Uloga lipida i lipoproteina u patofiziologiji ateroskleroze

Mjerenje Lipoproteina treba razmotriti barem jednom u životu svake osobe, kako bi se identificirali ljudi koji su naslijedili izrazito povišenu razinu Lp(a) i stoga imaju vrlo visok životni rizik od ASKVB-a.

Svi lipoproteini koji sadrže ApoB mogu prijeći endotelnu barijeru, a zadržani u arterijskoj stijenci izazivaju složen proces koji dovodi do taloženja lipida i inicijacije aterosklerotskog plaka. Budući da aterosklerotski plakovi rastu tijekom vremena, veličina ukupnog opterećenja aterosklerotskim plakom određena je i koncentracijom i ukupnim trajanjem izloženosti tim lipoproteinima.To daje obrazloženje za održavanje niskih razina lipoproteina koji sadrže ApoB, kako za primarnu prevenciju, tako i za sekundarnu prevenciju ponovnih KV događaja.

Preporuke za mjerenje lipida i lipoproteina za procjenu rizika od aterosklerotske kardiovaskularne bolesti:

• LDL-C u plazmi je najbolja mjera koncentracije cirkulirajućeg LDL-a, daleko najbrojnijeg lipoproteina koji sadrži ApoB.
• LDL-C u plazmi može se izračunati ili izravno izmjeriti, ali se najčešće izračunava pomoću Friedewaldove formule:
• LDL-C = TC − HDL-C − (TG/2,2) u mmol/L

Uzimajući u obzir potencijalnu netočnost LDL-C među pacijentima s šećernom bolešću ili visokim razinama triglicerida (TG) i bolesnika s vrlo niskim razinama LDL-C, preporučuje se mjerenje i ApoB i ne-HDL-C kao dio rutinske analize lipida za procjenu rizika u bolesnika s povišenim TG u plazmi. Lp(a) ima sličnu strukturu kao plazminogen i izravni je protrombotički čimbenik te ima proupalne učinke.

Ne-HDL-C može se izračunati kao ukupni kolesterol (UK) – HDL-C i mjera je UK-a koji nose svi lipoproteini koji sadrže ApoB, uključujući čestice bogate TG u VLDL-u i njihove ostatke.

Mjerenje Lp(a) treba razmotriti barem jednom u životu svake osobe, ako je dostupno, kako bi se identificirali ljudi koji su naslijedili izrazito povišenu razinu Lp(a) ≥180 mg/dL (≥430 nmol/L) i stoga imaju vrlo visok životni rizik od ASKVB-a koji se ne odražava u SCORE sustavu ili drugim mjerenjima lipida ili lipoproteina.

Kako određujemo kardiovaskularne rizične skupine?

Procjena ukupnoga kardiovaskularnog rizika prema SCORE tablici

Svi bolesnici moraju se klasificirati ne samo prema vrijednostima lipida u plazmi nego i ukupnoj procjeni rizika koji proizlazi iz različitih čimbenika rizika, oštećenja organa i bolesti.

U svakodnevnoj praksi koristimo tablice provjerene epidemiološkim istraživanjima, prvenstveno SCORE tablice.

SCORE tablice se koriste u osoba starijih od 40 godina uz napomenu da su to osobe bez dokazane KV bolesti, dijabetesa, kronične bubrežne bolesti ili vrlo visoke razine pojedinih čimbenika rizika jer takve osobe ionako spadaju u skupine visokog KV rizika.

Ukupni kardiovaskularni (KV) rizik procijenjen prema SCORE modelu izražen je kao apsolutni rizik za razvitak smrtonosnog KV događaja u sljedećih 10 godina.

Hrvatska spada u skupinu zemalja s visokim KV rizikom (tablica 1)

Prema izračunu SCORE tablice kod muškaraca u dobi >40 i žena >50 godina (ili u postmenopauzi) osobe s vrijednostima rizika ≥10 % ulaze u kategoriju vrlo visokog rizika, one s 5 – 9 % u kategoriju visokog rizika, s 1 – 4 % u kategoriju umjerenog rizika, a s <1 % u kategoriju niskog rizika.

SCORE tablice se koriste u osoba starijih od 40 godina uz napomenu da su to osobe bez dokazane KV bolesti, dijabetesa, kronične bubrežne bolesti ili vrlo visoke razine pojedinih čimbenika rizika.

