Uvod

Usprkos padu incidencije kardiovaskularnih bolesti i njihovog mortaliteta, one su i dalje značajan javnozdravstveni problem, kako u svijetu tako i u Republici Hrvatskoj. Pojedine zemlje poput, Finske i Sjedinjenih Američkih Država, bilježe konstantnu i višedesetljetnu tendenciju pada incidencije. Najniža incidencija mortaliteta u Europi se bilježi u mediteranskim i zapadnim zemljama, dok najviša u zemljama Srednje i Istočne Europe. Spolne razlike u stopi mortaliteta govore o povećanoj incidenciji u muškaraca, posebno osoba mlađe životne dobi. Takva razlika temelji se na protektivnom učinku ženskih spolnih hormona, posebno za vrijeme generativnog razdoblja. Navedene razlike gube se starenjem, no i dalje je ukupni mortalitet niži u žene već u muškaraca.

Epidemiologija

Smrtnost od kardiovaskularnih bolesti u ukupnom mortalitetu iznosi približno 50%. Republika Hrvatska pripada skupini zemalja sa srednje visokim rizikom od smrtnosti od kardiovaskularnih bolesti.

Prema podatcima Hrvatskog zavoda za javno zdravstvo (HZJZ), u 2020. godini ukupna smrtnost u Republici Hrvatskoj od kardiovaskularnih bolesti iznosila je 48,7%, ili drugim riječima, svaka druga umrla osoba je umrla od bolesti srca i krvnih žila. Među kardiovaskularnim bolestima na prvom mjestu se nalazila ishemijska bolest srca (14,6% muškarci i 16,1% žene). Prema dobnim razlikama mortaliteta od kardiovaskularnih bolesti, 89,0% umrlih bilo je starije od 65 godina života, 10,6% umrlih u dobi 40 - 64 godina života te 0,4% u dobi 20 - 39 godina života. U usporedbi s drugim zemljama Europe, Hrvatska spada u skupinu zemalja sa srednje visokim rizikom od smrtnosti od kardiovaskularnih bolesti, čija stopa iznosi 351/100.000. Nadalje, Hrvatska usporedno sa zemljama Istočne Europe ima nižu, a sa zemljama Zapadne i Južne Europe (mediteranske zemlje) višu stopu mortaliteta.

Koronarna ili ishemijska bolest srca

Patogeneza

Glavni uzrok infarkta miokarda je koronarna bolest srca, a glavni uzrok koronarne bolesti srca je ateroskleroza.

Glavni uzrok infarkta miokarda je koronarna bolest srca, a glavni uzrok koronarne bolesti srca je ateroskleroza. Prvi korak u procesu nastanka aterosklerotskog plaka je formiranje masne pruge. Masna pruga nastaje subendotelnim taloženjem makrofaga zasićenih lipidima, koji se još nazivaju i pjenušavim stanicama. U slučaju vaskularnog inzulta dolazi do pucanja sloja intime (unutarnji sloj stijenke krvnih žila, građen od endotelnih stanica) a monociti iz cirkulacije migriraju u subendotelni sloj gdje postaju makrofazi. Ovi makrofazi fagocitiraju oksidirane čestice lipoproteina niske gustoće (engl. lowdensity lipoprotein - LDL) i postaju pjenušave stanice. Osim transformacije makrofaga, aterogeneza dovodi i do niza drugih procesa poput aktivacije T limfocita, oslobađanja prouplanih citokina i aktivacije glatkih mišićnih stanica u stijenci krvnih žila, koje također fagocitiraju LDL i postaju pjenušave stanice. Rezultat svega je progresija masne pruge u subendotelni plak. Kako vrijeme prolazi, subendotelni plak raste te se počinje utiskivati u lumen krvne žile, što može dovesti do hemodinamske kompromitacije. Da bi neka aterosklerotska lezija bila hemodinamski značajna, mora opstruirati ili stenozirati lumen krvne žile za barem 90%. Tegobe se prvotno počinju javljati u fizičkom ili emocionalnom opterećenju, a nestaju u mirovanju. Takvo kliničko stanje se naziva (stabilna) angina pektoris. Međutim, pojedinim aterosklerotski plakovi koji nemaju površinsku fibroznu kapu su skloni pucanju što dovodi do izlaganja krvi tkivnom faktoru i nastanka tromba. Akutno nastali tromb brzo okludira lumen krvne žile i dovodi do nastanka akutnog koronarnog sindroma (infarkt miokarda s ST elevacijom ili bez ST elevacije, STEMI ili NSTEMI).

