Hipertenzija kao veliki javnozdravstveni problem

Arterijska hipertenzija je najvažniji neovisni čimbenik rizika za kardiovaskularne bolesti.

Prema podacima posljednjeg ljetopisa Hrvatskog zavoda za javno zdravstvo iz 2018. godine, u Hrvatskoj je gotovo polovica svih smrtnih slučajeva bilo uzrokovano kardiovaskularnim bolestima. Najvažniji neovisni čimbenik rizika za ove bolesti je arterijska hipertenzija čija je prevalencija u ukupnoj populaciji u RH oko 35%, s tim da joj učestalost raste s dobi. O važnosti hipertenzije govori i podatak da se 20% svih smrti u svijetu pripisuje hipertenziji.

Nažalost, polovica ljudi koji boluju od hipertenzije toga nije niti svjesno. Smatra se da tek 15-20% bolesnika s hipertenzijom ima dobro reguliran tlak. Taj neuspjeh u liječenju osoba oboljelih od hipertenzije je jedan od glavnih razloga zašto hipertenziju možemo smatrati "tihim ubojicom".

Hipertenzija kao komorbiditet u COVID-19 infekciji

Značajno veći postotak bolesnika s COVID-19 infekcijom koji imaju hipertenziju imaju teži oblik ove infekcije, lošiju prognozu i veću smrtnost u odnosu na normotenzivne COVID-19 pacijente.

Danas se suočavamo s COVID-19 pandemijom, a istovremeno je i hipertenzija sama po sebi vrsta globalne pandemije i jedan je od glavnih čimbenika rizika smrtnosti i invaliditeta u svijetu.

Zbog svega navedenog, ne treba nas čuditi činjenica da je u populaciji bolesnika oboljelih od COVID-19 hipertenzija "isplivala" kao najčešći komorbiditet; ovisno o istraživanju, do 30% bolesnika s COVID-19 ima i hipertenziju. Osim toga, značajno veći postotak bolesnika s hipertenzijom ima teži oblik, lošiju prognozu i veću smrtnost od COVID-19 infekcije u odnosu na COVID-19 pacijente koji imaju normalne vrijednosti arterijskoga tlaka. U jednoj od najvećih studija, s preko 1000 COVID-19 pacijenata, pokazalo se da je 35% bolesnika s hipertenzijom (nasuprot 13% normotenzivnih COVID-19 bolesnika) imalo teži oblik ove infekcije što je uključivalo liječenje u intenzivnoj jedinici, potrebu za mehaničkom ventilacijom ili smrtni ishod. No, treba naglasiti da se u populaciji bolesnika s najtežim oblikom COVID-19 infekcije radi ujedno i o starijim bolesnicima za koje je uobičajeno da imaju različite komorbiditete među kojima i hipertenziju te shodno tome postoje i takvi podaci koji ističu dob bolesnika kao najvažniji prediktor smrtnosti.

Važnost renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava u COVID-19 infekciji

Aktualne preporuke ESH-a i ESC-a govore u prilog nastavka terapije ACE inhibitorima i ARB-ovima u bolesnika koji ih koriste u liječenju hipertenzije.

No osim zbog učestalosti, hipertenzija je postala zanimljivom u ovoj pandemiji i zbog činjenice da SARS-CoV-2 virus dominantno koristi ACE2 (angiotenzin-konvertirajući enzim 2) kao svoj receptor. Inače ACE2 u fiziološkim uvjetima blokira aktivaciju renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava. Ovaj sustav ima ključnu ulogu u regulaciji arterijskoga tlaka, regulaciji perfuzije tkiva i homeostazi elektrolita i tjelesnih tekućina. Njegov konačni produkt je angiotenzin II i on je odgovoran za većinu učinaka tog sustava: aktivaciju simpatikusa, vazokonstrikciju venula i arteriola, lučenje antidiuretskog hormona iz hipofize i aldosterona iz nadbubrežne žlijezde te stimulaciju centra za žeđ. To u konačnici za posljedicu ima porast sistoličkog i dijastoličkog arterijskog tlaka. Učinke suprotne onima angiotenzinu II ima angiotenzin 1-7. On nastaje iz angiotenzina I preko ACE2. I upravo tu nailazimo na poveznicu između renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava i SARS-CoV-2 virusa.

