajućeg antitijela, što je rezultiralo statistički značajnim smanjenjem upale zgloba u štakorskom modelu upalnog artritisa. Humano antitijelo anti-DR5 (TRA-8) može selektivno inducirati apoptozu u podskupini upalnih makrofaga kod modela transgenskih miševa, što dovodi do manje sinovijalne hiperplazije i staničnih infiltrata kao i do poboljšanih kliničkih rezultata. Budući da je ovo liječenje usmjereno prema podskupini upalnih makrofaga, teoretski bi trebalo imati manje nuspojava, ali potrebna su daljnja ispitivanja. Tigatuzumab, humanizirano monoklonsko protutijelo za DR5, dobro je tolerirano u 1. fazi ispitivanja karcinoma, ali ispitivanje nije provedeno u ljudi s artritisom.

Eksperimentalna liječenja koja su ciljala makrofage pokazala su da postoji mogućnost smanjenja upale, ali i napredovanja osteoartritisa. Trošenje makrofaga iz suspenzije stanične kulture humane OA sinovije smanjuje upalni odgovor, uključujući odgovor citokina i aktivnost proteolitičkih enzima, kao što je matriks metaloproteinaza i agrekanaza, za koje se zna da imaju važnu ulogu u osteoartritisu. Trošenje sinovijalnih citokina preko intraartikulanog ubrizgavanja klodronata dovodi do manje aktivnosti MMP-a i manjeg oštećenja hrskavice u mišjem modelu OA. S druge strane, makrofazi također izlučuju faktore rasta, kao što je TGF-β, koji može poboljšati obnavljanje hrskavice. Međutim, intraartikularno ubrizgavanje TGF-β u koljena miševa može dovesti do fibroze i povećanog formiranja osteofita. Ovaj odgovor poništen je prethodnim ubrizgavanjem klodronata, koji je uspješno istrošio makrofage iz sinovijske ovojnice. Stoga se čini da su eksperimentalna liječenja usmjerena na makrofage zanimljiva buduća meta za liječenje OA. 

Zaključak

Patogeneza OA slabo je razjašnjenja, iako ljudi pate od te bolesti od kad je čovječanstva. Značajni pomak u razumijevanju osteoartritisa jest da se više ne smatra jednostavnim procesom "trošenja i habanja“ već kompleksnom bolesti u čijoj patogenezi ima ulogu kronična upala niskog stupnja. U skladu s navedenim, opravdan je termin "osteoartritis", gdje "-itis" ukazuje na upalni proces. Nadalje, iako još uvijek nema konačnih zaključaka, rezultati istraživanja pokazali su važnost urođenog imunološkog sustava, uključujući ulogu sinovijalnih makrofaga, što bi moglo omogućiti fenotipiziranje podskupina pacijenata i razvijanje novih mogućih načina liječenja osteoartritisa.

