Uvod

U porastu su neki bitni čimbenici rizika, prije svega šećerna bolest i pretilost, stoga važnost prevencije KV bolesti ostaje nesumnjiva i treba se razvijati na različitim razinama.

Dislipidemija predstavlja stanje u organizmu s poremećenim metabolizmom lipida (povišena razina ukupnog kolesterola te kolesterola niske gustoće, LDL-a) te je dokazano povezana s razvojem aterosklerotske bolesti (ASCVD) što u konačnici dovodi do fatalnog ishoda u vidu infarkta miokarda, cerebrovaskularnog inzulta ili periferne arterijske bolesti. Dijelimo ih na primarne (nasljedne, obiteljske) ili sekundarne (stečene). Hiperlipidemija može biti i idiopatska, dakle nepoznatog uzroka. Obično koristimo podjelu na hiperkolesterolemije, hipertrigliceridemije i miješane hiperlipidemije.

KV bolesti ostaju i danas vodeći uzrok pomora i pobola unatoč njihovom boljem liječenju i sprječavanju. Sve više bolesnika preživljava svoj prvi KV incident i u njih ostaje visok rizik za ponavljanjem istog. Osim toga, u porastu su neki bitni čimbenici rizika, prije svega šećerna bolest i pretilost, stoga važnost prevencije KV bolesti ostaje nesumnjiva i treba se razvijati na različitim razinama: u općoj populaciji promovirajući zdrav način života te na osobnoj razini, u bolesnika s umjerenim do visokim KV rizikom ili s već ustanovljenom KV bolešću, mijenjajući nezdravi način života i smanjujući rizične čimbenike (npr. lipidi, krvni tlak) (2).

Mnoga istraživanja, uključujući i randomizirane kontrolirane studije, nedvojbeno su dokazale recipročnu povezanost kolesterola i lipoproteina niske gustoće (engl. Low-Densitiy Lipoprotein, LDL) s rizikom od KV bolesti (3 − 5), tj. redukcija KV rizika je posljedica redukcije razine ukupnog kolesterola i LDL-kolesterola što dovodi do paradigme „niže je bolje“, osobito u bolesnika s vrlo visokim rizikom.

SCORE sustav

No, da bi odredili koje je bolesnike potrebno liječiti antilipemičkom terapijom moramo za svakog ponaosob odrediti njegov ukupni kardiovaskularni rizik. Bolesnici s dokumentiranom kardiovaskularnom bolešću, šećernom bolešću (tip 1 i tip 2), s visoko izraženim pojedinačnim rizičnim čimbenicima te s kroničnom bubrežnom bolešću automatski se smatraju za bolesnike visokog ili vrlo visokog kardiovaskularnog rizika u kojih bi se morala uvesti antilipemička terapija.

Za sve ostale služimo se već od ranije poznatim SCORE sustavom. SCORE sustav (Systemic Coronary Risk Estimator) procjenjuje 10-ogodišnji kumulativni rizik za nastup prvog fatalnog aterosklerotskog događaja (infarkt miokarda, moždani udar ili druga okluzivna bolest uključujući iznenadnu srčanu smrt) i podijeljen je za niskorizične i visokorizične zemlje Europe u koje, nažalost, spada i Hrvatska. Obzirom na SCORE sustav bolesnici imaju:

• nizak rizik (SCORE <1),
• umjereni (SCORE ≥ 1 − 5),
• visoki (SCORE ≥ 5 − 10) i
• vrlo visoki (SCORE ≥ 10).

S obzirom na vrijednost SCORE sustava i razine LDL kolesterola odlučujemo se za jednu od mogućih strategija liječenja koje uključuju promjenu načina života i uvođenje hipolipemičke terapije. Prema važećim smjernicama Europskog kardiološkog društva ciljna vrijednost LDL-kolesterola za bolesnike s vrlo visokim rizikom je 1,8 mmol/L, za bolesnike s visokim rizikom 2,6 mmol/L, dok se za bolesnike s umjerenim i niskim rizikom preporuča LDL-kolesterol ispod 3,0 mmol/L.

Istraživanja

Postoji podjela na terapiju visokog, srednjeg i niskog intenziteta koje ciljaju na redukciju LDL-kolesterola za ≥ 50% za terapiju visokog intenziteta, 30 − 50% za terapiju niskog intenziteta, te < 30% za terapiju niskog intenziteta.

