Hiperlipidemija

Hiperlipidemija je povišenje serumske razine lipida. Glavni predstavnici lipida u organizmu su kolesterol i trigliceridi. Poremećaj razine lipida može postojati kao izolirano povišenje kolesterola (hiperkolesterolemija), triglicerida (hipertrigliceridemija) ili kombinirano. Netopivi lipidi se u serumu nalaze u kompleksu s proteinskim nosačem (apoprotein) u formi lipoproteina (Lp), a sadržaj proteina i vrste lipida definira „gustoću“ i tip hiperlipidemije, odnosno hiperlipoproteinemije (HLP). Do porasta lipida u krvi, osim zbog prevelikog unosa hranom, dolazi i zbog poremećaja u nekoj od karika u razgradnji.

Kolesterol je građevni materijal staničnih membrana, steroidnih hormona, vitamina te žučnih soli neophodnih u reapsorpciji masti. Sintetizira se pretežito u jetri te se unosi hranom životinjskog podrijetla. U organizmu se nalazi u obliku nekoliko lipoproteinskih kompleksa, ovisno o izvoru nastanka i lipidnom/proteinskom sadržaju, i to kao LDL, VLDL, IDL, HDL te u kompleksu hilomikrona. Ukupni kolesterol (TC) čini sumu svih oblika kolesterola u serumu.

Od posebnog kliničkog značaja su lipoproteini niske gustoće, LDL kolesterol (LDL-C), “loš” kolesterol. Kompleks nastaje u jetri i vrši transport kolesterola do stanica periferije gdje isti biva iskorišten. Ovaj se tip lipoproteina taloži na unutarnje stijenke krvnih žila u obliku aterosklerotskih plakova u uvjetima viška, odnosno na mjestima oštećenja endotela.

Lipoprotein velike gustoće, HDL kolesterol (HDL-C), “dobar” kolesterol, ima funkciju “čistača” viška kolesterola iz žilne stijenke koji potom biva prenesen u jetru i izlučen putem žuči.

Trigliceridi (TG) su kompleks zasićenih i nezasićenih masnih kiselina i glicerola i izvor su energije u organizmu.

Češće korišten termin koji označava abnormalnost profila serumskih lipida je dislipidemija, gdje uz povišenje pojedinih lipidnih formi - TC, LDL-C i TG nalazimo i snižene vrijednosti HDL-C.

Podjela hiperlipidemija

Primarne HLP

Nasljedni su poremećaji metabolizma lipoproteina. Heterozigotni oblik obiteljska hiperkolesterolemija (FH) javlja se u 1/500 osoba, a karakteristika su izrazito povišene vrijednosti LDL-C, ksantomi Ahilove tetive i ekstenzornih tetiva prstiju te ubrzana ateroskleroza s manifestacijama srčanožilnih bolesti (SŽB) prije 55. godine. Homozigotni oblik se javlja u 1/1 000 000 osoba s kliničkom slikom SŽB-a u ranoj životnoj dobi. Poligenska hiperkolesterolemija vjerojatno je, uz prehranu i nezdravi način života, najčešći razlog povišenog kolesterola u populaciji. Obiteljska hipertrigliceridemija (FHTG) i hilomikronemija sindromi su koje karakterizira pojava eruptivnih ksantoma, promjene mrežnice, opetovane upale gušterače te povećanje jetre i slezene. Obiteljska kombinirana HLP (FCH) javlja se u 1% populacije.

Sekundarne HLP

Posljedicom su pojedinih bolesti, uzimanja lijekova te načina života i štetnih navika.

Hiperkolesterolemija (HC) se može naći kod pretilih osoba te osoba s opstruktivnom žuticom, anoreksijom, hipotireozom, nefrotskim sindromom, a uzrokuje ju i način prehrane i lijekovi kao što je ciklosporin.

Stanje kod kojih nalazimo hipertrigliceridemiju (HTG) su preuhranjenost, prekomjerna konzumacija alkohola, kronična bolest bubrega, šećerna bolest, hepatitis, uzimanje oralnih kontraceptiva i inhibitora proteaza.

Kombiniranu HLP nalazimo utrudnoći, kod pretilih osoba, osoba sa šećernom bolesti te onih koji uzimaju lijekove kao što su kontraceptivi, kortikosteroidi, tiazidski diuretici.

