Definicija

Kronična bubrežna bolest (KBB) je prema zadnjim KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) smjernicama iz 2012 godine definirana kao poremećaj u strukturi ili funkciji bubrega koja traje dulje od tri mjeseca i utječe na zdravlje bolesnika. KBB možemo podijeliti ovisno o uzroku (šećerna bolest, arterijska hipertenzija, glomerulonefritisi, intersticijski  nefritis, policistična nasljedna bolest bubrega, opstrukcija mokraćnog sustava i ponavljajuće bakterijske upale bubrega), stupnju glomerularne filtracije- eGFR(5 stupnjeva KBB) kao i stupnju albuminurije (A1 − A3).

Rizični faktori

Rizični čimbenici, koji povećavaju sklonost nastanka kronične bubrežne bolesti su loša regulacija glikemije i arterijskog tlaka,  hiperlipidemija, ateroskleroza, pušenje, pretilost, prirođena ili stečeno smanjena bubrežna masa, starija životna dob i postojanje bubrežne bolesti u obitelji.

Procjena rizika od komplikacija i ishoda kod kronične bubrežne bolesti

Studije su dokazale kako je prisutnost KBB-a faktor rizika za razvoj kardiovaskularnog (CV) događaja.

Uzimajući u obzir sve navedene činjenice, čimbenike rizika i popratna stanja možemo procijeniti rizik od istodobnih komplikacija i budućih ishoda kod KBB-a te na osnovu procjene rizika donositi odluke o ispitivanju i liječenju komplikacija KBB-a.

Studije su dokazale kako je prisutnost KBB-a faktor rizika za razvoj kardiovaskularnog (CV) događaja. Dokazano je da su sniženje eGFR-a i prisutnost albuminurije bili neovisno i jako povezani s povećanim rizikom od smrti (uključujući i CV smrt), bez obzira na spol, dob i standardne čimbenike rizika za CV bolest. 

Osobe sa KBB-om, osobito oni u završnom stadiju bubrežnog zatajenja koji se liječe hemodijalizom ili peritonejskom dijalizom ili pak oni koji su liječeni transplantacijom bubrega imaju povišen kardiovaskularni rizik zbog nekoliko čimbenika rizika: dislipidemija, dob, muški spol, šećerna bolest, hipertenzija, pretilost, anemija, hiperhomocisteinemija, hiperparatireoidizam, oksidativni stres, hipoalbuminemija i kronična upala. 

Dislipidemija kod kronične bubrežne bolesti

Lipidogram kod bolesnika s KBB-om ovisi o stupnju bubrežne insuficijencije i o stupnju proteinurije.

Dislipidemija je česta kod KBB-a. Nastaje zbog promjena u metabolizmu kao i zbog promjena lipoproteina. U bubrezima se lipidi mogu taložiti u svim vrstama stanica, od mezanglijskih stanica do podocita i epitelnih stanica proksimalnih tubula. Pretpostavlja se da kronično progresivno bubrežno zatajenje može biti posredovano abnormalnostima lipida, da nakon početne glomerularne ozljede slijedi niz samoodrživih sekundarnih događaja.

Većina studija usredotočila se na hipotezu o nefrotoksičnosti lipida temeljenih na Moorhedovom radu. Znanstvenici koji podržavaju ovu hipotezu vjeruju da hiperlipidemija može dovesti do upale, stvaranja reaktivnih metabolita kisika i endogenog električnog stresa. Povećana propusnost bazalne membrane glomerula dovodi do gubitka aktivatora lipoprotein lipaze što u konačnici rezultira hiperlipidemijom. Cirkulirajući lipoprotein niske gustoće veže se s glikozaminoglikanima u bazalnoj membrani glomerula i povećava njegovu propusnost. Filtrirani lipoprotein nakuplja se u mezanglijskim stanicama i potiče ih na proliferaciju i stvaranje viška materijala bazalne membrane. Proksimalne tubularne stanice metaboliziraju dio filtriranog lipoproteina a ostatak se mijenja pri prolasku niz nefron. Luminalni apoprotein se taloži, započinjući ili pogoršavajući tubulo-intersticijsku bolest ako je intraluminalni pH blizu izoelektrične točke apoproteina.