Sve se ove preporuke temelje na mnogobrojnim kontroliranim randomiziranim studijama od koji se naviše ističe posljednja u nizu EuroAspire IV čiji su rezultati objavljeni 2016. godine (6). Njome se uvidjelo da velika većina koronarnih bolesnika nije postigla ciljne vrijednost u svrhu sekundarne prevencije koje su preporučene smjernicama. Dominantno prevladava pušenje, nezdrava prehrana, tjelesna neaktivnost te preuhranjenost i pretilost s visokim udjelom šećerne bolesti. Nadalje, vidjelo se kako je kontrola rizičnih čimbenika neadekvatna unatoč visokom postotku propisanih lijekova te da postoje velike razlike u provođenju mjera sekundarne prevencije među kardiološkim centrima. Također je ustanovljeno da manje od polovice koronarnih bolesnika biva uključeno u programe kardiološke prevencije i rehabilitacije što uvelike smanjuje njihovu psihofizičku sposobnost. Na kraju, autori zaključuju da je potrebno razviti moderne preventivne programe za sve kardiološke i vaskularne bolesnike, koji su prilagođeni odgovarajućem medicinskom i kulturološkom okruženju svake pojedine zemlje, kako bi se postigao zdraviji način života, bolja kontrola rizičnih čimbenika i bolja suradnja kod uzimanja propisane farmakološke terapije.

Na posljednjem europskom kongresu za kardiološku prevenciju i rehabilitaciju EuroPrevent koji je održan u travnju 2019. u Lisabonu (Portugal), najavljeno je novo istraživanje EuroAspire V koje će biti udruženo s istraživanjem EuroHeart Survey on Diabetes Mellitus koje će uključiti procjenu učinka disglikemije na sve bolesnike.

Ranije je već navedeno da se za procjenu rizika za kardiovaskularni događaj prema ESC smjernicama koristi SCORE sustav koji predviđa uvođenje hipolipemijske terapije za primarnu prevenciju kod rizika procijenjenog između 5 i 10%. Za razliku od njega, Američko društvo za kardiologiju (AAC/AHA) je razvilo svoj sustav Pooled Cohort Risk Equations temeljem čije se procjene rizika ≥ 12% preporuča uvođenje hipolipemične terapije. Iz navedenog proizlazi kako su kriteriji za uvođenje prikladne terapije stroži prema europskim smjernicama. Međutim, unatoč toj razlici broj bolesnika u kojih je uključena hipolipemijska terapija je sličan (7). To se objašnjava činjenicom da u konačnici rizik procijenjen jednim sustavom odgovara riziku procijenjenom drugim sustavom ovisno o parametrima koji se koriste. I europske i američke smjernice preporučuju prije svega promjenu načina života, a tek zatim uvođenje farmakološke terapije za smanjene koronarnih događaja. Sve smjernice kao farmakološku terapiju predviđaju najprije uvođenje statina, ali tu postoji razlika oko njenog intenziteta ili početne doze. Europske smjernice jasno određuju ciljne vrijednosti LDL-kolesterola prema procijenjenom riziku, američke smjernice preporučaju određivanje doze ili intenziteta terapije prema kliničkom profilu. To znači da postoji podjela na terapiju visokog, srednjeg i niskog intenziteta koje ciljaju na redukciju LDL-kolesterola za ≥ 50% za terapiju visokog intenziteta, 30 − 50% za terapiju niskog intenziteta, te < 30% za terapiju niskog intenziteta.

Statini

Redovitim kontrolama i praćenjem kliničkog stanja uz praćenje laboratorijskih parametara nuspojave se mogu predvidjeti.

Danas u liječenju hiperkolesterolemije imamo na raspolaganju nekoliko farmakoloških terapijskih skupina. Prva linija liječenja je uvođenje statina, u prvom redu atorvastatina i rosuvastatina. Statini reduciraju sintezu kolesterola u jetri kompetitivnom inhibicijom reduktaze HMG-CoA. Zbog redukcije intracelularne koncentracije kolesterola povećava se ekspresija receptora za LDL-kolesterol na hepatocitima što dovodi do povećanog unosa LDL-kolesterola iz plazme u hepatocite, a time i redukcije samog LDL-kolesterola u plazmi. Slab odgovor na terapiju statinima objašnjava se jednim djelom u nesuradnji bolesnika kod uzimanja lijeka, a drugim djelom genetskim poremećajima metabolizma kolesterola. Statini su najistraživaniji lijekovi u prevenciji kardiovaskularnih bolesti. Istraživanja putem studija na velikom broju ljudi pokazala su da statini postojano smanjuju kardiovaskularni pomor i pobol i u primarnoj i u sekundarnoj prevenciji bez obzira na spol i u svim dobnim skupinama.

Uz statine se vežu razna negativna iskustva o nepodnošenju i nuspojavama koja se često dodatno potpiruju medijskim izvješćima o negativnim utjecajima na mišiće i funkciju jetre. Istina jest u tome da statini zbilja mogu izazvati takve nuspojave, ali u malog broja bolesnika. Redovitim kontrolama i praćenjem kliničkog stanja uz praćenje laboratorijskih parametara nuspojave se mogu predvidjeti. U slučaju ozbiljnih nuspojava prekida se terapija statinima i traži odgovarajuća zamjena. 

Ezetimib

Ezetimib spada u skupinu lijekova koji inhibiraju apsorpciju kolesterola u crijevima, a bez učinka na apsorpciju nutrijenata topivih u mastima. Obzirom na reducirani dotok LDL-kolesterola putem splanhičnog optoka prema jetri dolazi do pojačane ekspresije LDL-receptora na hepatocitima čime se pojačava njegov ulaz u hepatocite i smanjuje koncentracija u plazmi.