S kliničkog aspekta prihvatljiva je podjela na jednostavne i komplicirane HLP. Kod jednostavnih HLP, poremećaj serumskih razina Lp egzistira (barem u određenom vremenskom periodu) kao izolirani i asimptomatski poremećaj. Komplicirane HLP stanja su značajno promijenjenih vrijednosti Lp, s razvijenim kliničkim manifestacijama koje ovise o tipu HLP i visini serumskih razina lipida. U skupinu kompliciranih hiperlipidemija u prvom redu spadaju primarne HLP, ali također i sekundarne koje se teško kontroliraju dostupnim općim i farmakoterapijskim mjerama ili su ove pak praćene značajnim neželjenim posljedicama.

Značajka primarnih i sekundarnih HLP je ubrzana ateroskleroza - upalni proces koji započinje oštećenjem endotelnih stanica žilne stijenke kemijskim putem (povišene masnoće), mehanički (povišeni tlak), infekcijom te imunološkim mehanizmima. Napredovanjem ateroskleroza dovodi do klinički manifestnih bolesti srca, središnjeg živčanog sustava i perifernog žilja (SŽB) koje su vodeći uzrok prijevremene smrtnosti, invalidnosti i povećanih troškova zdravstvene zaštite u ekonomski razvijenim zemljama. Stoga je jasna potreba kontrole čimbenika rizika, a to su u prvom redu nepravilan način prehrane, fizička neaktivnost, pušenje, HLP, arterijska hipertenzija i šećerna bolest. SCORE tablice, dostupne i u elektroničkom obliku, daju podatke o 10-godišnjem riziku za potencijalni smrtonosni srčanožilni događaj u odnosu na spol, dob, podatak o pušenju, vrijednosti sistoličkog arterijskog tlaka i kolesterola. Dobar su alat za brzu procjenu srčanožilnog rizika pri odluci o dostatnosti općih mjera (promjena životnih navika), odnosno potrebi uvođenja farmakoloških mjera u liječenju pojedinih čimbenika rizika u osoba bez dokazane SŽB, šećerne bolesti, odnosno kronične bubrežne bolesti (osobe visokog rizika). Osim tabelarne procjene rizika u obzir treba uzeti i druge čimbenike, kao što su podaci o SŽB u obitelji, sedentarni način života, središnja pretilost (BMI > 25 kg/m², opseg struka > 94 cm za muškarce, > 80 cm za žene) što povećava rizik, ali i povišene vrijednost HDL-C, odnosno anamnezu obiteljske dugovječnosti što rizik čini manjim.

Hiperlipidemija jedan je od najznačajnijih čimbenika rizika SŽB koji raste s povišenjem LDL-C, odnosno porastom omjera TC/HDL-C.

Liječenje hiperlipidemija i dislipidemija u svrhu primarne prevencije kardiovaskularnih bolesti provodi se prije nastupa bolesti kod osoba koje imaju:

• asimtomatsku hiperlipidemiju i visoki 10-godišnji rizik od nastupa velikog SŽ događaja (SCORE > 5%)
• TC ≥ 8 mmol/L ili LDL-C ≥ 6 mmol/L (najčešće se radi o nasljednim hiperlipidemijama)
• arterijski tlak ≥ 180/110 mmHg
• šećernu bolest
• kroničnu bubrežnu bolest
• bliske rođake s poznatom SŽB.

Sekundarna prevencija provodi se kada je nastupio bilo koji od oblika SŽB, a tercijarna prevencija kada su nastupile trajne posljedice SŽB.

Liječenje hiperlipidemija

Potrebno je izbjegavati unos rafiniranih ugljikohidrata, a povećati unos prehrambenih vlakana.

Prvi korak u liječenju hiperlipidemije je sveobuhvatna promjena načina života i usvojenih štetnih prehrambenih navika.

Dokazano je da izostanak tjelesne aktivnosti snižava razinu HDL kolesterola. Aerobna tjelesna aktivnost može smanjiti TG za 20-30%, a HDL-C povećati za 10-20%, čak i uz stacionarnu tjelesnu težinu. Važna je umjereno intenzivna fizička aktivnost u trajanju od barem 30 minuta, uz kontrolu tjelesne težine i prestanak pušenja.

