Uvod

Istodobna pojava metaboličkih čimbenika rizika za šećernu bolest tipa 2 i KVB sugerirala je skupni naziv i postojanje "metaboličkog sindroma".

Metabolički sindrom podrazumijeva skupni naziv za metaboličke čimbenike rizika koji sudjeluju u razvoju šećerne bolesti tipa 2 i kardiovaskularnih bolesti (KVB). Kao najvažniji čimbenici rizika ističu se trbušna pretilost, hiperglikemija, dislipidemija i hipertenzija. Pretilost, a posebno trbušna pretilost, povezana je s otpornošću perifernih tkiva na učinke inzulina. Inzulinska rezistencija, pridružena hiperinzulinemija i hiperglikemija te citokini otpušteni iz adipocita mogu dovesti do vaskularne endotelne disfunkcije i upale, narušenog lipidnog profila, hipertenzije, a sve to potiče razvoj generalizirane aterosklerotske bolesti. Istodobna pojava metaboličkih čimbenika rizika za šećernu bolest tipa 2 i KVB sugerirala je skupni naziv i postojanje "metaboličkog sindroma". Neki od sinonima su sindrom X, DROP sindrom (engl. dyslipidaemia, insulin resistance, obesity, and high blood pressure; dislipidemija, otpornost na inzulin, pretilost i visoki krvni tlak), višestruki metabolički sindrom i sindrom inzulinske rezistencije. Genetska predispozicija, nedostatak fizičke aktivnosti i raspodjela tjelesne masti uvelike utječu na vjerojatnost razvoja metaboličkog sindroma u pojedinca. Patogeneza sindroma dakle višestruko podrijetlo, međutim raspravlja se i o tome obuhvaća li metabolički sindrom obuhvaća jedinstvenu patofiziologiju (prema samom nazivu sindrom) i ima li rizik izvan njegovih pojedinačnih komponenti. Bez obzira smatra li se metabolički sindrom jedinstvenim entitetom, potrebno je identificirati pojedinačne komponente i regulirati ih te time smanjiti morbiditet i mortalitet takvih bolesnika.

Definicije i kriteriji za postavljanje dijagnoze metaboličkog sindroma

Također su važne i HbA1c i BMI vrijednosti te omjer albumina i kreatinina.

Postoje različite definicije i kriteriji za postavljanje dijagnoze metaboličkog sindroma, ali jedna je od najčešće korištenih preuzeta iz National Cholesterol Education Program (NCEP) Adult Treatment Panel (ATP) III prema kojoj bi trebala biti zadovoljena tri od pet kriterija za postavljanje dijagnoze metaboličkog sindroma (Slika 1):

• trbušna pretilost, definirana kao opseg struka ≥ 102 cm kod muškaraca i ≥ 88 cm kod žena
• trigliceridi u serumu ≥ 150 mg/dL (1,7 mmol/L) ili liječenje povišenih triglicerida
• serumski kolesterol lipoproteina visoke gustoće (HDL) < 40 mg/dL (1 mmol/L) kod muškaraca i < 50 mg/dL (1,3 mmol/L) kod žena ili liječenje lijekovima
• krvni tlak ≥ 130/85 mmHg ili liječenje lijekom za povišeni krvni tlak
• glukoza u plazmi natašte ≥ 100 mg/dL (5,6 mmol/L) ili liječenje šećerne bolesti lijekovima

Premda formalne definicije metaboličkog sindroma ne uključuju glikirani hemoglobin (HbA1c), povišen HbA1c (5,7 do 6,4 posto) sve je prihvaćeniji kriterij i koristi za definiranje oslabljene glikemije u bolesnika s metaboličkim sindromom. U kriterijima SZO-a uzima se u obzir i BMI (engl. body mass index) te omjer albumina i kreatinina. Važno je naglasiti neslaganje stručnjaka oko šećerne bolesti kao dijagnostičkog kriterija, pošto važnost metaboličkog sindroma jest da ''identificira'' pacijente s povećanim rizikom razvoja šećerne bolesti. Prema ATP III kriterijima prevalencija je u Sjedinjenim Američkim Državama iznosila 22% - National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III, 1988.-1994.), uz povećanje ovisno o dobi (6,7% u dobi od 20 do 29 godina, 43,5% u dobi od 60 do 69 godina i 42,0% u dobi > 70 godina).