ACE2 je transmembranski protein koji ima protektivni učinak na ciljnim organima. Ostvaruje ga kroz poticanje vazodilatacije, antioksidativno, antiagregacijsko i protuupalno djelovanje. Možemo reći da sveukupno povoljno djeluje na endotel. Nakon vezanja virusa za ovaj receptor smanjuje se ekspresija ACE2 s posljedično povećanom aktivacijom RAAS sustava. Ono što je također primijećeno je da je razina angiotenzina II u plazmi značajno povišena u COVID-19 bolesnika te da ta razina korelira s virusnim opterećenjem i stupnjem oštećenja pluća. U nekima od ranijih istraživanja, koja nisu strogo vezana za COVID-19, je dokazano da je mutacijama uvjetovani manjak ACE2 nepovoljan prognostički čimbenik za razvoj ARDS-a. Istovremeno, poznata je činjenica da ACE inhibitori i ARB-ovi dovode do pojačane ekspresije ACE2 i time olakšavaju vezanje SARS-CoV-2 za ACE2. Zbog svega navedenog postavilo se pitanje sigurnosti antihipertenziva iz grupe blokatora ovog sustava u uvjetima COVID-19 infekcije. U konačnici su preporuke Europskog društva za hipertenziju i Europskog društva za kardiologiju glasile da nije opravdano prekidati terapiju ovim lijekovima jer još uvijek ne postoje jednoznačni i potpuni dokazi o štetnom učinku ovih lijekova u COVID-19 infekciji, dok istovremeno prekidanjem dobro "uhodane" antihipertenzivne terapije pacijenta nepotrebno izlažemo povećanom riziku porasta tlaka i različitim srčanim komplikacijama.

Endotelna disfunkcija – ključna za razumijevanje COVID-19 infekcije?

Svi stanični receptori i faktori važni za SARS-CoV-2, među kojima je ACE2 najvažniji, ali ne i jedini, nalaze se upravo na endotelnim stanicama.

Za kraj, još jedan aspekt povezanosti arterijske hipertenzije i COVID-19 infekcije. Znamo da je naš najveći organ u tijelu endotel. Dugo se smatralo da je endotel samo mehanička barijera, no danas je dobro poznata njegova važnost u regulaciji tonusa krvnih žila i interakciji između leukocita, trombocita i endotelnih stanica. Endotel je također i izvor različitih čimbenika rasta i trombo-regulirajućih molekula te ima vrlo snažne i učinkovite odgovore na kemijske i fizikalne signale, a posebice na one signale koje prepoznaje kao ʺsignale opasnostiʺ.

Nasuprot zdravom i funkcionalnom endotelu, endotelna disfunkcija podrazumijeva gubitak fizioloških i zdravih funkcija endotelnih stanica. U najvećoj mjeri se to odnosi na gubitak sposobnosti vazodilatacije, fibrinolize i antiagregacije. Poznato je da je jedna od glavnih odrednica arterijske hipertenzije endotelna disfunkcija. Postavlja se pitanje kako je to sve međusobno povezano?

Kao što je prethodno navedeno u tekstu, SARS-CoV-2 koristi ACE2 (angiotenzin-konvertirajući enzim 2) kao svoj receptor za ulazak u stanice domaćina. Rasprostranjenost ACE2 u određenim tkivima korelira sa stupnjem zahvaćenosti i oštećenja funkcije tog tkiva/organa u sklopu COVID-19 infekcije. Poznato je da je ACE2 visoko prisutan u mnogim organima: endotelnim stanicama krvnih žila, alveolama pluća, glatkim mišićnim stanicama krvnih žila u gotovo cijelom tijelu, beta-stanicama gušterače, enterocitima i središnjem živčanom sustavu. Sve stanice koje imaju izražen ACE2 su ciljne stanice ovog virusa. Upravo time se mogu objasniti mnoge od komplikacija COVID-19 infekcije kao što su: sklonost trombozama, respiratorne simptomi i komplikacije, akutno bubrežno zatajenje, simptomi poput anosmije, parageuzije i dizgeuzije. Međutim, ACE2 nije jedini receptor kojim se koristi SARS-CoV-2. Spominju se još neki receptori i unutarstanični faktori, a ono što treba istaknuti da sve njih nalazima izražene upravo na endotelnim stanicama.