Literatura

1. Loeser RF, Goldring SR, Scanzello CR, Goldring MB. Osteoartritis: Bolest zgloba kao organa. Artritis i reumatizam. 2012; 64: 1697–707. [PubMed: 22392533]
2. Fernandezmadrid F, Karvonen RL, Teitge RA, Miller PR, An T, Negendank WG. Zadebljanje sinovije otkriveno mrđom kod osteoartritisa koljena potvrđeno biopsijom kao sinovitis. Magnetska rezonancija. 1995; 13: 177–83. [PubMed: 7739358]
3. Huang Z, Ding C, Li T, Yu SP. Trenutno stanje i izgledi za modificiranje bolesti kod osteoartritisa. Reumatologija (Oxford) 2018 .; 57: iv108.
4. Wood MJ, Leckenby A, Reynolds G i sur. Proliferacija makrofaga razlikuje 2 podskupine bolesnika s osteoartritisom koljena. JCI Insight 2019; 4thScanzello CR, Plaas A, Vrana MK. Urođena aktivacija imunološkog sustava kod osteoartritisa: je li artroza kronična rana? Curr Opin Reumatol. 2008; 20: 565–72. [PubMed: 18698179]
5. Scanzello CR, Goldring SR. Uloga sinovitisa u patogenezi osteoartritisa. Kost. 2012; 51: 249-57. [PubMed: 22387238]
6. Liu-Bryan R. Synovium i urođena upalna mreža u progresiji osteoartritisa. Curr Rheumatol Rep. 2013; 15: 323. [PubMed: 23516014]
7. Chen GY, Nuñez G. Sterilna upala: osjet i reagiranje na štetu. Priroda Recenzije Imunologija. 2010; 10: 826–37.
8. O'Neill LAJ, Golenbock D, Bowie AG. Povijest receptora sličnih cestarinama [mdash] koji redefiniraju urođeni imunitet. Priroda Recenzije Imunologija. 2013; 13: 453–60.
9. Radstake TRDJ, Roelofs MF, Jenniskens YA, Oppers-Walgreen B, van Riel PLCA, Barrera P, et al. Ekspresija cestarinskih receptora 2 i 4 u reumatoidnom sinovijalnom tkivu i regulacija proupalnim citokinima interleukin-12 i interleukin-18 putem interferona-gama. Artritis i reumatizam. 2004; 50: 3856–65. [PubMed: 15593217]
10. Kim HA, Cho ML, Choi HY, Yoon CS, Jhun JY, Oh HJ, et al. Katabolički put posredovan Toll-sličnim receptorima u ljudskim osteoartritičnim hondrocitima. Artritis i reumatizam. 2006; 54: 2152–63. [PubMed: 16802353]
11. Frommer KW, Zimmermann B, Meier FM, Schroder D, Heil M, Schaffler A, et al. Promjene u efektornim stanicama posredovane adiponektinom uključene u patofiziologiju reumatoidnog artritisa. Reus artritisa. 2010; 62: 2886–99. [PubMed: 20564003]
12. Bradley K, North J, Saunders D, Schwaeble W, Jeziorska M, Woolley DE, et al. Sinteza komponenata komplementa klasičnog puta hondrocitima. Imunologija. 1996; 88: 648-56. [PubMed: 8881771]
13. O'Conor CJ, Leddy HA, Benefield HC, Liedtke WB, Guilak F. Mehanotransdukcija posredovana TRPV4 regulira metabolički odgovor hondrocita na dinamičko opterećenje. Zbornik Nacionalne akademije znanosti. 2014; 111: 1316–21.
14. Vincent T, Hermansson M, Bolton M, Wait R, Saklatvala J. Basic FGF posreduje u neposrednom odgovoru zglobne hrskavice na mehaničke ozljede. Proc Natl Acad Sci US A. 2002; 99: 8259–64. [PubMed: 12034879]
15. Sellam J, Berenbaum F. Uloga sinovitisa u patofiziologiji i kliničkim simptomima osteoartritisa. Nat Rev Reumatol. 2010; 6: 625–35. [PubMed: 20924410]
16. Benito MJ, Veale DJ, FitzGerald O, van den Berg WB, Bresnihan B. Upala sinovijalnog tkiva u ranom i kasnom osteoartritisu. Ann Rheum Dis. 2005; 64: 1263–7. [PubMed: 15731292]
17. Pearle AD, Scanzello CR, George S, Mandl LA, DiCarlo EF, Peterson M, et al. Povišene razine C-reaktivnog proteina visoke osjetljivosti povezane su s lokalnim upalnim nalazima u bolesnika s osteoartritisom. Osteoartritis Hrskavica. 2007; 15: 516–23. [PubMed: 17157039]
18. Mosser DM, Edwards JP. Istražujući puni spektar aktivacije makrofaga. Nat Rev Immunol. 2008; 8: 958–69. [PubMed: 19029990]
19. Murray PJ, Wynn TA. Zaštitne i patogene funkcije podskupina makrofaga. Priroda Recenzije Imunologija. 2011; 11: 723–37.
20. Dinarello CA. Protuupalna sredstva: sadašnjost i budućnost. Ćelija. 2010; 140: 935-50. [PubMed: 20303881]
21. Martinon F, Petrilli V, gradonačelnik A, Tardivel A, Tschopp J. Kristali mokraćne kiseline povezani s gihtom aktiviraju NALP3 upale. Priroda. 2006; 440: 237–41. [PubMed: 16407889]
22. Jin C, Frayssinet P, Pelker R, Cwirka D, Hu B, Vignery A, et al. NLRP3 upale igra ključnu ulogu u patogenezi artropatije povezane s hidroksiapatitom. Zbornik Nacionalne akademije znanosti. 2011; 108: 14867–72.
23. McCarthy G, Cheung H. Poanta: Taloženje kristala hidroksiapatita izravno je uključeno u patogenezu i napredovanje ljudskog osteoartritisa. Aktualna reumatološka izvješća. 2009; 11: 141–7. [PubMed: 19296887]