Napomene:

Pri izračunu potrebno je naglasiti rizik o nefatalnim KV incidentima (ukupni KV rizik) koji ozbiljno narušavaju kvalitetu života, poput infarkta miokarda ili ICV s fizičkim trajnim posljedicama, a za pretvorbu rizika od onoga smrtonosnog u ukupni KV rizik izračun treba pomnožiti s 3 u muškaraca i 4 u žena.

Rizik je također viši nego što je prikazan u tablicama rizika kod sljedećih skupina:

• osoba nižeg socijalnog statusa
• osoba sesilnog načina života
• osoba s dijabetesom (do pet puta viši u žena i tri puta viši u muškaraca)
• osoba s niskim lipoproteinima visoke gustoće (HDL) ili apolipoproteinom AI (apo AI), povećanim razinama TG, homocisteinom, apolipoproteinom B (apo B) i lipoproteinom (a) (Lp(a)) s obiteljskom hiperkolesterolemijom (FH) ili povišenim hs –CRP
• asimptomatskih osoba s pretkliničkim dokazima o aterosklerozi, na primjer, s prisutnošću plakova karotide
• osoba s pozitivnom obiteljskom anamnezom o ranoj pojavi KV bolesti, što povećava rizik za 1,7 puta u žena i 2,0 puta u muškaraca

Procjena kardiovaskularnog rizika prema smjernicama

Jedan od vodećih čimbenika rizika za aterosklerotsku kardiovaskularnu bolest je šećerna bolest.

Prema novim smjernicama osobe s vrlo visokim rizikom jesu bolesnici s aterosklerotskom kardiovaskularnom bolešću koja je dokazana klinički ili slikovnom metodom, šećernom bolešću dugoga trajanja (>20 godina) ili opterećenoj s još ≥3 dodatna velika čimbenika rizika, ili oštećenjem ciljnih organa i bolesnici s teškom kroničnom bolesti bubrega.

Kategorija osoba visokog rizika jesu bolesnici s: 1) izrazito povišenim barem jednim čimbenikom rizika, šećernom bolesti trajanja ≥10 godina ili s dodatnim čimbenikom rizika, kroničnom bolešću bubrega i bolesnici s obiteljskom hiperkolesterolemijom bez dodatnog čimbenika rizika ili dokazane KV aterosklerotske bolesti.

U kategoriji osoba umjerenog rizika mlađi su bolesnici sa šećernom bolesti (DM tip 1 <35 godina, DM tip 2 < 50 godina) trajanja <10 godina i bez dodatnih čimbenika rizika.

Strategije liječenja

Odluka o strategiji liječenja ovisi o početnoj razini rizika, no promjenjiv je terapijskim modifikacijama.

Smjernice naglašavaju važnost značajnog smanjenja koncentracije LDL-a, terapiju za snižavanje lipida treba primijeniti što je prije moguće i dosljednije.

Strategija liječenja obuhvaća farmakološke mjere i savjete o promjeni prehrambenih navika i/ili životnog stila i to u skladu s izračunatom razinom kardiovaskularnog rizika.  

Terapijske opcije - prema novim smjernicama

Prehrana i promjene životnih navika

Od smanjenja tjelesne težine, bitnija je sama promjena prehrane i navika.

Promjena prehrane, više nego gubitak na tjelesnoj težini, utječe na dislipidemiju.

Smanjenje tjelesne težine također utječe na dislipidemiju, ali je veličina učinka mala u pretilih osoba uz smanjenje koncentracije LDL-C od samo 0,2 mmol/L za svakih 10 kg izgubljene tjelesne težine, no povećava osjetljivost na inzulin i smanjuje razinu TG i iznad učinka smanjenja tjelesne težine i povisuje HDL.

Od smanjenja tjelesne težine, bitnija je sama promjena prehrane i navika.

Za razliku od prehrane bogate rafiniranim ugljikohidratima, prehrana bogata vlaknima i ugljikohidratima s niskim glikemijskim indeksom i nezasićenim masnim kiselinama iz suncokreta, uljane repice, lanenog sjemena, kukuruza, maslina ili soje smanjuje razine LDL-C.

Alkohol ima veliki utjecaj na porast TG, dok pušenje smanjuje HDL.

Farmakološko liječenje

Smanjenje koncentracije LDL-a za 1 mmol/L smanjuje rizik od velikih nepovoljnih KV događaja za 22 %, koronarnih incidenata za 23 % i ukupnu petogodišnju smrtnost za 10 %.