Osobe s normalnom tjelesnom težinom mogu imati povećani rizik od hipertenzije, KVB-a i dijabetesa. Nije poznato predstavljaju li ovi pojedinci podfenotip metaboličkog sindroma. Osim dobi, rase, težine, genetike i već spomenutih čimbenika, spominju se i razni drugi čimbenici povezani s povećanim rizikom razvoja metaboličkog sindroma koji uključuju menopauzu (postmenopauzu), pušenje, nizak prihod kućanstva, dijetu s visokim udjelom ugljikohidrata i tjelesnu neaktivnost. Verificirane su i genetske varijante povezane s inzulinskom rezistencijom i prema tome definiran metabolički profil u skladu s genetski uobičajenim, suptilnim oblikom narušenog lipidnog profila u općoj populaciji.

Osvrt na dislipidemiju kao jednu od glavnih komponenti metaboličkog sindroma

iječenje i praćenje dislipidemije kao dio opće prevencije kardiovaskularnih bolesti. U primarnoj prevenciji kardiovaskulanih bolesti uporabljuju se tablice za procjenu ukupnog rizika za razvoj kardiovaskularnih bolesti i svakom se potencijalnom bolesniku pristupa individualno.

Dislipidemija, kao jedna od glavnih značajki metaboličkog sindroma, uključuje povišen ukupni kolesterol, povišen LDL (engl. low-density lipoprotein) kolesterol, povišene trigliceride, apolipoprotein (apo) B i sniženi HDL (engl. high-density lipoprotein) kolesterol. ESC-ove (engl. European Society of Cardiology) smjernice za liječenje dislipidemije iz 2019. godine ističu važnost dislipidemije kao jednog od čimbenika rizika (možda i najvažnijeg) za nastanak kardiovaskularnih bolesti te liječenje i praćenje dislipidemije kao dio opće prevencije kardiovaskularnih bolesti. U primarnoj prevenciji kardiovaskulanih bolesti uporabljuju se tablice za procjenu ukupnog rizika za razvoj kardiovaskularnih bolesti i svakom se potencijalnom bolesniku pristupa individualno. Upotrebom SCORE (engl. Systematic Coronary Risk Estimation)  tablica za procjenu ukupnog rizika izražava se rizik da osoba umre od nekog kardiovaskularnog događaja u sljedećih 10 godina. Tablice su temeljene na spolu, dobi, ukupnom kolesterolu, sistoličkom krvnom tlaku i statusu pušenja. Postoje tablice za zemlje s niskim i visokim kardiovaskularnim rizikom, a Hrvatska pripada zemljama s visokim kardiovaskularnim rizikom. Stupnjevi rizika dijele se na četiri razine (vrlo visoki, visoki, umjereni i niski rizik) sukladno SCORE sustavu (Slika 2) https://www.heartscore.org/.

Bolesnici sa šećernom bolesti s oštećenjem ciljnih organa ili tri i više rizičnih čimbenika te bolesnici sa šećernom bolesti tip 1 u trajanju > 20 godina svrstani su u kategoriju vrlo visokog rizika kao i bolesnici s aterosklerotskom kardiovaskularnom bolesti (dokazanom klinički ili slikovnim metodama), obiteljskom hiperkolesterolemijom s aterosklerotskom bolesti ili jednim rizičnim čimbenikom, teškom kroničnom bubrežnom bolešću (eGFR < 30 mmol/L) i SCORE-om ≥ 10. U bolesnika vrlo visokog rizika preporučuje se LDL kolesterol < 1,4 mmol/L i 50%-tna redukcija od početne vrijednosti, a u visoko rizičnih bolesnika preporučuje se LDL kolesterol < 1,8 mmol/L i 50%-tna redukcija od početne vrijednosti. U slučaju ponavljanog vaskularnog događaja unutar dvije godine (ne nužno istog tipa kao i prvog) u bolesnika s aterosklerotskom bolesti uz maksimalnu tolerirajuću dozu statina, preporučena je razina LDL kolesterola i < 1,0 mmol/L.