Lipidogram kod bolesnika s KBB-om ovisi o stupnju bubrežne insuficijencije i o stupnju proteinurije.

Glavne sastavnice dislipidemije kod KBB-a su eGFR, šećerna bolest, komorbiditet, nutritivni status, stupanj proteinurije, imunosupresivni lijekovi, oblik nadomjesnog liječenja bubrežne funkcije kao što su hemodijaliza (HD), peritonejska dijaliza (PD) ili transplantacija (Tx).

Epidemiologija

Prevalencija i incidencija  KBB-a se u zadnja tri desetljeća gotovo udvostručila, što se pripisuje boljim dijagnostičkim metodama i sve većem udjelu starije populacije. Podaci iz 2017. godine nam govore da je 1,2 milijuna ljudi preminulo od posljedica KBB-a, da je globalna stopa smrtnosti svih dobnih skupina porasla za 41,5% od 1990. do 2017. godine a da je prevalencija KBB-a na globalnoj razini porasla za 29,3%. 

Razlike lipidnog statusa u ovisnosti o stupnju kronične bubrežne bolesti

Mnogi čimbenici utječu na dislipidemiju kao što je dob, genska predispozicija, kronična bolest jetre, šećerna bolest, pretilost, nefrotski sindrom te imunosupresivni lijekovi.

Pacijenti s KBB G1-4, bez proteinurije imaju nizak HDL i povišene trigliceride, uredan ili snižen ukupni i LDL kolesterol, povišen apolipoprotein B, lipoprotein (a), lipoproteine srednje i vrlo niske gustoće. LDL čestice su kod KBB-a smanjene i gušće te su visoko aterogene. 

Kod bolesnika koji osim KBB (G1-4) imaju pridružen i nefrotski sindrom lipidni profil je izrazito aterogen. U nefrotskom sindromu nalazimo velike promjene u metabolizmu lipida i lipoproteina. Nalazimo povišen ukupni kolesterol, LDL kolesterol i trigliceride. HDL kod ovih bolesnika može biti normalan ili snižen. Razina lipoproteina(a) je iznimno povećana vjerojatno zbog velikog gubitka bjelančevina mokraćom i posljedično povećane proizvodnje lipoproteina(a) u jetri.

KBB G5-HD uglavnom imaju normalnu razinu ukupnog kolesterola i LDL-a dok je razina triglicerida povišena a HDL-a niska. K/DOQI smjernice navode da 55,7% bolesnika na HD-u ima povišen LDL. Ove lipidne abnormalnosti imaju ulogu u aterosklerozi  i kardiovaskularnoj smrtnost kod HD bolesnika koja je 30 puta veća kod dijaliznih bolesnika.

KBB G5-PD pokazuju povišenu razinu triglicerida,  ApoB, ukupni kolesterol,  LDL i Lp(a). Razina HDL-a je niska.

Pacijenti sa KBB-Tx imaju povišenu razinu ukupnog kolesterola,  LDL-a, VLDL-a i triglicerida dok je HDL značajno snižen. Mnogi čimbenici utječu na dislipidemiju kao što je dob, genska predispozicija, kronična bolest jetre, šećerna bolest, pretilost, nefrotski sindrom te imunosupresivni lijekovi (inhibitori kalcineurina - osobito ciklosporin, kortikosteroidi i inhibitori TOR-a). Takrolimus, azatioprin i mikofenolat uzrokuju minimalne promjene u lipidnom profilu.

KDIGO smjernice za kontrolu lipida

Početna procjena lipidnog profila nam zapravo služi za isključivanje ozbiljne hiperkolesterolemije i/ili hipertrigliceridemije, kao i sekundarnih uzroka ukoliko postoje.

Kod odraslih osoba s novodijagnosticiranim KBB-om (uključujući i one koji se liječe kroničnom dijalizom ili su translpantirani), preporuka je procjena lipidnog profila: ukupni kolesterol, LDL kolesterol (LDL-C), HDL kolesterol (HDL-C) i trigliceridi.

