Uvod

Kardiovaskularne bolesti, od kojih je najznačajnija aterosklerotska kardiovaskularna bolest (ASCVD), odgovorne su za više od 4 milijuna smrtnih slučajeva godišnje u europskim zemljama. Od nje umire oko 2,2 milijuna žena i 1,8 milijuna muškaraca, iako treba naglasiti da je smrtnost od kardiovaskularnih bolesti prije 65. godine života češća kod muškaraca nego kod žena (490 000 naspram 193 000). Sve više bolesnika preživi svoj prvi kardiovaskularni događaj, ali, nažalost, postoji velika vjerojatnost od ponavljanja istog.

Poremećaj metabolizma lipida – dislipidemija je, uz ostale prepoznate čimbenike rizika (arterijska hipertenzija, šećerna bolest, pušenje, pretilost, smanjena tjelesna aktivnost, muški spol, genetsko nasljeđe i dob), jedan od najznačajnijih čimbenika rizika nastanka kardiovaskularnih bolesti. Sukladno tome, liječenje dislipidemija jedan je od temelja prevencije kardiovaskularnih bolesti.

Krajem kolovoza 2019. godine predstavljene su nove, treće po redu, smjernice o liječenju dislipidemija koje su zajednički načinili Europsko kardiološko društvo i Europsko društvo za aterosklerozu. Ponovno je istaknuta važnost pravilne prehrane, redovite tjelovježbe, smanjenja visceralnog masnog tkiva i promjene životnih navika u smislu primarne prevencije kardiovaskularnih bolesti. Uz navedne preporuke, nedvojbeno je važno rano započinjanje i adekvatno liječenje bolesnika hipolipemičkom terapijom (statinima), s naglaskom da se strategija liječenja ponešto razlikuje ovisno o tome radi li se o primarnoj ili sekundarnoj prevenciji.

Procjena ukupnog kardiovaskularnog rizika - SCORE sustav

Kad govorimo o prevenciji kardiovaskularnih bolesti, važno je u svakodnevnom radu s bolesnicima učiniti procjenu ukupnog kardiovaskularnog rizika za svakog bolesnika. Preporuka je da se procjena svih čimbenika rizika od kardiovaskularnih bolesti, uključujući i lipidogram, učini kod muškaraca starijih od 40 godina i žena starijih od 50 godina, odnosno žena koje su u postmenopauzi. U tu svrhu koristimo dobro nam poznate SCORE (Systematic Coronary Risk Evaluation) tablice. Kako Hrvatska spada u zemlju visokog KV rizika, koristimo SCORE tablicu za procjenu ukupnog kardiovaskularnog rizika u europskim regijama visokog rizika (http://www.heartscore.org/).  Uz ukupni kolesterol, dob, spol, pušenje i sistolički arterijski tlak, su rizični čimbenici na temelju kojih se procjenjuje 10-godišnji rizik od prvog fatalnog kardiovaskularnog događaja. Prema SCORE rezultatu, bolesnike u dobi od 40 do 70 godina dijelimo u četiri skupine:

• Vrlo visoki rizik (SCORE ≥ 10%)
• Visoki rizik (SCORE ≥ 5% i < 10%)
• Umjereni rizik (SCORE ≥ 1% i < 5%)
• Nizak rizik (SCORE < 1%) rHHHr

Bolesnici koji imaju dokazanu aterosklerotsku kardiovaskularnu bolest (koronarna, cerebrovaskularna ili periferna arterijska bolest), bolesnici sa šećernom bolesti tip 1 ili tip 2 s dokazanim oštećenjem ciljnih organa (mikroalbuminurija, retinopatija, neuropatija), bolesnici s kroničnim renalnim zatajenjem (eGFR < 30 mL/min/1,73m²) i bolesnici s obiteljskom hiperkolesterolemijom ubrajaju se u skupinu vrlo visokog rizika te bi takvi bolesnici morali biti liječeni statinima trajno u dozi koja dovodi do ciljnih vrijednosti lipoproteina niske gustoće (LDL-C), odnosno u najvišoj dozi koju bolesnik tolerira. SCORE tablice su izvrstan alat koji nam pomaže kod donošenja logičnih odluka o adekvatnom liječenju odnosno pomažu nam kako neke bolesnike ne bismo liječili pretjerano ili neadekvatno ili pak ne liječili bolesnike kojima je liječenje potrebno. Također, SCORE podatci nam ukazuju da je ukupni rizik od KV događaja barem tri puta veći od rizika fatalnog KV događaja kod muškaraca. To znači da muškarac kojem je SCORE rizik 5% zapravo ima ukupni rizik oko 15% (fatalni + nefatalni KV događaj), dok je za žene taj broj čak i veći. Što je ukupni kardiovaskularni rizik veći, potrebno je intenzivnije djelovanje.

