Uvod

Točna prevalencija ateroskleroze zapravo je nepoznata jer se epidemiološki podaci odnose se na njene klinički najznačajnije posljedice, a to su infarkt miokarda, moždani udar i periferna arterijska bolest.

Kardiovaskularne bolesti velik su javnozdravstveni problem te vodeći uzrok smrti u svijetu i Republici Hrvatskoj. Posljedica su ateroskleroze koja je kronična upalna bolest obilježena postupnim razvojem plaka.

Čimbenike rizika za kardiovaskularne bolesti tradicionalno i jednostavno možemo podijeliti na nepromjenjive i promjenjive. Nepromjenjivi čimbenici rizika jesu spol i dob (muškarci iznad 45 godina, žene iznad 55 godina, ili žene u prijevremenoj menopauzi bez nadomjesne terapije estrogenom) i pozitivna obiteljska anamneza (prijevremena smrt uslijed koronarne bolesti srca, infarkta miokarda ili iznenadne smrti u dobi prije 55 godina starosti bliskih muških srodnika ili 65 godina starosti ženskih članova obitelji). Najznačajniji promjenjivi čimbenici rizika su: arterijska hipertenzija, dislipidemije, pušenje, pretilost, nepravilna prehrana, tjelesna neaktivnost i dijabetes. Među njima su najrašireniji pušenje, arterijska hipertenzija i dislipidemija, a prevalencija pretilosti i dijabetesa posljednjih desetljeća je u porastu. Oni ubrzavaju taloženje lipoproteina niske gustoće (eng. low density lipoprotein - LDL) mijenjajući aterogenost LDL-a ili direktno oštećujući endotel krvne žile. Među zaštitnim čimbenicima koji sprječavaju razvoj ateroskleroze su fizička aktivnost, alkohol, lipoproteini visoke gustoće (eng. high density lipoprotein - HDL) i njegov glavni apolipoprotein apoA1. HDL i apoA1 sprječavaju aterogenu modifikaciju LDL-a.

Promjenjivi čimbenici rizika upućuju na važnost primarne prevencije u sprečavanju njihova nastanka, a samim time i smanjenju smrtnosti od kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih bolesti.

Učinak ovih čimbenika rizika na razvoj kardiovaskularne bolesti progresivno raste s višim razinama glukoze, LDL-a i krvnog tlaka. Pragovi vrijednosti za započinjanje liječenja i optimalni ciljevi promjene čimbenika rizika u fokusu su istraživanja primarne prevencije. Sekundarnom prevencijom ublažavamo posljedice prisutne bolesti, a tercijarnom prevencijom ublažavamo posljedice uznapredovale bolesti na funkcionalni status i kvalitetu života.

Kardiovaskularni rizik

Procjena individualnog ukupnog kardiovaskularnog rizika temelji se na procjeni 10-godišnjeg rizika od smrtnosti na osnovi izračunavanja sljedećih čimbenika rizika: spol, dob, pušenje, sistolički krvni tlak i ukupni kolesterol.

Preporuka trenutno važećih smjernica za prevenciju kardiovaskularnih bolesti je procjena ukupnog kardiovaskularnog rizika budući da je ateroskleroza posljedica niza čimbenika. Dostupne su brojne tablice procjene kardiovaskularnog rizika, a od 2003. godine europske smjernice preporučuju upotrebu SCORE (engl. Systematic Coronary Risk Evaluation) sustava.

Osobe se svrstavaju u tri kategorije: visok rizik - SCORE 5%, srednji rizik 1 - 5% i niski rizik <1 %. Udruženo djelovanje više čimbenika rizika rezultira višim ukupnim kardiovaskularnim rizikom, a prednost procjene ukupnog kardiovaskuIarnog rizika temelji se na činjenici kako se ipak uklanjanjem jednog od čimbenika rizika, ukoliko nije moguće djelovati i na druge čimbenike rizika, ukupni kardiovaskularni rizik snižava. Unatoč dobrom poznavanju rizičnih i zaštitnih čimbenika ne može se na temelju danas poznatih tablica procjena rizika sa sigurnošću predvidjeti brzina razvoja ateroskleroze i klinički tijek. Dislipidemija se smatra jednim od glavnih okidača ateroskleroze te je njeno liječenje jedno od ključnih elemenata smanjenja sveukupnog kardiovaskularnog rizika pojedinca. Statini su prva linija liječenja dislipidemija,

Rezultati metaanalize 8 randomiziranih kliničkih ispitivanja pokazali su kako je intenzivno snižavanje vrijedosti LDL kolesterola povezano s većom redukcijom velikih kardiovaskularnih događaja, pogotovo u bolesnika s višim početnim vrijednostima LDL kolesterola (>2,6 mmol/L).