Početna procjena lipidnog profila nam zapravo služi za isključivanje ozbiljne hiperkolesterolemije i/ili hipertrigliceridemije (vrijednosti triglicerida > 11,3 mmol/l ili LDL-C > 4,9 su prema mišljenju KDIG-ove radne skupine za upravljanje lipidima kod KBB-a vrijednosti koje unatoč tvrdnji da za navedene vrijednosti nema potkrijepljenih dokaza ipak nefrolozima trebaju služiti kao alarm za žurno razmatranje i daljnje kontrole) kao i sekundarnih uzroka ukoliko postoje: nefrotski sindrom, prekomjeran unos alkohola, jetrena bolest, hipotireoza, šećerna bolest, ili u terapiji androgeni, antikonvulzivi, oralni kontraceptivi, kortikosteroidi, diuretici, ciklosporin, sirolimus i beta blokatori.

Mjerenje lipoproteina (a) i drugih markera dislipidemije zahtijevaju daljnja istraživanja prije rutinske primjene.

Preporuka je da se lipidni profil određuje na tašte, iako i kada se ne određuju na tašte mogu nam dati korisne informacije. Gladovanje uglavnom utječe na vrijednosti triglicerida u manjoj mjeri na LDL-C ali ne utječe na vrijednosti HDL-C.

Ne postoje jasni dokazi koji ukazuju da mjerenje lipidnog statusa poboljšava klinički ishod. Budući je mjerenje minimalno invazivno, relativno jeftino i ima visok potencijal za poboljšanje zdravlja ljudi sa sekundarnom dislipidemijom, članovi KDIGO radne skupine smatraju da bolesnici s KBB-om imaju od mjerenja lipidnog statusa veliku potencijalnu korist, a manje su zabrinuti zbog mogućnosti štetnih događaja ili pak neugodnosti povezanih s mjerenjem razine lipida.

Kod odraslih osoba s KBB-om (uključujući i one koji se liječe kroničnom dijalizom ili su transplantirani), kontrolna mjerenja lipidnog profila nisu potrebna za većinu bolesnika.

Ranije smjernice naglašavale su postizanje ciljnih vrijednosti LDL-C kao indikacija za farmakološko liječenje sredstvima za snižavanje lipida. KDIGO radna skupina više ne preporučuje ovakav pristup. Danas su povišen kardiovaskularni rizik primarna indikacija za započimanje liječenja hipolipemikom ili za prilagodbu terapije, a praćenje razine LDL-C nakon uvođenja terapije za većinu bolesnika ne zahtijevaju daljnja mjerenja LDL-C jer dobiveni rezultati ne bi promijenili liječenje s obzirom na varijabilnost LDL-C što umanjuje kliničku korisnost daljnjih mjerenja. Ipak, naknadno mjerenje razine lipida trebalo bi biti rezervirano za slučajeve kada dobiveni rezultat može utjecati na postupak liječenja.

Budući je niska razina HDL-C i povišen apolipoprotein B (apoB) udružena s velikim rizikom za nastanak kardiovaskularnog događaja, mjerenje ovih parametara se preporučuje ukoliko bi njihov nalaz utjecao na odluku o primjeni statina.

Kontrole razine triglicerida se preporučuju samo kod onih bolesnika s poznatom teškom hipertrigliceridemijom.

Farmakološko liječenje hiperkolesterolemije kod kronične bubrežne bolesti

Iako nekoliko različitih lijekova snižava LDL-C, samo je primjena statina (uključujući i kombinaciju statin/ezetimib) pokazala značajno smanjenje rizika od kardiovaskularnog događaja kod KBB-a.

Prethodne smjernice preporučale su izmjenu stila života (fizičku aktivnost u trajanju od 30 minuta 5 puta tjedno), postizanje ciljne tjelesne težine (BMI 20 − 25) i prestanak pušenja za smanjenje razine kolesterola u serumu. Ovim mjerama kolesterol se u serumu samo malo reducira, a navedeno u konačnici ne dovodi do poboljšanja kliničkog ishoda. Tako se danas uz preporuku promjene stila života preporučuje i farmakološko liječenje.

