Smjernice za liječenje dislipidemija

Randomizirana kontrolirana ispitivanja pokazuju da je snižavanje serumskog LDL kolesterola (LDL-K) povezano sa značajnim smanjenjem velikih štetnih kardiovaskularnih događaja.

Liječenje dislipidemija temelj je prevencije kardiovaskularnih bolesti i njihovih posljedica. Randomizirana kontrolirana ispitivanja pokazuju da je snižavanje serumskog LDL kolesterola (LDL-K) povezano sa značajnim smanjenjem velikih štetnih kardiovaskularnih događaja, koji uključuju kombinaciju kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda, moždanog udara, koronarne revaskularizacije te nestabilna angine. Europsko kardiološko društvo (ESC) u suradnji s Europskim društvom za aterosklerozu (EAS) u kolovozu 2019. g. objavilo je smjernice za liječenje dislipidemija. Glavna promjena je nastala kao posljedica rezultata dvaju velikih kliničkih istraživanja koja su u bolesnika s dokazanom aterosklerotskom kardiovaskularnom bolesti (ASKVB) i akutnim koronarnim sindromom (AKS) čvrsto dokazala korist od još izrazitijeg snižavanja vrijednost LDL-K dodatkom inhibitora proprotein konvertaze subtilizin/keksin tipa 9 (PCSK9i) intenzivnoj statinskoj terapiji. Pokazalo se da nema preniske koncentracije LDL-K, odnosno da svako sniženje LDL-K donosi kliničku korist i smanjuje rizik od KV događaja.

Procjena kardiovaskularnog rizika (KVR)

Osnova liječenja dislipidemije jest temeljem procjene ukupnog KVR-a. Nove su smjernice u kategoriju vrlo visokog rizika dodale osobe s obiteljskom hiperkolesterolemijom (OH) i dodatnim čimbenikom rizika ili s već razvijenim ASKVB-om. Prema novim smjernicama, u kategoriji osoba s vrlo visokim rizikom jesu bolesnici s:

1)     ASKVB koja je dokazana klinički ili slikovnom metodom (nove su smjernice uključile CT koronarografiju);

2)     šećernom bolešću dugoga trajanja (>20 godina) ili opterećenoj s još ≥3 dodatna velika čimbenika rizika, ili pak kompliciranoj oštećenjem ciljnih organa;

3)     teškom kroničnom bolesti bubrega (eGFR <30 mL/min/1,73 m2); 4) obiteljskom hiperkolesterolemijom s dodatnim velikim čimbenikom rizika ili kompliciranom ASKVB.

U kategoriji osoba visokog rizika su bolesnici s:

1)     izrazito povišenim barem jednim čimbenikom rizika (npr. ukupni kolesterol >8 mmol/L, LDL-K >4,9 mmol/L, arterijski tlak ≥180/110 mmHg);

2)     šećernom bolesti trajanja ≥10 godina ili s dodatnim čimbenikom rizika;

3)     kroničnom bolešću bubrega (eGFR 30–59 mL/min/1,73 m2); 4) obiteljskom hiperkolesterolemijom bez dodatnog čimbenika rizika ili dokazane ASKVB.

U kategoriji osoba umjerenog rizika mlađi su bolesnici sa šećernom bolesti (DM tip 1 <35 godina, DM tip 2 < 50 godina) trajanja <10 godina i bez dodatnih čimbenika rizika.