Kao i u svih bolesnika kojima je potrebna farmakološka terapija u sniženju kolesterola, tako i u onih sa šećernom bolesti, preporučuje se povisiti dozu statina do maksimalne podnošljive u svrhu postizanja ciljne vrijednosti LDL kolesterola, a zatim uvođenje kombinirane terapije s ezetimibom ako nisu postignute ciljne vrijednosti. Dalje se u bolesnika visokog i vrlo visokog rizika u sekundarnoj prevenciji preporuča uvođenje PCSK9 (engl. proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) inhibitora. Na primjer, ako kod bolesnik s akutnim koronarnim sindromom nije postignuto odgovarajuće sniženje LDL kolesterola nakon 4-6 tjedana kombinirane terapije, tada je indicirano uvođenje PCSK9 inhibitora. Kod bolesnika s umjerenim rizikom preporučuje se LDL kolesterol < 2,6 mmol/L, a niskog rizika < 3,0 mmol/L (Slika 3).

Prvi izbor za liječenje hipertrigliceridemije ostaju statini, a u novim smjernicama preporučuje se i uvođenje n-3 polinezasićenih masnih kiselina (engl. polyunsaturated fatty acids, PUFAs, “riblja ulja”) u visoko rizičnih pacijenata koji imaju vrijednosti triglicerida između 1,5 i 5,6 mmol/L (klasa preporuke IIa). Uvođenje fenofibrata u kombinaciji sa statinima može se razmotriti u pacijenata visokog rizika i u primarnoj prevenciji kod pacijenata s LDL kolesterolom u ciljnim vrijednostima, a trigliceridima > 2,3 mmol/L (klasa preporuke IIb). Ultrazvučna procjena arterijskog (karotidnog i/ili femoralnog) plaka i procjena vrijednosti CAC (engl. coronary artery calcium) vrijednosti CT-om trebaju se smatrati modifikatorima rizika kod pojedinaca niskog do umjerenog rizika. Također se preporuča mjerenje razine lipoprotein(a), Lp(a), barem jednom u životu da bi se odredili pojedinci s nasljedno visokim vrijednostima (> 180 mg/dL) i posljedično tome povećanim rizikom za aterosklerozu i kardiovaskularne bolesti sličnim kao u onih s obiteljskom hiperkolesterolemijom. Trenutna opcija liječenja visokog Lp(a) su PCSK9 inhibitori koji su pokazali smanjenje razine Lp(a) u prosjeku 25-30%, kao monoterapija ili u kombinaciji sa statinima. Analiza apolipoproteina B preporučuje se za procjenu rizika posebno u bolesnika s visokim trigliceridima, šećernom bolesti, pretilošću i metaboličkim sindromom ili kod niskog LDL kolesterola.

Važno je istaknuti promjenu životnog stila, pravilnu prehranu i redovite fizičke aktivnosti kao modificirajuće čimbenike rizika u razvoju metaboličkog sindroma, a time i KVB-a.

Terapija statinima

Rosuvastatin je najpotentniji u snižavanju LDL kolesterola, a atorvastatin i rosuvastatin u snižavanju koncentracije triglicerida.

Statini su inhibitori hidroksi-metil-glutaril koenzima A reduktaze (HMG CoA), enzima koji je ključan u sintezi kolesterola u stanicama, poglavito hepatocitima. Time se smanjuje endogena sinteza ukupnog i LDL kolesterola i njihova koncentracija u krvi. Najpoznatiji predstavnici su atorvastatin, simvastatin, rosuvastatin i fluvastatin. Rosuvastatin je najpotentniji u snižavanju LDL kolesterola. Osim što značajno smanjuju ukupni i LDL-kolesterol, statini donekle smanjuju i trigliceride u krvi. Atorvastatin i rosuvastatin najučinkovitiji su u snižavanju koncentracije triglicerida, a učinak je ovisan o dozi i inicijalnoj koncentraciji triglicerida. Statini imaju minimalni učinak na povećanje koncentracije HDL kolesterola, a simvastatin i rosuvastatin učinkovitiji su u povećanju koncentracije HDL kolesterola s obzirom na atorvastatin.  Osim povoljnog učinka na lipidogram, smatra se da imaju i tzv. pleiotropne učinke poput stabilizacije aterosklerotskoga plaka, smanjenja endotelne disfunkcije, upalnih te protrombotskih vaskularnih procesa. Nuspojave liječenja statinima većinom su blage i najčešće ne zahtijevaju prekid liječenja. Najčešće se spominje oštećenje jetre, miopatija, gastrointestinalne nuspojave (mučnina, proljev, konstipacija) te povišenje glukoze u krvi (međutim, pokazano je da povoljni učinci nadmašuju zamijećeni blago povišeni rizik od njihova nepovoljnog utjecaja na metabolizam glukoze).