Pušenje, uz ostale poznate štetne učinke, dokazano značajno smanjuje HDL-C.

Prekomjerna tjelesna težina povezana je s povišenjem serumskog LDL-C te sniženjem HDL-C. Smanjenje tjelesne težine za 5-10% dovesti će do smanjenja koncentracije TG čak i za 20%.

Unos proteina, masti i ugljikohidrata treba biti izbalansiran. Unos masti ne bi trebao biti veći od 30% ukupno unesene energije tijekom dana, a unos kolesterola ne veći od 300 mg/dan.Ustanjima s povišenom razinom TG u prehrani treba preferirati unos mononezasićenih prema zasićenim masnim kiselinama.

Kontinuirani unos alkohola u količinama većim od 10 g/dan (jedna čaša vina ili jedna čašica žestokog pića) značajno povećava TG i rizik od SŽB. Nasuprot tome, uzimanje male količine, osobito crnog vina (1-2 dL/dan) podiže razinu HDL-C te ima pozitivni antioksidativni i protuupalni učinak.

Potrebno je izbjegavati unos rafiniranih ugljikohidrata, a povećati unos prehrambenih vlakana.

Ukoliko se nefarmakološkim mjerama ne postignu ciljne vrijednosti lipida, potrebno je započeti medikamentozno liječenje.

Farmakoterapija hiperlipidemija

Statini

Inhibicijom hidroksi-metilglutaril koenzim A reduktaze (HMG-CoA) pridonose smanjenju TC i LDL-C, u manjoj mjeri i razine TG te povisuju HDL-C. Ispoljavaju antioksidativne i protuupalne učinke te učinak na stabilizaciju aterosklerotskog plaka. Na našem tržištu dostupni su atorvastatin, simvastatin, fluvastatin i rosuvastatin. Razlikuju se po načinu dobivanja (prirodni, sintetski), fizikalno-kemijskim svojstvima te kliničkim učincima koji proizlaze iz navedenih svojstava. Na učinak i nuspojave statina utječu interakcija s hranom i lijekovima, poglavito antifungalnim lijekovima, makrolidnim antibioticima, ciklosporinom, digoksinom, nekim blokatorima kalcijskih kanala i varfarinom. U rijetkim se slučajevima javlja prolazni porast jetrenih enzima, bolovi u mišićima (miopatija) te značajno oštećenje mišića (rabdomioliza). Prije uvođenja statina potrebno je napraviti laboratorijske pretrage procjene funkcije jetre i mišića. Primjena statina kod nealkoholne masne bolesti jetre, u osnovi koje se radi o aterosklerozi, odnosno o endotelnoj disfunkciji, normalizira vrijednosti transaminaza, smanjuje upalne biljege i UZV pokazatelje jetrenog oštećenja.

Različiti statini imaju različiti učinak na pojedine lipidne parametre. U ekvipotentnim dozama najsnažniji učinak na sniženje LDL-C imaju rosuvastatin i atorvastatin, a najmanji fluvastatin. Potonji se zbog manje interakcija s imunosupresivnim lijekovima preferira u transplantacijskoj medicini. Za fluvastatin i simvastatin preporuka je uzimanja u večernjoj dozi. Na tržištu su dostupni i preparati crvene riže koji u sebi sadrži lovastatin koji ima učinak te ulazi u interakcije kao i sintetski statini.

Fibrati

Upotrebljavaju se u liječenju kombiniranih HLP ili izolirane povišene vrijednosti TG. Smanjuju TG za 30-50%, povećavaju koncentraciju HDL-C za 10-20% te smanjuju koncentraciju vrlo aterogenih malih gustih LDL čestica. Primjena fibrata smanjuje pojavu srčanožilnih događaja za 13%. Na našem tržištu je dostupan fenofibrat i gemfibrozil. Potreban je oprez i liječnički nadzor kod kombiniranja fibrata sa statinima jernavedena kombinacija povećava opasnost od oštećenja mišića (rabdomiolize). Fenofibrat ima prednost pred gemfibrozilom zbog značajno manje učestalih nuspojava. Primjena fibrata kontraindicirana je u uznapredovaloj bolesti bubrega.