Prema trenutno važećim smjernicama, preporuka je kako bi ciljne vrijednosti LDL kolesterola kod pacijenata visokog rizika trebale biti 1,4 mmol /L, odnosno smanjenje za 50% od inicijalnih vrijednosti. Američke smjernice umjesto ciljnih vrijednosti LDL kolesterola predlažu jedan od tri različita intenziteta terapije ovisno o rizičnom profilu pacijenta, bez potrebe praćenja ciljnih vrijednosti te se u tom pristupu razlikuju od europskih smjernica.

Prema rezultatima EUROASPIRE IV studije, samo 22% muškaraca i 17% žena s visokim rizikom postiže ciljne vrijednosti LDL-a, a samo je trećina bolesnika iz bolnice otpuštena s hipolipemičkom terapijom visokog intenziteta. Prema rezultatima studije EUROASPIRE V manje od 40% bolesnika na maksimalnim dozama statina postiže ciljne vrijednosti LDL kolesterola.

Utjecaj statina na aterosklerotski plak

Povoljni učinci statina, osim u smanjenju vrijednosti LDL kolesterola, vidljivi su i u smanjenju i stabilizaciji aterosklerotskoga plaka te posljedično tome smanjenju ukupnog kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta. Među nepovoljne učinke statina odnsno nuspojave ubrajamo umjeren rizik od nastanka šećerne bolesti (0,1% godišnje), miopatije, rijetko klinički značajno oštećenje jetre. Povoljni učinci statina daleko premašuju potencijalne rizike uzimanja terapije.

Naime, obdukcijske su studije pokazale kako je ateroskleroza sistemska bolest koja kod bolesnika zahvaća više ili gotovo sve arterije, a ključno je pitanje zašto u životu osobe samo jedan ili nekoliko plakova u organizmu prolaze akutnu, nestabilnu fazu kada su skloni trombozi i okluziji žile, odnosno distalnoj embolizaciji. Zadnjih je par desetljeća u središtu interesa brojnih istraživanja nestabilan (vulnerabilan) plak, odnosno njegova pravovremena dijagnostika i liječenje.

Kunte i suradnici u svom su radu sugerirali kako upotreba statina smanjuje upalni odgovor u aterosklerotskom plaku karotidne arterije te kako su pozitivni učinci statina u prevenciji cerebrovaskularnih događaja uzrokovani protuupalnim učinkom statina na aterosklerotski plak. Makris i suradnici navode kako bi statini mogli imati pozitivan učinak na morfologiju plaka i smanjenje upalnog odgovora. Verhoeven i suradnici u svojoj su studiji ukazali na potencijalne pleiotropne učinke statina na fenotip plaka, no upotreba statina ne smanjuje samu prisutnost makrofaga, nego se njihova aktivacija možda može smanjiti upotrebom statina. Daljnje su studije pokazale kako statini mogu učinkovito stabilizirati plak, poboljšati prognozu i smanjiti mortalitet i morbiditet snižavanjem razine lipida u krvi i inhibicijom upalnog odgovora koji je prisutan unutar aterosklerotskoga plaka.

Stabilizacija aterosklerotskog plaka i smanjenje kardiovaskularnog mortaliteta

Temeljem farmakološkog sinergističkog mehanizma djelovanja, primjena rosuvastatina i monoterapija ezetimibom kao i njihova istodobna primjena podržana je u smjernicama Europskog kardiološkog društva za liječenje dislipidemija.