Strategija liječenja dislipidemija

Strategija liječenja dislipidemija ovisi o ukupnom kardiovaskularnom riziku (SCORE) i koncentraciji LDL-C u serumu. Brojne randomizirane kliničke studije kao i metaanalize dokazale su što je veće sniženje LDL-C, veće je smanjenje ukupnog KV rizika. Međutim, nije jasno definirana donja razina vrijednosti LDL-C kod koje bi dobrobit smanjenja KV rizika prestala ili štetila bolesnicima.

Novost u publiciranim smjernicama su ciljne vrijednosti LDL-C. U primarnoj prevenciji kardiovaskularnih bolesti za bolesnike s vrlo visokim rizikom (ali bez obiteljske hiperkolesterolemije) preporuka je smanjenje LDL-C za ≥ 50% od početne vrijednosti, odnosno razmotriti postizanje ciljne vrijednosti LDL-C < 1,4 mmol/L (razina preporuke IIa/C). Kod bolesnika s visokim rizikom cilj je smanjenje LDL-C za ≥ 50% od početne vrijednosti, odnosno postići LDL-C < 1,8 mmol/L (razina preporuke IA). Za bolesnike s umjerenim rizikom trebalo bi razmotriti postizanje ciljne vrijednosti LDL-C < 2,6 mmol/L (razina preporuke IIa/A), a kod bolesnika s niskim rizikom ciljna vrijednost LDL-C je < 3,0 mmol/L (razina preporuke IIb/A). Kod sekundarne prevencije za bolesnike vrlo visokog rizika preporuča se smanjenje LDL-C za ≥ 50% od početne vrijednosti, odnosno postizanje ciljne vrijednosti LDL-C < 1,4 mmol/L (razina preporuke IA). Za bolesnike s ASCVD-om koji su doživjeli drugi KV događaj unutar 2 godine (ne nužno istog tipa) uz redovito uzimanje statinske terapije u maksimalnoj dozi koju je bolesnik tolerirao, trebalo bi razmotriti postizanje ciljne vrijednosti LDL-C < 1,0 mmol/L (razina preporuke IIb/B).

Lijekovi za liječenje dislipidemije - hipolipemici

STATINI

Statini su najistraživaniji lijekovi u prevenciji kardiovaskularnih bolesti. Istraživanja koja su provedena na velikom broju ispitanika nedvojbeno su dokazala da statini smanjuju kardiovaskularni mortalitet i morbiditet, u primarnoj i u sekundarnoj prevenciji bez obzira na spol i dob. Riječ je o lijekovima koji smanjuju sintezu kolesterola u jetri kompetitivnom inhibicijom enzima hidroksimetilglutaril-koenzim A (HMG-CoA) reduktaze , točnije enzima odgovornog za sintezu mevalonske kiseline u endogenoj sintezi kolesterola. Zbog smanjene sinteze kolesterola dolazi do povećanja broja receptora za LDL-C na jetri te se zbog ulaska kolesterola u jetru smanjuje njegova koncentracija u krvi. Stupanj smanjenja LDL-C ovisan je o dozi lijeka i ponešto se razlikuje među vrstama statina, tako da terapiju statinima dijelimo na terapiju visokog, umjerenog i niskog intenziteta. Terapijom visokog intenziteta smatramo onu koja će smanjiti LDL-C ≥ 50%, terapijom umjerenog intenziteta smanjenje LDL-C za 30-50%, a terapijom niskog intenziteta smanjenje LDL-C za < 30%. Neadekvatan odgovor na statinsku terapiju objašnjava se jednim djelom nesuradnjom bolesnika kod uzimanja lijeka, a drugim djelom genetskim poremećajima metabolizma kolesterola.