Ezetimib

Inhibira resorpciju kolesterola u crijevu te snižava LDL-C. Primjenjuje se u kombinaciji sa statinima, ali i kao monoterapija u slučaju nepodnošljivosti statina.

Razini

Kolestipol i kolestiramin učinkom na vezanje žučnih kiselina u tankom crijevu smanjuju reapsorpciju istih te potiču izlučivanje kolesterola putem žuči. Česta su nuspojava probavne tegobe te mogu smanjiti apsorpciju vitamina topivih u mastima. Smanjuju razinu LDL-C za 20-30%.

Niacin (nikotinska kiselina)

Povećava HDL-C za 15-25% te smanjuje TG za 20-30%, a ima i druga potencijalna protuaterosklerotska svojstva. Česte nuspojave (navale vrućine, crvenila u glavi i gornjem dijelu tijela, poremećaj metabolizma glukoze i povećanje mokraćne kiseline) ograničavaju primjenu.

Omega-3 masne kiseline

Primijenjeni u dozama 3-4 g/dan smanjuju TG za 20-40%. Ispoljavaju i dodatne protuaterosklerotske učinke, poboljšavanju funkciju endotela, smanjuju arterijski tlak i djeluju antiaritmički. Mogu se kombinirati s fibratima i statinima.

Monoklonska antitijela PCSK9 inhibitori

Povećavaju odstranjivanje LDL-C za > 50% selektivnim vezanjem na enzim PCSK9 povećavajući time bioraspoloživost LDL receptora. Mogu se kombinirati sa statinima i ezetimibom. Primjenjuju se za liječenje primarne hiperkolesterolemije i miješane hiperlipidemije kada terapijski cilj nije postignut nefarmakološkim i farmakološkim mjerama te kod visokorizičnih osoba s aterosklerotskom bolesti i SŽB kada postoji netolerancija na statine ili kada se s maksimalnim dozama statina nije postigao terapijski cilj. Na našem je tržištu dostupan evolokumab.

U liječenju kompliciranih hiperlipidemija terapijska opcija su i plazmafereza te selektivnija lipoprotein afereza. Tjedne procedure kod homozigotne familijarne hiperkolesterolemije dovode do regresije ksantoma te usporavanja napredovanja ateroskleroze.

Preporučene vrijednosti masnoća u krvi

Ciljne vrijednosti LDL-kolesterola su sljedeće:

• U osoba niskog rizika (SCORE < 1%) LDL-C < 3,0 mmol/L,
• U osoba umjerenog rizika (SCORE 1-5%) LDL-C < 2,6 mmol/L,
• U osoba s visokim rizikom (jako izražen jedan od čimbenika rizika, SCORE 5-10%) LDL-C < 1,8 mmol/L,
• U osoba s vrlo visokim rizikom (šećerna bolest, KBB, SŽB, SCORE rizik >10%) ciljna je vrijednost LDL-C < 1,4 mmol/L.

Poželjne su vrijednosti HDL-C u muškaraca > 1,0 mmol/L, a u žena > 1,2 mmol/L, dok vrijednosti TG trebaju biti < 1,7 mmol/L. Prema postojećim preporukama, vrijednosti HDL-kolesterola niže, a triglicerida više od navedenog smatraju se povećanim rizikom za nastup SŽB, ali se njihove preporučene vrijednosti ne smatraju tako strogim ciljem terapije kao što to vrijedi za TC i LDL-C.

Bolesnike kojima je uključena terapija hipolipemicima potrebno je kontrolirati u intervalima od 4 do 8 tjedana, što podrazumijeva kontrolu lipidnog profila i jetrenih enzima. Razinu kreatin kinaze (CK) nije potrebno pratiti rutinski, osim u slučaju bolova u mišićima.

Prekid terapije potreban je ukoliko:

• razina CK je > 5x gornje granice normale,
• razina jetrenih enzima je ≥ 3x gornje granice normale,

kada je potrebno razmotriti alternativne mogućnosti liječenja.      