Stabilizacija aterosklerotskoga plaka dovodi do sprečavanja najvažnijih kliničkih posljedica ateroskleroze. Atorvastatin i rosuvasatatin su pokazali djelovanje na morfologiju aterosklerotskoga plaka, a na pitanje kad primijeniti koji od ta dva statina pokušalo je odgovoriti nekoliko kliničkih ispitivanja. Tako se pokazalo kako bi atorvastatin mogao imati prednosti kod bolesnika u sekundarnoj prevenciji, osobito u onih bolesnika s preboljelim infarktom miokarda, u bolesnika sa šećernom bolesti te u bolesnika s oštećenom bubrežnom funkcijom. S druge strane, rosuvastatin bi mogao imati prednosti u primarnoj prevenciji te u bolesnika s izuzetno visokim vrijednostima LDL kolesterola i niskim vrijednostima HDL kolesterola.

Važno je napomenuti kako se u određenog broja pacijenata ciljne vrijednosti LDL-a ne mogu postići unatoč maksimalnim dozama rosuvastatina, a ne smijemo zaboraviti i nuspojave statina (kao što je miopatija) koje su učestalije kod korištenja većih doza statina. U takvih pacijenata nužno je dodavanje ne-statinskih lijekova, poput ezetimiba, kao druge linije terapije uz statin.

Studija EXPLORER uključila je pacijente s visokim kardiovaskularnim rizikom te je uspoređivala učinke kombinacije ezetimiba i rosuvastatina u dozi od 40 mg sa samim rosuvastatinom te pokazala korisne učinke kombinacije ezetimiba i rosuvastatina. U studiji ACTE pokazana je korist kombinacije rosuvastatina i ezetimiba u usporedbi s udvostručenom dozom rosuvastatina, a u studiji GRAVITY pokazalo se kako je kombinacija ezetimiba i rosuvastatina korisnija od kombinacije simvastatina i ezetimiba, odnosno kako postoji smanjenje vrijednosti LDL kolesterola za 63,5% nakon 12 tjedana primjene lijeka.

Studija IMPROVE-IT prva je pokazala kako daljnje snižavanje LDL-a ezetimibom uz dodatak statinu u velikim dozama smanjuje kombinirani kardiovaskularni rizik u bolesnika s akutnim koronarnim sindromom. Slijedom navedenog, preporuka novih smjernica su značajno niže ciljne vrijednosti LDL-a što je mnogo teže postići kod visoko rizičnih pacijenata u kliničkoj praksi te je nužan dodatak ezetimiba statinu u određenim situacijama.

No i dalje ostaje ključno pitanje, kako kombinacija ezetimiba i rosuvastatina utječe na morfologiju aterosklerotskog plaka i stabilizira li ga. Na to su pitanje pokušali odgovoriti Wang i suradnici u svom istraživanju te su pokazali kako kombinacija ezetimiba i rosuvastatina utječe ne samo na snižavanje ukupnih vrijednosti LDL-a, nego kako utječe na samu morfologiju, odnosno stabilizaciju aterosklerotskog plaka u koronarnoj arteriji zbog snažnog inhibitornog učinka na proupalne citokine.

Naime, sinergističko djelovanje ezetimiba i statina reducira vrijednosti LDL kolesterola, poboljšava endotelnu funkciju, ima protuupalni i antioksidativni učinak te tim mehanizmima dovodi i do stabilizacije aterosklerotskoga plaka.

Zaključak

Kombinacija ezetimiba i rosuvastatina ima izvrstan profil sigurnosti i jednostavnu primjenu. Učinkovita je u dodatnom snižavanju vrijednosti LDL kolesterola te se preporučuje u situacijama kada se maksimalnim, odnosno maksimalno tolerabilnim dozama statina ne mogu postići ciljne vrijednosti LDL-a. Ova kombinacija dovodi i do stabilizacije aterosklerotskoga plaka te time i do smanjenja ukupnog kardiovaskularnog rizika.