Sljedeća terapijska linija u slučaju da nema odgovarajućeg učinka u postizanju ciljnih vrijednosti LDL-kolesterola, a koja nam stoji na raspolaganju, je ezetimib. Ezetimib spada u skupinu lijekova koji inhibiraju apsorpciju kolesterola u crijevima, a bez učinka na apsorpciju nutrijenata topivih u mastima. Obzirom na reducirani dotok LDL-kolesterola putem splanhičnog optoka prema jetri dolazi do pojačane ekspresije LDL-receptora na hepatocitima čime se pojačava njegov ulaz u hepatocite i smanjuje koncentracija u plazmi.

Mnogobrojne studije dokazale su vrijednost i snagu ezetimiba kao monoterapije i fiksne kombinacije s drugim statinima. Ako se primjenjuje kao monoterapija, dolazi do redukcije LDL-kolesterola za oko 15 − 20%, dok u kombinacijama sa statinima dolazi do istog postizanja ciljnih vrijednosti LDL-kolesterola, ali s nižom dozom statina čime se poboljšava suradnja bolesnika i smanjuju nuspojave (IMPROVE-IT, 8). Za razliku od statina, do sada nisu zabilježene nikakve značajne nuspojave.

PCSK9 inhibitori

U novije vrijeme se dosta spominju PCSK9 inhibitori koji predstavljaju prvo korištenje biološke terapije u području kardiologije. To su monoklonska protutijela (alirokumab, evolokumab) na PCSK9 protein koji cirkulira u plazmi i njegova povećana koncentracija je povezana sa smanjenom ekspresijom LDL receptora na površini hepatocita što za posljedicu ima povišene vrijednosti LDL-kolesterola u plazmi. S obzirom na to da su ta protutijela usmjerena na PSCK9 protein, smanjenjem njegove koncentracije dolazi do veće ekspresije LDL receptora i posljedičnog smanjenja koncentracije LDL-kolesterola u plazmi (9). Budući da se radi o vrlo skupoj terapiji, za sada je rezervirana za vrlo uzak krug bolesnika, ali kao najizgledniji kandidati za tu terapiju su bolesnici s vrlo visokim kardiovaskularnim rizikom, s nasljednom obiteljskom hiperlipidemijom koji su na maksimalno podnošljivim dozama lijekova iz prve i druge linije liječenja, te bolesnici koji su intolerantni na statine, a koji imaju trajno povišene vrijednosti LDL-kolesterola.

Literatura

1. Townsend N, Nichols M, Scarborough P, Rayner M. Cardiovascular disease in Europe—epidemiological update 2015. European heart journal. 2015 Aug 25;36(40):2696-705.
2. Catapano AL, Graham I, De Backer G, Wiklund O, Chapman MJ, Drexel H, Hoes AW, Jennings CS, Landmesser U, Pedersen TR, Reiner Ž. 2016 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias. European heart journal. 2016 Aug 28;37(39):2999-3058.
3. Boekholdt SM, Hovingh GK, Mora S, Arsenault BJ, Amarenco P, Pedersen TR, LaRosa JC, Waters DD, DeMicco DA, Simes RJ, Keech AC. Very low levels of atherogenic lipoproteins and the risk for cardiovascular events: a meta-analysis of statin trials. Journal of the American College of Cardiology. 2014 Aug 5;64(5):485-94.
4. Baigent C, Blackwell L, Emberson J, Holland LE, Reith C, Bhala N, Peto R, Barnes EH, Keech A, Simes J, Collins R. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials.
5. Improve-it Investigators. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. New England Journal of Medicine. 2015 Jun 18;372(25):2387-97
6. Kotseva K, Wood D, De Bacquer D, De Backer G, Rydén L, Jennings C, Gyberg V, Amouyel P, Bruthans J, Castro Conde A, Cífková R. EUROASPIRE IV: A European Society of Cardiology survey on the lifestyle, risk factor and therapeutic management of coronary patients from 24 European countries. European journal of preventive cardiology. 2016 Apr;23(6):636-48.
7. Tibrewala A, Jivan A, Oetgen WJ, Stone NJ. A comparative analysis of current lipid treatment guidelines: nothing stands still. Journal of the American College of Cardiology. 2018 Feb 20;71(7):794-9.
8. Improve-it Investigators. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. New England Journal of Medicine. 2015 Jun 18;372(25):2387-97.
9. Bays H, Gaudet D, Weiss R, Ruiz JL, Watts GF, Gouni-Berthold I, Robinson J, Zhao J, Hanotin C, Donahue S. Alirocumab as add-on to atorvastatin versus other lipid treatment strategies: ODYSSEY OPTIONS I randomized trial. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2015 Aug 1;100(8):3140-8.
10. Authors/Task Force Members; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG); ESC National Cardiac Societies. 2019 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias: Lipid modification to reduce cardiovascular risk. Atherosclerosis. 2019;290:140–205. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2019.08.014