KDIGO radna skupina usmjerila se na formiranje preporuka za farmakološko liječenje hiperkolesterolemije čiji je primarni cilj smanjenje morbiditeta i mortaliteta kao posljedice ateroskleroze. Iako nekoliko različitih lijekova snižava LDL-C, samo je primjena statina (uključujući i kombinaciju statin/ezetimib) pokazala značajno smanjenje rizika od kardiovaskularnog događaja kod KBB-a. Stoga je preporučeni farmakološki pristup u cilju smanjenja kolesterola kod KBB-a koji imaju rizik za razvoj CV događaja statini ili statin/ezetimib u kombinaciji.

Preporuka smjernica za opću populaciju (uključujući i one koji su već na terapiji statinima) je da se doza statina titrira individualno do ciljnih vrijednosti LDL kolesterola uzimajući u obzir koronarni rizik za navedenog pacijenta. Ovakav pristup je na široko prihvaćen iako njegova klinička korist nikada nije dokazana u randomiziranim kontrolnim ispitivanjima. Međutim, postojeće studije koje su uspoređivale statin i placebo ili su pak uspoređivali manje i veće doze statina (ne uzimajući u obzir postignute vrijednosti LDL kolesterola) sugeriraju da primjena većih doza statina ima veću kliničku korist ali na štetu povećanog rizika od neželjenih događaja.

Kod bolesnika s KBB-om LDL kolesterol nam ne služi kao parametar kojim identificiramo bolesnike kojima je indicirano farmakološko liječenje za snižavanje razine serumskog kolesterola. LDL kolesterol je snažno i neovisno udružen s rizikom za razvoj aterosklerotskih događaja u općoj populaciji, a poznavanje ove povezanosti olakšalo je otkriće da statini smanjuju koronarni rizik. 

Opservacijske studije na dijaliznim bolesnicima koji su imali najviše i najniže vrijednosti LDL-C i triglicerida su u najvećem riziku za nepovoljne ishode kao što su smrtnost od bilo kojeg uzroka i kardiovaskularna smrtnost. Smatra se da je ova paradoksalna povezanost između kolesterola i ishoda posljedica  trošenja energetskih zaliha u mirovanju, upale i proteinsko-energetske pothranjenosti što često nalazimo kod KBB-a i koje su same po sebi udružene s visokim rizikom od štetnih događaja. Iako je CV rizik povišen kod HD bolesnika s povišenim LDL-C i trigliceridima, povišen kolesterol je neprikladan kriterij za propisivanje statina kod bolesnika sa zatajenjem bubrega jer onda nećemo moći uspjeti identificirati one s niskim kolesterolom koji su također s visokim rizikom.

Kako eGFR opada veličina rizika opada s povećanim LDL-C.

Odrednice o liječenju lipidemije kod ljudi s normalnom funkcijom bubrega su: početni koronarni rizik; stopa smrtnosti nakon infarkta miokarda (MI); dokazi da je liječenje snižavanja lipida učinkovito. 10- godišnja incidencija rizika od srčane smrti ili ne-fatalnog infarkta miokarda (IM) mjerilo je za procjenu budućeg koronarnog rizika. Stopa srčane smrti ili IM-a među bolesnicima s KBB-om (eGFR 15 – 59,9 ml/min/1,73 m² ili sa značajnom proteinurijom) je slična ili viša od osoba sa šećernom bolesti (ŠB) (s ili bez KBB). Rizik udružen s KBB-om je i ovisan o dobi pa je tako stopa srčane smrti ili IM-a među KBB > 50 godina (muškarci i žene)  veća od 10 na 1000 bolesnika godišnje pa čak i kod onih bez ŠB-a ili ranijeg IM-a. Suprotno, stopa srčane smrti ili IM-a među KBB < 50 godina je niska kod bolesnika bez ŠB-a ili ranijeg IM-a – iako je viša nego kod osoba bez KBB-a. Apsolutni rizik kod ovih bolesnika (40 − 50 godina) je manji od 10 na 1000 bolesnika godišnje.