Literatura

1. Croatian public health institute. Publication for 2017. Zagreb: Croatian public health institute, 2017.

2. Piepoli MF, Hoes AW, Agewall S, Albus C, Brotons C, Catapano AL, i sur. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: The Sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of 10 societies and by invited experts) developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR). European Heart Journal. 2016; 37(29):2315–2381

3. Navarese EP, Robinson JG, Kowalewski M, et al. Association Between Baseline LDL-C Level and Total and Cardiovascular Mortality After LDL-C Lowering: A Systematic Review and Meta-analysis [published correction appears in JAMA. 2018 Oct 2;320(13):1387]. JAMA. 2018;319(15):1566‐1579. doi:10.1001/jama.2018.2525

4. Kotseva K; EUROASPIRE Investigators. The EUROASPIRE surveys: lessons learned in cardiovascular disease prevention. Cardiovasc Diagn Ther. 2017;7(6):633‐639. doi:10.21037/cdt.2017.04.06 

5. De Backer G, et al. Management of dyslipidaemia in patients with coronary heart disease: Results from the ESC-EORP EUROASPIRE V survey in 27 countries. Atherosclerosis.2019; 135-146.

6. Mach F, Ray KK, Wiklund O, et al. Adverse effects of statin therapy: perception vs. the evidence - focus on glucose homeostasis, cognitive, renal and hepatic function, haemorrhagic stroke and cataract. Eur Heart J. 2018;39(27):2526‐2539. doi:10.1093/eurheartj/ehy182

7. Kunte H, Amberger N, Busch MA, Rückert RI, Meiners S, Harms L. Markers of instability in high-risk carotid plaques are reduced by statins. J Vasc Surg. 2008;47:513-22.

8. Makris GC, Lavida A, Nicolaides AN, Geroulakos G. The effect of statins on carotid plaque morphology: a LDL-associated action or one more pleiotropic effect of statins?Atherosclerosis. 2010;213:8-20.

9. Verhoeven BA, Moll FL, Koekkoek JA, van der Wal AC, de Kleijn DP, de Vries JP, i sur. Statin treatment is not associated with consistent alterations in inflammatory status of carotid atherosclerotic plaques: a retrospective study in 378 patients undergoing carotid endarterectomy. Stroke. 2006;37:2054-60.

10. Schwartz GG, Olssen AG, Ezekowitz MD, Ganz P, Oliver MF, Waters D, et al. Effect of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes: the MIRACLE study: a randomized controlled trial. JAMA 2001;285:1711–8.

11. Idzerda NMA, Pena MJ, Parving HH, de Zeeuw D, Heerspink HJL. Proteinuria and cholesterol reduction are independently associated with less renal function decline in statin-treated patients; a post hoc analysis of the PLANET trials. Nephrol Dial Transplant. 2019;34(10):1699‐1706. doi:10.1093/ndt/gfy159

12. Banegas JR, López-García E, Dallongeville J, et al. Achievement of treatment goals for primary prevention of cardiovascular disease in clinical practice across Europe: the EURIKA study. Eur Heart J. 2011;32(17):2143‐2152. doi:10.1093/eurheartj/ehr080

13. Ballantyne CM, Weiss R, Moccetti T, Vogt A, Sosef F, Duffield E.Efficacy and safety of rosuvastatin 40 mg alone or in combination with ezetimibe in patients at high risk of cardiovascular disease (results from the EXPLORER study). Am J Cardiol.2007;99(5):673-80

14. Bays HE,et al. Safety and Efficacy of Ezetimibe Added on to Rosuvastatin 5 or 10 mg Versus Up-Titration of Rosuvastatin in Patients With Hypercholesterolemia (the ACTE Study). Am J Cardiol.2011;108(4):523-530.

15. Ballantyne CM. Efficacy, safety and effect on biomarkers related to cholesterol and lipoprotein metabolism of rosuvastatin 10 or 20 mg plus ezetimibe 10 mg vs. simvastatin 40 or 80 mg plus ezetimibe 10 mg in high-risk patients: Results of the GRAVITY randomized study. Atherosclerosis.2014;232(1):86-93.

16. Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP,et al. IMPROVE-IT Investigators. Ezetimib added to statin therapy after acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2015; 372: 2387-2397.

17. Masuda, J., Tanigawa, T., Yamada, T., Nishimura, Y., Sasou, T., Nakata, T., et al. (2015). Effect of combination therapy of ezetimibe and rosuvastatin on regression of coronary atherosclerosis in patients with coronary artery disease. Int. Heart J. 56, 278–285. doi: 10.1536/ihj.14-311