Kategoriju KVR naizgled zdravih osoba (muškaraca u dobi >40 i žena >50 godina ili u postmenopauzi) treba procijeniti s pomoću SCORE bodovnog sustava, koji na temelju podataka o dobi, spolu, pušenju, vrijednostima sistoličkoga tlaka i UK-a izračunava 10-godišnji kumulativni rizik za prvi fatalni kardiovaskularni događaj. Osobe s vrijednostima rizika ≥10 % ulaze u kategoriju vrlo visokog rizika, one s 5-9 % u kategoriju visokog rizika, s 1- 4 % u kategoriju umjerenog rizika, a s <1 % u kategoriju niskog rizika. Za izračunavanje rizika stanovnika Republike Hrvatske i dalje se koristimo SCORE tablicom za zemlje s visokim rizikom. Za razliku od smjernica iz 2016., novi SCORE sustav uključuje osobe dobi do 70 godina. Umjesto izračuna apsolutnog KVR-a u mlađih se osoba  predlaže procjena relativnog KVR-a i tzv. dobi prema izračunanom riziku sa svrhom bolje predodžbe KV rizika, a time i motiviranja pojedinca na promjenu životnih navika. Nove smjernice preporučuju uporabu rezultata neinvazivnih slikovnih metoda, tj. nalaza aterosklerotskih plakova na ultrazvuku karotida i/ili femoralnih arterija i/ili pak koronarnoga kalcijskog zbroja >100 na CT koronarografiji za podizanje kategorije rizika u pojedinaca s niskim ili umjerenim KV rizikom, što može biti od važnosti pri donošenju odluke o uvođenju statina u terapiju.

Ciljne vrijednosti LDL kolesterola

Smjernice Europskog kardiološkog društva ističu kliničku važnost snižavanja LDL kolesterola po principu „što niže to bolje“ tj. bez definiranja donje granice LDL kolesterola.

Ovisno o procijenjenom KV riziku, preporučene su ciljne vrijednosti LDL-K, koje su prema zadnjim smjernicama iz 2019. godine snižene u odnosu na one iz 2016. godine. Smjernice Europskog kardiološkog društva ističu kliničku važnost snižavanja LDL kolesterola po principu „što niže to bolje“ tj. bez definiranja donje granice LDL kolesterola. U primarnoj i sekundarnoj prevenciji kod bolesnika s vrlo visokim rizikom preporučuje se sniženje vrijednosti LDL-kolesterola za >50% od početnih te postizanje vrijednosti LDL-kolesterola nižih od 1,4 mmol/L (razina preporuka IC i IA). Za bolesnike s aterosklerotskom KV bolesti, koji dožive drugi vaskularni događaj unutar dvije godine dok su uzimali maksimalno tolerirane doze statina, mogu se razmotriti ciljne vrijednosti LDL-kolesterola od < 1,0 mmol/L (razina preporuka IIb/B). Kod bolesnika s visokim rizikom, preporučuje se sniženje vrijednosti LDL-kolesterola za > 50% od početnih te postizanje ciljnih vrijednosti LDL-kolesterola od < 1,8 mmol/L (razina preporuka IA). Za osobe s umjerenim i niskim rizikom ciljne vrijednosti LDL-kolesterola su < 2,6 mmol/L i < 3,0 mmol/L (razina preporuka IIa/A i IIb/A). Poznata metaanaliza 26 randomiziranih kliničkih studija s ukupno 170 000 pacijenata pokazala je da smanjenjem LDL-K za 1 mmol/L smanjit ćemo relativan rizik od velikih KV događaja za 22%, smrti od koronarne bolesti za 23% i ukupnu petogodišnju smrtnost za 10%.

Novosti u smjernicama za liječenje dislipidemija

Nove smjernice veću važnost pridaju mjerenju non-HDL-K-a i ApoB-a radi procjene rizika u osoba s visokim trigliceridima, šećernom bolesti, pretilih ili u onih s vrlo niskim vrijednostima LDL-K-a. Novost je preporuka ESC-a za mjerenje Lp(a):

1)     u odraslih osoba barem jednom u životu;

2)     u osoba s obiteljskom anamnezom prerane KVB (muškarci <55 godine, žene <60 godina);

3)     3) u osoba na granici umjerenog i visokog KV rizika.