Mnoge studije dokazale su da je rizik od smrti nakon IM-a povišen kod bolesnika sa KBB-om u usporedbi s osobama koje imaju urednu bubrežnu funkciju. Apsolutni rizik je osobito visok kod bolesnika liječenih kroničnom dijalizom.

Primjeri kada bi mjerenje razine kolesterola moglo utjecati /ne bi moglo utjecati na liječenje

	Na terapiji statinom?	Da li bi mjerenje razine kolesterola promijenilo liječenje?
55 god. muškarac s eGFR 35 ml/min/1,73 m2	DA	NE, pacijent je već na terapiji statinom
55 god. muškarac s eGFR 35 ml/min/1,73 m2	NE	NE, pacijentu je indicirana terapija statinom.
55 god. muškarac s eGFR 75 ml/min/1,73 m2 i ACR  110 mg/mmol	NE	NE, pacijentu je indicirana terapija statinom.
45 god. muškarac s eGFR 35 ml/min/1,73 m2 koji je pušač, hipertoničar i ima šećernu bolest	NE	NE, pacijentu je indicirana terapija statinom- procijenjeni 10-god. Rizik od srčane smrti ili  IM >10% neovisno o razini kolesterola
45 god. muškarac s eGFR 35 ml/min/1,73 m2 koji nije pušač, nema hipertenziju niti šećernu bolest	DA	Ne, pacijent je već na terapiji statinom
45 god. muškarac s eGFR 35 ml/min/1,73 m2 koji nije pušač, nema hipertenziju niti šećernu bolest	NE	Da, procijenjeni 10-godišnji rizik od srčane smrti i IM varira između 5 − 20% ovisno o razinama kolesterola
35 god. muškarac s eGFR 35 ml/min/1,73 m2, koji nije pušač, nema hipertenziju niti šećernu bolest	NE	Ne, procijenjeni 10-godišnji rizik od srčane smrti i IM je < 10%neovisno o vrijednostima kolesterola.

 Kratice: ACR, albumin- kreatinin omjer; eGFR, procijenjena glomerularna filtracija; IM, infarkt miokarda

Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney inter., Suppl. 2013; 3: 1–150.

KDIGO smjernice za liječenje lipida

Budući pacijenti sa KBB-om imaju visok rizik za razvoj nuspojava vezanih uz primjenu lijeka, vjerojatno zbog smanjenog izlučivanja putem bubrega, česte polifarmacije kao i visokog komorbiditeta općenita je preporuka kod uznapredovalog KBB-a primjenjivati reducirane doze statina.

• Kod odraslih ≥ 50 godina s KBB i eGFR < 60 ml/min/1,73 m² (GFR G3a-G5) koji nisu liječeni kroničnom dijalizom ili Tx, preporuka je liječenje statinima ili kombinacijom statina s ezetimibom
• Kod odraslih ≥ 50 godina s KBB i eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m² (GFR G1-G2) preporuka je liječenje statinima.
• Kod odraslih u dobi od 18 – 49 godina s KBB-om ali koji nisu liječeni kroničnom dijalizom ili Tx preporuka je liječenje statinima kod onih osoba koje imaju jednu ili više pridruženih bolesti od navedenih: ŠB, dokazana koronarna bolest, cerebrovaskularni inzult, procjenjenu 10-godišnju incidenciju srčane smrti ili ne-fatalnog infarkta miokarda > 10%.
• Kod odraslih KBB na kroničnoj terapiji dijalizom preporuka je da se statin  ili statin u kombinaciji s ezetimibom ne započinje.  Međutim ukoliko su bolesnici već prije započinjanja dijalize bili na terapiji statinima ili kombinacijom statina i ezetimiba preporuka je da se terapija nastavi.
• Bolesnici koji su na terapiji statinima ili statin/ezetimib za vrijeme započinjanja dijalize preporuka je nastaviti s navedenom terapijom.
• Kod odraslih KBB sa Tx bubregom preporuka je liječenje statinima.