Statini prve generacije bili su lovastatin, simvastatin i pravastatin nakon kojih su na naše tržiste došli fluvastatin i atorvastatin, a zadnji je na naše tržiste stigao rosuvastatin. Od spomenutih se statina rosuvastatin i atorvastatin smatraju potentnijim statinima. Tako će, primjerice, doza od 5 mg rosuvastatina smanjiti LDL-C za otprilike sličan postotak kao i 20 mg atorvastatina ili 40 mg simvastatina. Također, nedvojbeno je dokazano da u sekundarnoj prevenciji, odnosno kod izrazito ugroženih bolesnika, treba postići što je moguće nižu koncentraciju LDL-C. Da bi se to postiglo često treba davati potentnije statine koji postižu jače smanjenje LDL kolesterola. Dokazano je, osobito za rosuvastatin, da su za smanjenje velikih kardiovaskularnih događaja važni i pleiotropni učinci, posebice oni protuupalni (što pokazuje značajno smanjenje hsCRP-a) te učinci na stabilizaciju ateroma.

EZETIMIB

Riječ je o lijeku koji inhibira apsorpciju kolesterola u tankom crijevu te na taj način smanjuje koncentraciju kolesterola inače normalno dostupnog hepatocitima. Zbog smanjenja LDL-C u serumu, dolazi do pojačane ekspresije LDL-receptora na hepatocitima, posljedično povećanog unosa LDL-C u hepatocite te smanjenja ukupne koncentracije LDL-C u serumu. Ezetimib nema učinak na apsorpciju triglicerida, masnih kiselina, žučnih kiselina, progesterona, etinilestradiola ili vitamina topljivih u masti (vitamini A i D). Dodavanje ezetimiba već postojećoj terapiji statinom smanjuje koncentraciju LDL-C za dodatnih 21-27% u usporedbi s bolesnicima liječenih placebom. Nekoliko velikih studija, od kojih se najviše istaknula IMPROVE-IT, naglašava kako bi dodavanje ezetimiba već uvedenoj statinskoj terapiji trebalo koristiti kao drugu liniju liječenja kod bolesnika kod kojih nije postignut terapijski cilj uz maksimalnu dozu statina koju bolesnik tolerira. Nove smjernice također su naglasile važnost uvođenja dvojne hipolipemijske terapije u bolesnika vrlo visokog i visokog rizika, prvotno s ezetimibom, a kasnije dodavanje i PSCK9 inhibitora za postizanje ciljnih vrijednosti.

Na našem tržistu od ranije je dostupna kombinacija atorvastatina i ezetimiba, a unazad godinu dana i kombinacija rosusvastatina i ezetimiba.

PCSK9 INHIBITORI

Riječ je o novoj biološkoj terapiji snižavanja kolesterola monoklonskim protutijelima (alirokumab i evolokumab) na protein PCSK9 (proprotein konvertaza subtilinin/keksin tip 9). PCSK9 je protein koji se normalno nalazi u plazmi i odgovoran je za kontrolu ekspresije LDL-receptora. Pojednostavljeno, kako su protutijela usmjerena na PSCK9 protein, smanjenjem njegove koncentracije dolazi do veće ekspresije LDL receptora i posljedičnog smanjenja koncentracije LDL-kolesterola u plazmi. Liječenje statinima povećava razinu PCSK9 proteina pa je zato najbolji učinak ovih protutijela dokazan u kombinaciji sa statinima.

EUROASPIRE V (European Action on Secondary and Primary Prevention by Intervention to Reduce Events)

Intenziviranjem hipolipemijske terapije, bilo dodavanjem ezetimiba ili PSCK9 inhibitora, postižu se čak i niže koncentracije LDL-C nego što je preporučeno i posljedično tome bilježi se manja stopa infarkta miokarda i moždanih udara u usporedbi s bolesnicima koji nisu liječeni intenziviranom terapijom.