U prilog važnosti endotelne disfukcije u sklopu COVID-19 infekcije govori i činjenica da su bolesnici s lošijim ishodom COVID-19 infekcije češće imali još neke bolesti koje su povezane s endotelnom disfunkcijom kao što su šećerna bolest i pretilost. Treba napomenuti i to da svi lijekovi koji su do sada predloženi u liječenju COVID-19, između ostalog, povoljno djeluju i na funkciju endotela.

Je li moguće blokirati SARS-CoV-2 infekciju – pogled u budućnost?

Za sada nema etablirane terapije za COVID-19 infekciju.

Za sada ne postoji etablirana terapija za COVID-19. Ako znamo da SARS-CoV-2 koristi dominantno ACE2 kao svoj receptor, postavilo se pitanje o mogućoj uporabi humanog rekombinantnog solubilnog ACE2 (hrsACE2). U nekoliko eksperimentalnih modela se pokazalo da izlaganje stanica rekombinantnom solubilnom ACE2 nakon što su prethodno zaražene SARS-CoV-2, značajno usporava replikaciju virusa. U ovom slučaju, hrsACE2 zapravo predstavlja ʺzamkuʺ za SARS-CoV-2 koji se veže za njega umjesto za stanični ACE2 te je njegova daljnja replikacija u takvom scenariju blokirana. Učinak je bio ovisan o dozi hrsACE2 i jačini izloženosti virusu na početku eksperimenta. Postoje i podaci faze 1 i 2 kliničkih studija o povoljnom učinku hrsACE2 u liječenju ARDS-a. No, u budućnosti nam tek predstoji vidjeti pravi učinak ove terapije in vivo.

Zaključak

U zaključku možemo reći kako se pokazalo da je potreban dodatni oprez u bolesnika s COVID-19 infekcijom koji imaju podležeće komorbiditete poput hipertenzije, ali i druge koji se povezuju s endotelnom disfunkcijom poput šećerne bolesti, dislipidemije i pretilosti. U liječenju bolesnika s hipertenzijom i COVID-19 infekcijom treba ustrajati na dobroj regulaciji arterijskog tlaka. Za sada smjernice ne preporučuju obustavu lijekova iz grupe ACE inhibitora i ARB-ova. Nepoznanice koje su pred znanstvenicima i liječnicima zasigurno će u budućnosti donijeti nove spoznaje u kontekstu patofiziologije i liječenja COVID-19 infekcije.

Literstura

1. Hrvatski zddravstveno-statistički ljetopis za 2018. godinu, HZJZ
2. Liu Y, Yang Y, Zhang C, et al. Clinical and biochemical indexes from 2019-nCoV infected patients linked to viral loads and lung injury. Sci China Life Sci. 2020;63(3):364‐374.
3. 3.      Sardu, C.; Gambardella, J.; Morelli, M.B.; Wang, X.; Marfella, R.; Santulli, G. Hypertension, Thrombosis, Kidney Failure, and Diabetes: Is COVID-19 an Endothelial Disease? A Comprehensive Evaluation of Clinical and Basic Evidence. J. Clin. Med.2020, 9, 1417.
4. Loris Roncon, Marco Zuin, Giovanni Zuliani, Gianluca Rigatelli. Patients with arterial hypertension and COVID-19 are at higher risk of ICU admission. British Journal of Anaesthesia. 2020.
5. Zhang, C., Wang, F., Silvestre, J. et al. Is aberrant CD8+ T cell activation by hypertension associated with cardiac injury in severe cases of COVID-19? Cell Mol Immunol (2020).
6. Alhenc-Gelas F, Drueke TB. Blockade of SARS-CoV-2 infection by recombinant soluble ACE2. Kidney Int. 2020;97(6):1091‐1093.
7. Khan A, Benthin C, Zeno B, et al. A pilot clinical trial of recombinant human angiotensin-converting enzyme 2 in acute respiratory distress syndrome. Crit Care. 2017;21(1):234. Published 2017 Sep 7.