Smanjenje koncentracije LDL-a za 1 mmol/L smanjuje rizik od velikih nepovoljnih KV događaja za 22 %, koronarnih incidenata za 23 % i ukupnu petogodišnju smrtnost za 10 % te naglašava potrebu za kombiniranjem statina s drugim hipolipemicima, prije svega ezetimiba, a zatim i PCSK9 inhibitori kako bi se postigle ciljane vrijednosti u visokorizičnih skupina.

Maksimalna doza potentnog statina reducira vrijednosti LDL-kolesterola za 60%. U slučaju nedovoljne redukcije ili intolerancije statina uvodi se ezetimib kojim se postiže dodatna redukcija LDL-kolesterola za 20%. Ako i dalje nisu postignute ciljne vrijednosti LDL-kolesterola, dodatkom PCSK9 inhibitora postiže se dodatna redukcija od 50-60%.

Statini

Prema intenzitetu snizavanja LDL-a razlikujemo terapiju statinom visokog intenziteta (atorvastatin 40 – 80 mg, rosuvastatin 20 – 40 mg) koji postižu redukciju od oko 50 % i terapiju umjerenog intenziteta kojom se postiže redukcija od oko 30 %. Iako statini pokazuju pleiotropne učinke, primarno protuupalni na endotelu arterija, korist od njihove primjene prije svega ovisi o sniženju LDL-a. Uz to, statini neznatno snizuju Lp(a), blago podižu HDL-K (za 1-10%) i tek nešto bolje snizuju trigliceride uz  intenzivnu terapiju (za 10 – 20 %).

Ezetimib

Ezetimib smanjuje količinu kolesterola dostavljenog u jetru uz posljedično povećanje ekspresije LDL receptora, što dovodi do povećanog uklanjanja LDL-a iz krvi.

Ezetimib u monoterapiji smanjuje LDL-C za 15-22% uz značajno povećanje HDL-C i smanjenje TG-a , a dodan terapiji statinima smanjuje razinu LDL-C za dodatnih 21-27% , a u bolesnika koji nisu bili liječeni statinima, kombinirana terapija ezetimibom i statinima rezultirala je oko 15% većim smanjenjem LDL-C u usporedbi s istim statinima i dozama u monoterapiji.

N-3 masne kiseline

Smjernice navode pozitivne učinke n-3 masnih kiselina na smanjenje učestalosti KV događaja u visokorizičnih bolesnika s povišenim trigliceridima usprkos liječenju statinom te je primjena etileikozapentaenske kiseline dobila klasu preporuke (II. a) u liječenju hipertrigliceridemije u osoba s visokim ili vrlo visokim rizikom koje usprkos liječenju statinom imaju koncentraciju triglicerida iznad 1,5 mmol/L.

PCSK9 inhibitori

PCSK9 inhibitori (alirokumab, evolokumab) se preporučuju u bolesnika s vrlo visokim rizikom, kod kojih perzistiraju povišene vrijednosti LDL-kolesterola unatoč terapiji s maksimalno tolerirajućim dozama statina, u kombinaciji s ezetimibom ili u bolesnika s intolerancijom statina (razina preporuke IIb/C).

Zaključak

Najnovije smjernice o liječenju dislipidemija Europskoga kardiološkog društva naglašavaju ključnu činjenicu da svako dodatno sniženje LDL kolesterola smanjuje kardiovaskularni rizik i da ne postoji preniska ciljna koncentracija LDL kolesterola u krvi što je posebice očito kod osoba s visokim i vrlo visokim kardiovaskularnim rizikom.

Literatura

1. Perk J, De Backer G, Gohlke H i sur; European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR); ESC Committee for Practice Guidelines (CPG). European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012). The Fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts). Eur Heart J. 2012 Jul;33(13):1635-701. doi: 10.1093/eurheartj/ehs092.
2. Authors/Task Force Members; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG); ESC National Cardiac Societies. 2019 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias: Lipid modification to reduce cardiovascular risk. Atherosclerosis. 2019 Nov;290:140-205. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2019.08.014.
3. Mach F, Baigent C, Catapano AL i sur; ESC Scientific Document Group. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J. 2020 Jan 1;41(1):111-188. doi: 10.1093/eurheartj/ehz455.