Lp(a) je vrsta LDL čestice čija je molekula apolipoproteina B povezana s molekulom apolipoproteina(a). Lp(a) lako prodire kroz endotel i zadržava se u arterijskoj stijenci uzrokujući aterosklerozu. Štetni učinak ove čestice dodatno je pojačan njezinim prokoagulantnim i proupalnim svojstvima. Smatra se da Lp(a) >430 nmol/L podiže rizik od ASKVB-a jednak riziku u osoba s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom. Nema jasnih preporuka o liječenju osoba s visokim Lp(a), ali se, unatoč intenzivnoj terapiji statinom i ezetimibom, preporučuje PCSK9i, a pojedini se bolesnici  mogu liječiti aferezom. Kao sekundarni terapijski ciljevi lipidnog profila u osoba umjerenog do vrlo visokog rizika preporučeni su non-HDL-K i ApoB:

• non-HDL-K <2,2 mmol/L i ApoB <65 g/L za osobe s vrlo visokim rizikom;
• non-HDL-K <2,6 mmol/L i apoB <80 mg/dL za osobe visokog rizika;
• non-HDL-K <3,4 mmol/L i ApoB <100 mg/dL za osobe umjerenog rizika

Liječenje dislipidemija

Velika se važnost u liječenju dislipidemija pridaje promjenama životnoga stila, mediteranskoj prehrani, svakodnevnoj tjelesnoj aktivnosti, smanjenom unosu zasićenih masti, hrane i pića s dodanim šećerom, te potpunom izbjegavanju transmasti u prehrani.

Ovako visoko postavljeni terapijski ciljevi zahtijevaju intenzivnije terapijske mjere, a time i čestu potrebu kombiniranja hipolipemika. Učinak liječenja hipolipemicima treba se provjeriti nakon 1-3 mjeseca, odnosno u istom razmaku nakon intenziviranja liječenja sve dok ne postignemo terapijski cilj. Velika se važnost pridaje promjenama životnoga stila, mediteranskoj prehrani, osobito uporabi ekstradjevičanskoga maslinova ulja, svakodnevnoj tjelesnoj aktivnosti ≥30 min, smanjenom unosu zasićenih masti, hrane i pića s dodanim šećerom, te potpunom izbjegavanju transmasti u prehrani. Smanjen je očekivani učinak mršavljenja u pretilih osoba na smanjenje triglicerida u serumu. Smjernice savjetuju kaskadnu terapijsku strategiju koju počinjemo statinom visokog intenziteta. Ako nismo postigli ciljni LDL-K, pojačavamo je dodavanjem ezetimiba i na kraju PCSK9 inhibitora ili inklisirana kako bi se postigle ciljane vrijednosti u visokorizičnih skupina.

Statini.

Prema intenzitetu snižavanja LDL-a razlikujemo terapiju statinom visokog intenziteta (atorvastatin 40 - 80 mg, rosuvastatin 20 - 40 mg) koji postižu redukciju od oko 50% i terapiju umjerenog intenziteta kojom se postiže redukcija od oko 30%. Iako statini pokazuju pleiotropne učinke, primarno protuupalni na endotelu arterija, korist od njihove primjene prije svega ovisi o sniženju LDL-a. Uz to, statini neznatno snizuju Lp(a), blago podižu HDL-K (za 1-10%) i tek nešto bolje snizuju trigliceride uz  intenzivnu terapiju (za 10-20 %).

Ezetimib 

Smanjuje količinu kolesterola dostavljenog u jetru uz posljedično povećanje ekspresije LDL receptora, što dovodi do povećanog uklanjanja LDL-a iz krvi. Preporučuje se kao druga linija terapije u bolesnika kod kojih se ne postiže ciljne vrijednosti LDL-kolesterola na maksimalno tolerirajućim dozama statina ili kod kojih je statin kontraindiciran (razina preporuke IIa/B i IIa/C). Sinergističko djelovanje ezetimiba i statina reducira vrijednost LDL kolesterola, poboljšava endotelnu funkciju, ima protuupalni i antioksidativni učinak te tim mehanizmom dovodi do stabilizacije aterosklerotskog plaka.

PCSK9 inhibitori

PCSK9 inhibitori (alirokumab, evolokumab) su monoklonalna protutijela koja inhibiraju PCSK9 protein koji ima ulogu u razgradnji LDL receptora u hepatocitima. Preporučuju se u bolesnika s vrlo visokim rizikom u sekundarnoj prevenciji kardiovaskularnih događaja, kod kojih perzistiraju povišene vrijednosti LDL-kolesterola unatoč terapiji s maksimalno tolerirajućim dozama statina, u kombinaciji s ezetimibom ili u bolesnika s intolerancijom statina (razina preporuke IIb/C). Također su indicirani i u primarnoj prevenciji u bolesnika s obiteljskom hiperkolesterolemijom. Primjenjuju se subkutano te dodatno snižavaju LDL-K za oko 50-60%.