24. Denoble AE, Huffman KM, Stabler TV, Kelly SJ, Hershfield MS, McDaniel GE, et al. Mokraćna kiselina signal je opasnosti od povećanog rizika od artroze aktivacijom upale. Proc Natl Acad Sci US A. 2011; 108: 2088–93. [PubMed: 21245324]
25. Hochberg MC, Altman RD, April KT, Benkhalti M, Guyatt G, McGowan J, et al. Preporuke Američkog koledža za reumatologiju 2012. za upotrebu nefarmakoloških i farmakoloških terapija kod osteoartritisa šake, kuka i koljena. Arthritis Care Res (Hoboken). 2012; 64: 455-74. [PubMed: 22076786]
26. McAlindon TE, Bannuru RR, Sullivan MC, Arden NK, Berenbaum F, Bierma-Zeinstra SM, et al. OARSI smjernice za nekirurško liječenje osteoartritisa koljena. Osteoartritis Hrskavica. 2014; 22: 363–88. [PubMed: 24462672]
27. Firestein G, Paine M, Littman B. Ekspresija gena (kolagenaza, tkivni inhibitor metaloproteinaza, komplement i HLA-DR) kod reumatoidnog artritisa i osteoartritisa sinovije. Kvantitativna analiza i učinak intraartikularnih kortikosteroida. Reus artritisa. 1991; 34: 1094–105. [PubMed: 1657009]
28. Bureeva S, Andia-Pravdivy J, Symon A, Bichucher A, Moskaleva V, Popenko V, et al. Selektivna inhibicija interakcije C1q s imunoglobulinima i klasični put aktivacije komplementa steroidima i triterpenoidima sulfatima. Bioorganska i medicinska kemija. 2007; 15: 3489–98. [PubMed: 17383882]
29. Baschant U, Lane NE, Tuckermann J. Višestruki aspekti glukokortikoidnog djelovanja u reumatoidnom artritisu. Revizija prirode Reumatologija. 2012; 8: 645–55.
30. Grunke M, Schulze-Koops H. Uspješno liječenje upalnog osteoartritisa koljena blokadom faktora tumorske nekroze. Anali reumatskih bolesti. 2006; 65: 555–6. [PubMed: 16531556]
31. Fioravanti A, Fabbroni M, Cerase A, Galeazzi M. Liječenje erozivnog osteoartritisa ruku intraartikularnim injekcijama infliksimaba: pilot studija. Reumatol Int. 2009; 29: 961–5. [PubMed: 19198842]
32. Magnano MD, Chakravarty EF, Broudy C, Chung L, Kelman A, Hillygus J, et al. Pilot studija inhibicije faktora nekroze tumora u erozivnom / upalnom osteoartritisu ruku. Časopis za reumatologiju. 2007; 34: 1323–7. [PubMed: 17516620]
33. Chevalier X, Goupille P, Beaulieu AD, Burch FX, Bensen WG, Conrozier T, et al. Intraartikularna injekcija anakinre kod osteoartritisa koljena: multicentrična, randomizirana, dvostruko slijepa, s placebom kontrolirana studija. Reus artritisa. 2009; 61: 344-52. [PubMed: 19248129]
34. Bacconnier L, Jorgensen C, Fabre S. Erozivni artroza šake: kliničko iskustvo s anakinrom. Ann Rheum Dis. 2009; 68: 1078–9. [PubMed: 19435727]
35. Kraus VB, Birmingham J, Stabler TV, Feng S, Taylor DC, Moorman CT 3rd, et al. Učinci intraartikularnog IL1-Ra na akutnu ozljedu prednjeg križnog ligamenta: randomizirano kontrolirano pilot ispitivanje (NCT00332254). Osteoartritis Hrskavica. 2012; 20: 271–8. [PubMed: 22273632]
36. Macor P, Durigutto P, De Maso L, Garrovo C, Biffi S, Cortini A, et al. Liječenje eksperimentalnog artritisa ciljanjem sinovijalnog endotela s neutralizirajućim rekombinantnim antitijelom na C5. Artritis i reumatizam. 2012; 64: 2559–67. [PubMed: 22334275]
37. Durigutto P, Macor P, Ziller F, De Maso L, Fischetti F, Marzari R, et al. Prevencija artritisa lokalno sintetiziranom komponentom komplementa C5 koja neutralizira rekombinantna antitijela. Plos jedan. 2013; 8: e58696. [PubMed: 23505550]
38. Li J, Hsu HC, Yang P, Wu Q, Li H, Edgington LE, et al. Liječenje artritisa iscrpljivanjem makrofaga i imunomodulacijom: Ispitivanje terapije posredovane apoptozom u modelu miša humaniziranog receptora smrti. Artritis i reumatizam. 2012; 64: 1098–109. [PubMed: 22006294]
39. Forero-Torres ASJ, Wood T, Posey J, Carlisle R, Copigneaux C, Luo FR, Wojtowicz-Praga S, Percent I, Saleh M. Faza I ispitivanja tjednog tigatuzumaba, agonističkog humaniziranog monoklonskog antitijela usmjerenog na receptor smrti 5 (DR5) . Bioterapija raka i radiofarmaci. 2010; 25: 13–9. [PubMed: 20187792]
40. Karsdal MA, Christiansen C, Ladel C, Henriksen K, Kraus VB, Bay-Jensen AC. Osteoartritis - slučaj za personaliziranu zdravstvenu zaštitu? Osteoartritis i hrskavica. 2014; 22: 7–16. [PubMed: 24216058]
41. Tachmazidou I, Hatzikotoulas K, Southam L, et al. Identifikacija novih terapijskih ciljeva za artrozo kroz analize genoma podataka UK Bank iz cijelog genoma. Nat Genet 2019; 51: 230
    
42. Deveza LA, Nelson AE, Loeser RF. Fenotipi osteoartritiza: trenutno stanje i buduće implikacije. Clin Exp reumatol 2019; 37 Suppl 120: 64.