EUROASPIRE istraživanje, koje se ponavljano provodi u Europi unazad gotovo 30 godina, izuzetno je važno jer nam govori o implementaciji važećih smjernica u kliničkoj praksi. Nažalost, i ovo zadnje, kao i ranije provedena istraživanja, ukazala su nam na neadekvatnu kontrolu čimbenika rizika kardiovasularnih bolesti kod bolesnika vrlo visokog rizika. Tijekom 2017. i 2018. godine provedno je EUROASPIRE V istraživanje u kojem je sudjelovao 8261 bolesnik (26% žena) s dokazanom koronarnom bolešću iz 130 bolničkih centara u 27 europskih zemalja, uključujući i Hrvatsku. To je istraživanje ponovno pokazalo kako većina bolesnika ne postiže ciljne vrijednosti arterijskog tlaka, LDL-C i glikemije unatoč propisanoj terapiji. Također, velika većina bolesnika s koronarnom bolešću i dalje je zadržala nezdravi način života u smislu nastavka pušenja, sedentarnog načina života i nezdravih prehrambenih navika. Čak 70% ispitanika koji su uzimali hipolipemijsku terapiju nisu postigli preporučene vrijednosti LDL-C. Tek su u manje od 40% bolesnika koji su uzimali hipolipemijsku terapiju visokog intenziteta nakon KV događaja postignute ciljne vrijednosti LDL-C. Kod bolesnika koji su bili liječeni hipolipemijskom terapijom visokog intenziteta postignute su bolje ciljne vrijednosti LDL-C nego kod bolesnika liječenih terapijom umjerenog ili niskog intenziteta. Ova studija, uz nekoliko velikih randomiziranih ispitivanja, pokazala je da se intenziviranjem hipolipemijske terapije, bilo dodavanjem ezetimiba ili PSCK9 inhibitora, postižu čak i niže koncentracije LDL-C nego što je preporučeno i posljedično tome bilježi se manja stopa infarkta miokarda i moždanih udara u usporedbi s bolesnicima koji nisu liječeni intenziviranom terapijom. Sve navedeno su razlozi zbog kojih je važno kod bolesnika vrlo viskog rizika intenzivirati cilj liječenja.

Literatura

1. Authors/Task Force Members; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG); ESC National Cardiac Societies. 2019 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias: Lipid modification to reduce cardiovascular risk. Atherosclerosis. 2019;290:140–205. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2019.08.014
2. Baigent C, Blackwell L, Emberson J, Holland LE, Reith C, Bhala N, Peto R, Barnes EH, Keech A, Simes J, Collins R. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials.
3. Cannon CP et al. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2015;372:2387-97.
4. Masana L et al. IMPROVE-IT clinical implications. Should the ‘high-intensity cholesterol-lowering therapy’ strategy replace the ‘high intensity statin therapy’? Atherosclerosis. 2015;240(1):161–2.
5. Ference BA, Ginsberg HN, Graham I, Ray KK, Packard CJ, Bruckert E, Hegele RA, Krauss RM, Raal FJ, Schunkert H, Watts GF, Boren J, Fazio S, Horton JD, Masana L, Nicholls SJ, Nordestgaard BG, van de Sluis B, Taskinen MR, Tokgozoglu L,Landmesser U, Laufs U, Wiklund O, Stock JK, Chapman MJ, Catapano AL. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel.Eur Heart J 2017;38:24592472.
6. Piepoli MF, Hoes AW, Agewall S, Albus C, Brotons C, Catapano AL, CooneyMT, Corra U, Cosyns B, Deaton C, Graham I, Hall MS, Hobbs FD, Lochen ML,Lollgen H, Marques-Vidal P, Perk J, Prescott E, Redon J, Richter DJ, Sattar N,Smulders Y, Tiberi M, van der Worp HB, van Dis I, Verschuren WM, Authors/Task Force M. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: The Sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of 10 societies and by invited experts) Developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR). Eur Heart J 2016;37:23152381.
7. Kotseva, K, De Backer, G, De Bacquer, D, et al. Lifestyle and impact on cardiovascular risk factor control in coronary patients across 27 countries: results from the European Society of Cardiology ESC-EORP EUROASPIRE V registry. Eur J Prev Cardiol 2019; 26: 824–835.
8. Reiner Ž. Važnonst intenzivnog snižavanja LDL kolesterola - uloga "jačih statina". Cardiologia Croatica, 2012; Vol. 7 No. 5-6.