Inklisiran

Inklisiran je mala interferirajuća molekula RNA koja predstavlja novu generaciju lijekova koji ostvaruju učinak preko PCSK9. Inklisiran inhibira sintezu PCSK9 te tako postiže snižavanje razine LDL-kolesterola za do 50%, a njegov učinak traje do 6 mjeseci.

Najniže je najbolje?

Terapijskim opcijama možemo postići vrlo niske razine LDL-kolesterola te postaje upitno koliko nisko je i dalje dugoročno sigurno.

Terapijskim opcijama možemo postići vrlo niske razine LDL-kolesterola te postaje upitno koliko nisko je i dalje dugoročno sigurno. Dosadašnji dokazi podupiru nedostatak značajne korelacije između vrlo niskog LDL-K i glavnih nuspojava. Dok je nekoliko studija pokazalo povećanu stopu dijabetesa, hemoragijskog moždanog udara, hematurije, nesanice, hepatobilijarnih poremećaja i razvoja katarakte među pacijentima koji su postigli vrlo nizak LDL-K, većina studija nije pokazala značajnu povezanost. Je li ovo odstupanje rezultat zbunjujućih faktora, pristranosti pri odabiru, nuspojava povezanih s određenim lijekom, a ne zbog nižih razina LDL-K, neadekvatnih veličina uzorka ili nedovoljnog praćenja, tek treba razjasniti.

S obzirom na to da je kolesterol glavna komponenta membrane moždanih stanica, postojala je početna zabrinutost oko učinka intenzivnog snižavanja LDL-K na neurokognitivnu funkciju. No važno je napomenuti da regulacija kolesterola u mozgu primarno ovisi o lokalnoj de novo sintezi kolesterola u mozgu, a ne o razinama cirkulirajućeg kolesterola u plazmi. Stoga je malo vjerojatno da će sredstva za snižavanje lipida, koja smanjuju periferni LDL-K, imati značajan utjecaj na razine kolesterola u mozgu. Rezultati SPARCL istraživanja i statistički neznačajno povećanje rizika u IMPROVE-IT, FOURIER i Cholesterol Treatment Trialist metaanalizi moguće upućuju kako bi značajno snižavanje LDL-K-a moglo uzrokovati hemoragijski moždani udar u posebno ranjivoj podskupini bolesnika, osobito u žena i bolesnika s loše reguliranom arterijskom hipertenzijom. S obzirom na to da je hemoragijski moždani udar u usporedbi s ishemijskim moždanim udarom rijedak, zabrinutost zbog mogućega povećanog rizika za hemoragijski moždani udar ne smije zasjeniti dobrobit od primjene lijekova za snižavanje LDL-K-a i boljeg ishoda vaskularnih bolesti u bolesnika liječenih ovom terapijom. Hipoteza o povezanosti statina LDL-K i hemoragijskog moždanog udara zaslužuje provjeru u budućim istraživanjima prije donošenja zaključaka o uzročnoj povezanosti i ishodu.

Primjena statina povezana je s umjereno povećanom učestalošću novonastalih dijabetesa. Meta-analiza RCT-ova sa statinima uključujući 91140 sudionika pokazala je da je liječenje 255 bolesnika statinima tijekom 4 godine rezultiralo smanjenjem 5.4 velikih koronarnih događaja i 1 dodatni slučaj dijabetesa. Sveukupno, kardiovaskularna dobrobit nadmašuje povećani rizik za novonastali dijabetes i kliničku praksu u bolesnika s višestrukim kardiovaskularnim čimbenicima rizika.