Etiologija

Koncentracija LDL kolesterola jedan je od najznačajnijih promjenjivih čimbenika rizika za nastanak kardiovaskularnih bolesti.

Kako bi se izbjegao visoki morbiditet i mortalitet povezan s ovim stanjem, potrebna je valjana prevencija te pravodobna dijagnostika i liječenje. Etiološki čimbenici mogu se kategorizirati u promjenjive i nepromjenjive. Nepromjenjivi čimbenici rizika su spol, dob, obiteljska anamneza i genetika. Promjenjivi čimbenici rizika uključuju;

• nereguliranog krvnog tlaka
• šećerne bolest
• povišena koncentracija LDL-a
• nikotinizam
• pretilost

Liječenje

Uloga LDL-a kao rizičnog čimbenika u aterogenezi je višestruko dokazana brojnim istraživanjima o nezavisno linearnoj povezanosti između rizika od nastanka koronarne bolesti i koncentracije LDL-a u serumu. Statini su kamen temeljac liječenja hiperlipidemije, koji istovremeno dovode do smanjenja rizika od koronarne bolesti srca. Međutim, pojedini bolesnici ne mogu postići ciljane vrijednosti LDL-a, čak niti nakon uvođenja maksimalne doze ili uslijed nepodnošenja lijeka. Stoga se u tim slučajevima preporuča kombinacija maksimalne ili maksimalno tolerirajuće doze statina i inhibitor apsorpcije kolesterola ili ezetimiba. Ezetimib je nestanski lijek koji dodatno smanjuje koncentraciju LDL-a za 20-ak%.

Statini

''Srednja doza statina reducira koncentraciju LDL za 30-50%, dok visoka doza reducira za ≥ 50%.

Statini su selektivni i kompetitivni inhibitori hidroksimetilglutaril-CoA reduktaze, odnosno enzima odgovornog za pretvorbu hidroksimetilglutarila u mevalonat. Zbog dnevne varijacije sinteze kolesterola u jetri, većina statina se preporuča uzimati uvečer, sa ili bez hrane. Prije početka terapije, potrebno je učiniti provjeru jetrenih enzima, obzirom da su statini kontraindicirani u bolesnika s aktivnom bolešću jetre. Za procjenu učinka lijeka, početna vrijednost lipida (bez statina) uspoređuje se s vrijednošću nakon 6 do 12 tjedana od započinjanja terapije. Statini u umjerenoj dozi trebali bi rezultirati smanjenje LDL-a za 30-50% u odnosu na početne vrijednosti, dok bi visoke doze trebale rezultirati smanjenjem od 50%. Obzirom na navedeno, primjena statina u primarnoj prevenciji kardiovaskularnih bolesti u bolesnika starijih od 75 godina života i hiperlipidemijom nije pokazala učinkovitost (ALLHAT-LLT studija). Međutim, kod bolesnika s od ranije poznatom koronarnom arterijskom bolesti, šećernom bolešću tipa 2 i moždanim udarom, primjena statina se preporuča u skladu s preporukama za sekundarnu prevenciju (održavanje LDL < 1,4 mmol/L).

Ezetimib

Ezetimib, u kombinaciji s maksimalnom ili maksimalnom tolerirajućom dozom statina, reducira koncentraciju LDL-a za dodatnih 20-ak%.

Ezetimib se razlikuje od drugih lijekova namijenjenih sniženju koncentracije kolesterola po tome što nema utjecaj na izlučivanje žučne kiseline, kao niti na sintezu kolesterola u jetri. Djelovanje ezetimiba je inhibicijom crijevne apsorpcije kolesterol u tankom crijevu. Smanjena apsorpcija kolesterola rezultira smanjenim dotokom i zalihama u jetri te povećanim klirensom iz krvi. Zbog toga će ezetimib dovesti do smanjenja koncentracije ukupnog kolesterola, trglicerida i LDL-a te povećanja koncentracije lipoproteina visoke gustoće (engl. high-density lipoprotein - HDL). Zbog svog dugog poluvijeka od oko 22 sata, primjenjuje se jednom dnevno sa ili bez obroka. Može se uzimati istovremeno s drugim lijekovima namijenjenim za sniženje lipida u serumu, poput statina i fenofibrata, no preporuka je dozirati ga najmanje 2 sata prije ili 4 sata nakon uzimanja sekvestranta žučnih kiselina. Osim u bolesnika s bolestima jetre, dodatan oprez potreban je u bolesnika na terapiji ciklosporinom. Ciklosporin može dovesti do povećanja koncentracije ezetimiba u plazmi, zbog čega se preporuča korištenje najniže učinkovite doze.