Rasprava

U dokumentu objavljenom prema American Diabetes Association (ADA) i European Association for the Study of Diabetes (EASD) raspravljeno je definiraju li komponente metaboličkog sindroma koje su navedene i prije u ovom tekstu zaista definiraju ''sindrom''. Istaknuto je da nema zajedničke i jedinstvene definicije niti dijagnostičkih kriterija; postoje različiti fenotipovi unutar metaboličkog sindroma; nedostatno je uključivanje bolesnika s KVB-om ili šećernom bolesti kao dijelom sindroma koji je zapravo namijenjen definiranju rizika za ove bolesti; nejasna je patogeneza koja uključuje komponente sindroma, a pokazalo se da rizik za KVB povezan s metaboličkim sindromom nije veći od zbroja njegovih pojedinih komponenata.

Zaključak

Kao glavna slabost metaboličkog sindroma definiranog kao jedinstvenog entiteta ističe se to što se liječenje sindroma ne razlikuje od liječenja svake njegove komponente. Grupiranje faktora rizika za šećernu bolest i KVB osnova su za definiranje metaboličkog sindroma. Prisutnost jedne komponente metaboličkog sindroma treba voditi procjeni ostalih faktora rizika. Ostaje otvoreno pitanje koristimo li bolesniku postavljanjem dijagnoze sindroma još nesigurnih karakteristika i male prediktivne vrijednosti. Preporučeno je liječenje pojedinačnih rizičnih čimbenika koji su prisutni, naglašena je važnost promjene životnog stila, tjelesna aktivnost i redukcija tjelesne težine pretilih pacijenata s višestrukim čimbenicima rizika.

Literatura

1. Reaven GM. Banting lecture 1988. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 1988; 37:1595-1607.
2. DeFronzo RA, Ferrannini E. Insulin resistance. A multifaceted syndrome responsible for NIDDM, obesity, hypertension, dyslipidemia, and atherosclerotic cardiovascular disease. Diabetes Care 1991; 14:173-194.
3. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive Summary of The Third Report of The National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, And Treatment of High Blood Cholesterol In Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001; 285:2486-2497.
4. Ford ES, Giles WH, Dietz WH. Prevalence of the metabolic syndrome among US adults: findings from the third National Health and Nutrition Examination Survey. JAMA. 2002; 287:356-359.
5. Kolovou GD, Anagnostopoulou KK, Cokkinos DV. Pathophysiology of dyslipidaemia in the metabolic syndrome. Postgrad Med J 2005; 81:358–366.
6. Mach F, Baigent C, Catapano AL et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J. 2020; 41:111-188.
7. Jones PH, Davidson MH, Stein EA, et al; STELLAR Study Group. Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin and pravastatin across doses (STELLAR* Trial). Am J Cardiol. 2003;92:152-160.
8. Wilt TJ, Bloomfield HE, MacDonald R, et al. Effectiveness of statin therapy in adults with coronary heart disease. Arch Intern Med. 2004; 164:1427-1436.
9. Kahn R, Buse J, Ferrannini E, Stern M, American Diabetes Association, European Association for the Study of Diabetes. The metabolic syndrome: time for a critical appraisal: joint statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care. 2005; 28:2289-2304.
10. Grundy SM, Cleeman JI, Daniels SR, Donato KA, Eckel RH, Franklin BA, Gordon DJ, Krauss RM, Savage PJ, Smith SC Jr, Spertus JA, Costa F, American Heart Association, National Heart, Lung, and Blood Institute. Diagnosis and management of the metabolic syndrome: an American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute Scientific Statement. Circulation. 2005; 112:2735-2752.