Genetska stanja povezana s vrlo niskim LDL-K. Šest genetskih stanja (mutacije gubitka funkcije PCSK9, abetalipoproteinemia, obiteljska hipobetalipoproteinemia, obiteljska kombinirana hipolipidemija, retencijska bolest hilomikrona i Smith–Lemli–Opitzov sindrom) povezano je s vrlo niskim razinama LDL-K. Uvidom u ta genetska stanja opisano je stotine zdravih pacijenata koji su desetljećima živjeli na niskom LDL-K, bez ikakvih dokaza o neurokognitivnom oštećenju, većoj učestalosti dijabetesa, katarakte ili moždanog udara. Ove osobe doživljavaju značajno manje koronarnih događaja u usporedbi s kontrolnim skupinama. 

Zaključak

Brojnim istraživanjima je dokazana linearna povezanost smanjivanja razine LDL-K i smanjivanja broja KV događaja. Terapijskim opcijama mogu se postići vrlo niske razine LDL-K te postaje upitno koliko nisko je i dalje sigurno. Dosadašnji podaci iz fiziologije i rijetkih genetskih bolesti ukazuju da važne funkcije poput proizvodnje steroidnih hormona, održavanja netaknute enterohepatične cirkulacije žučnih kiselina i zaštite funkcije neuronskih stanica nisu poremećene kao posljedice izuzetno niskog LDL-K. Moguća povezanost vrlo niskog LDL-K s povećanom učestalošću novonastalog dijabetesa i hemoragičnog moždanog udara zahtijeva daljnje ispitivanje. Rezultati kliničkih studija u kojima će se vrlo niske razine LDL-K održavati nekoliko godina, poput onih koji koriste inhibiciju PCSK9 ili inklisirana, bit će od velikog interesa u pogledu potencijala za daljnje smanjenje ateroskleroze kao i za ispitivanje mogućih nuspojava. Odgovor na pitanje „najniže je najbolje“ pokazat će, nadamo se, buduća istraživanja.

Literatura

1. Mach F, Baigent C, Catapano AL, Koskinas KC, Casula M, Badimon L, et al; Authors/Task Force Members: 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk: The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J. 2020 Jan 1;41(1):111-188. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehz455
2. Schwartz GG, Steg PG, Szarek M, Bhatt DL, Bittner VA, Diaz R, et al. Alirocumab and cardiovascular outcomes after acute coronary syndrome. N Engl J Med. 2018 Nov 29;379(22):20972107. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1801174
3. Cuende JI, Cuende N, Calaveras-Lagartos J. How to calculate vascular age with the SCORE project scales: a new method of cardiovascular risk evaluation. Eur Heart J. 2010 Oct;31(19):2351-2358. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehq205
4. Borén J, Williams KJ. The central role of arterial retention of cholesterol-rich apolipoprotein-B-containing lipoproteins in the pathogenesis of atherosclerosis: a triumph of simplicity. Curr Opin Lipidol. 2016 Oct;27(5):473-483. https://doi.org/10.1097/MOL.0000000000000330 
5. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration, Baigent C, Blackwell L, Emberson J, Holland LE, Reith C, Bhala N, et al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet. 2010 Nov 13;376(9753):1670-1681. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(10)61350-5
6. Giugliano RP, Cannon CP, Blazing MA, Nicolau JC, Corbalán R, Špinar J, et al.; IMPROVE-IT (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) Investigators. Benefit of Adding Ezetimibe to Statin Therapy on Cardiovascular Outcomes and Safety in Patients With Versus Without Diabetes Mellitus: Results From IMPROVE-IT (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial). Circulation. 2018 Apr 10;137(15):1571-1582. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.117.030950
7. Banach M, Nikolic D, Rizzo M, Toth PP. IMPROVE-IT: what have we learned? Curr Opin Cardiol. 2016 Jul;31(4):426-33.
8. Hackam DG, Hegele RA. Cholesterol Lowering and Prevention of Stroke. Stroke 2019;50(2):537−41. DOI: 10.1161/STROKEAHA.118.023167.
9. AG Olsson et al. Can LDL cholesterol be too low? Possible risks of extremly low lewels. J Intern Med. 2017 Jun; doi.org/10.1111/joim.12614
10. Sattar N, Preiss D, Murray HM et al. Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of randomised statin trials. Lancet 2010; 375:735-742.
11. Angelos D et al. How low is safe? European Heart Journal, Svezak 42, broj 22, 7. lipnja 2021., stranice 2154–2169, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaa1080