Literatura

1. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: Lipid modification to reduce cardiovascular risk. Article in European Heart Journal, August 2019.
2. Eun-Jung Rhee, Hyeon Chang Kim, In-Kyung Jeong et al. 2018 Guidelines for the management of dyslipidemia. Korean J Intern Med. 2019;34:723-771.
3. Berry JD, Dyer A, Cai X et al. Lifetime risks of cardiovascular disease. N Engl J Med. 2012;366:321-329.
4. Reiner Ž. Metabolički sindrom i dislipidemija.MEDIX. Prosinac 2011, br.9
5. Emerging Risk Factors Collaboration. Di angelantonio E, Sarwar N, Perry P et al. Major lipids, apolipoproteins, and risk of vascular disease. JAMA. 2009;302(18):1993-2000.
6. Vakkilainen J, Steiner G, Ansquer JC et al. Relationships between low-density lipoprotein particle size, plasma lipoproteins, and progression of coronary artery disease: the Diabetes Atherosclerosis Intervention Study (DAIS). Circulation. 2003; 107(13):1733-7.
7. Cooney MT, Dudina A, De Bacquer D et al. HDL cholesterol protects against cardiovascular disease in both genders, at all ages and at all levels of risk. Atherosclerosis. 2009;206(2):611-6.
8. Mozaffarian D, Appel LJ, Van Horn L. Components of a cardioprotective diet: new insights. Circulation. 2011;123:2870-2891.
9. Kodama S, Tanaka S, Saito K et al. Effect of aerobic exercise training on serum levels of high-density lipoprotein cholesterol: a meta-analysis. Arch Intern Med. 2007;167(10):999-1008.
10. Taylor F, Huffman MD, Macedo AF, Moore T et al. Statins for the primary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev 2013;1:CD004816.
11. Naci H, Brugts JJ, Fleurence R et al. Comparative benefits of statins in the primary and secondary prevention of major coronary events and all-cause mortality: a network meta-analysis of placebo-controlled and active-comparator trials. Eur J Prev Cardiol. 2013;20:641-657.
12. Oesterle A, Laufs U, Liao JK. Pleiotropic effects of statins on the cardiovascular system. Circ Res. 2017;120:229-243.
13. Jun M, Foote C et al. Effects of fibrates on cardiovascular outcomes: a systematic review and meta-analysis. Lancet. 2010;375(9729);1875-84.
14. Reiner Ž. Combined therapy in the treatment of dyslipidemia. Fundam Clin Pharmacol. 2010;24(1):1928.
15. Jones Ph, Davidson Mh. Reporting rate of rhabdomyolysis with fenofibrate + statin versus gemfibrozil + any statin. Am J Cardiol. 2005;95(1):120-2.
16. Pandor A, Ara RM, Tumur I, Wilkinson AJ et al. Ezetimibe monotherapy for cholesterol lowering in 2,722 people: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Intern Med. 2009;265:568-580.
17. Morrone D, Weintraub WS, Toth PP. Lipid-altering efficacy of ezetimibe plus statin and statin monotherapy and identification of factors associated with treatment response: a pooled analysis of over 21,000 subjects from 27 clinical trials. Atherosclerosis. 2012;223:251-261
18. Balk EM, Lichtenstein AH, Chung M, Kupelnick B, Chew P, Lau J. Effects of omega-3 fatty acids on serum markers of cardiovascular disease risk: a systematic review. Atherosclerosis. 2006;189:19-30.
19. Mazidi M, Rezaie P, Karimi E, Kengne AP. The effects of bile acid sequestrants on lipid profile and blood glucose concentrations: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Int J Cardiol. 2017;227:850-857.
20. Mytilinaiou M, Kyrou I, Khan M et al. Familial Hypercholesterolemia: New Horizons for Diagnosis and Effective Management. Frontiers in Pharmacology | www.frontiersin.org 2 July 2018 | Volume 9 | Article 707
21. Nissen SE, Stroes E, Dent-Acosta RE et al. Efficacy and tolerability of evolocumab vs ezetimibe in patients with muscle-related statin intolerance: the GAUSS-3 randomized clinical trial. JAMA. 2016;315:1580-1590.
22. Ference BA, Cannon CP, Landmesser U et al. Reduction of low density lipoprotein-cholesterol and cardiovascular events with proprotein convertase subtilisin-kexin type 9 (PCSK9) inhibitors and statins: an analysis of FOURIER, SPIRE, and the Cholesterol Treatment Trialists Collaboration. Eur Heart J. 2018;39:2540-2545.