Kombinacija atorvastatina i ezetimiba

Zabilježeno je kako dodavanje ezetimiba bilo kojoj dozi statina dovodi do smanjenja LDL-a za 13-24%.

Istodobna primjena ezetimiba s atorvastatinom ispitana je u nekoliko studija, koje su uglavnom koristile ove lijekove u zasebnim formulacijama. Rezultati su pokazali kako dodavanje ezetimiba u dozi od 10 mg dnevno atorvastatinu u dozama od 10, 20 i 40 mg dnevno, dovodi do većeg smanjenja LDL-a i većeg postotka bolesnika koji su postigli ciljani LDL od onih koji su koristili statinsku monoterapiju. Općenito je zabilježeno kako dodavanje ezetimiba bilo kojoj dozi statina dovodi do smanjenja LDL-a za 13-24%, što je slično udvostručenju doze statina za 3 puta.

Kako većina bolesnika s kroničnim bolestima i brojnim drugim komorbiditetima zahtjeva liječenje s više različitih skupina lijekova, neophodno je osigurati dobru suradljivost. Dokazano je kako ukupni broj korištenih lijekova može smanjiti suradljivost bolesnika (compliance) i povećati broj hospitalizacija te troškove bolničkog liječenja. Iako se neophodni lijekovi ne bi trebali isključiti zbog nesuradljivosti, isto se može prevenirati korištenjem fiksnih kombinacija. Fiksne kombinacije lijekova smanjuju rizik od nepridržavanja terapiji a potrebno ih je razmotriti u svih bolesnika s kroničnim stanjima (poput arterijske hipertenzije i kroničnog srčanog popuštanja) i onih starije životne dobi.

Zaključak

Kombinacija atorvastatina i ezetimiba je učinkovita u smanjenju LDL-a na razinu ispod one koja se može postići isključivo monoterapijom atrovastatinom. Postizanje ciljnih vrijednosti LDL-a je povezano s nižom stopom kardiovaskularnih incidenata u primarnoj i sekundarnoj prevenciji. Sigurnost kombinacije dvaju lijekova je dobro ispitivana te nema zabilježenih štetnih interakciju između dvaju sastojaka. Naposljetku, istraživanje IMPROVE-IT potvrdilo je prednost dodatnog sniženja LDL-a ezetimibom, a dobiveni rezultati su pomogli u identifikaciji visokorizičnih bolesnika koji bi imale najveću korist od agresivne redukcije LDL-a (koronarna bolest srca, dijabetičari, moždani udar itd.).

Literatura

1. Hrvatski zavod za javno zdravstvo: https://www.hzjz.hr/sluzba-epidemiologijaprevencija-nezaraznih-bolesti/odjel-zasrcano-zilne-bolesti/
2. Libby P, Theroux P. Pathophysiology of coronary artery disease. Circulation. 2005 Jun 28;111(25):3481-8.
3. Pencina MJ, Navar AM, Wojdyla D, Sanchez RJ, Khan I, Elassal J, D'Agostino RB Sr, Peterson ED, Sniderman AD. Quantifying Importance of Major Risk Factors for Coronary Heart Disease. Circulation. 2019 Mar 26;139(13):1603-1611.
4. Zeitouni M, Sabouret P, Kerneis M, Silvain J, Collet JP, Bruckert E, Montalescot G. 2019 ESC/EAS Guidelines for management of dyslipidaemia: strengths and limitations. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother. 2021 Jul 23;7(4):324-333.
5. Han BH, Sutin D, Williamson JD, Davis BR, Piller LB, Pervin H, Pressel SL, Blaum CS; ALLHAT Collaborative Research Group. Effect of Statin Treatment vs Usual Care on Primary Cardiovascular Prevention Among Older Adults: The ALLHAT-LLT Randomized Clinical Trial. JAMA Intern Med. 2017 Jul 1;177(7):955-965.
6. Banach M, Nikolic D, Rizzo M, Toth PP. IMPROVE-IT: what have we learned? Curr Opin Cardiol. 2016 Jul;31(4):426-33.
7. Ma YB, Chan P, Zhang Y, Tomlinson B, Liu Z. Evaluating the efficacy and safety of atorvastatin + ezetimibe in a fixed-dose combination for the treatment of hypercholesterolemia. Expert Opin Pharmacother. 2019 Jun;20(8):917-928.