Budući pacijenti sa KBB-om imaju visok rizik za razvoj nuspojava vezanih uz primjenu lijeka, vjerojatno zbog smanjenog izlučivanja putem bubrega, česte polifarmacije kao i visokog komorbiditeta općenita je preporuka kod uznapredovalog KBB-a primjenjivati reducirane doze statina. Kod KBB-a kombinirana primjena fibrata i statina dodatno povećava mogućnost pojave neželjenih događaja pa se ova kombinacija lijekova kod KBB-a ne preporučuje. 

Preporučene doze i vrste statina (mg/d) kod KBB-a

STATIN	eGFR G1-G2	eGFR G3a-G5, uključujući dijalizne i transplantirane bolesnike
lovastatin	OP	ND
fluvastatin	OP	80
atorvastatin	OP	20
rosuvastatin	OP	10
simvastatin/ezetimib	OP	20/10
pravastatin	OP	40
simvastatin	OP	40
pitavastatin	OP	2

Svi statini nisu dostupni u Hrvatskoj. Ciklosporin inhibira metabolizam pojedinih statina rezultirajući povišenjem razine u krvi. Podaci se baziraju na ALERT, 4D, AURORA, SHARP studijama.

Skraćenice: eGFR- procijenjena glomerularna filtracija;  OP- opća populacija; nd- nije učinjeno ili nema podataka

Zaključak

Osobe s kroničnom bubrežnom bolesti imaju značajno povećan rizik od kardiovaskularnih bolesti te su procjena i liječenje lipida važan aspekt njihove skrbi.

Literatura

1. Koren MJ, Hunninghake DB; ALLIANCE Investigators. Clinical outcomes in managed-care patients with coronary heart disease treated aggressively in lipid-lowering disease management clinics: the alliance study. J Am Coll Cardiol. 2004 Nov 2;44(9):1772-9. doi: 10.1016/j.jacc.2004.07.053.
2. Baigent C, Keech A, Kearney PM i sur; Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaborators. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet. 2005 Oct 8;366(9493):1267-78. doi: 10.1016/S0140-6736(05)67394-1. Epub 2005 Sep 27. Erratum in: Lancet. 2005 Oct 15-21;366(9494):1358.
3. Wanner C, Krane V, März W i sur; German Diabetes and Dialysis Study Investigators. Atorvastatin in patients with type 2 diabetes mellitus undergoing hemodialysis. N Engl J Med. 2005 Jul 21;353(3):238-48. doi: 10.1056/NEJMoa043545.
4. Baigent C, Landray MJ, Reith C i sur; SHARP Investigators. The effects of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease (Study of Heart and Renal Protection): a randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2011 Jun 25;377(9784):2181-92. doi: 10.1016/S0140-6736(11)60739-3.
5. Mikolasevic I, Žutelija M, Mavrinac V, Orlic L. Dyslipidemia in patients with chronic kidney disease: etiology and management. Int J Nephrol Renovasc Dis. 2017 Feb 7;10:35-45. doi: 10.2147/IJNRD.S101808.
6. Su X, Zhang L, Lv J, Wang J, Hou W, Xie X, Zhang H. Effect of Statins on Kidney Disease Outcomes: A Systematic Review and Meta-analysis. Am J Kidney Dis. 2016 Jun;67(6):881-92. doi: 10.1053/j.ajkd.2016.01.016.
7. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney inter. Dostupno na: https://kdigo.org/wp-content/uploads/2017/02/KDIGO_2012_CKD_GL.pdf. Datum pristupa: 13. 10. 2021.
8. Lv JC, Zhang LX. Prevalence and Disease Burden of Chronic Kidney Disease. Adv Exp Med Biol. 2019;1165:3-15. doi: 10.1007/978-981-13-8871-2_1.
9. Chronic Kidney Disease Prognosis Consortium, Matsushita K, van der Velde M, Astor BC, Woodward M, Levey AS, de Jong PE, Coresh J, Gansevoort RT. Association of estimated glomerular filtration rate and albuminuria with all-cause and cardiovascular mortality in general population cohorts: a collaborative meta-analysis. Lancet. 2010 Jun 12;375(9731):2073-81. doi: 10.1016/S0140-6736(10)60674-5.
10. Provenzano M, Coppolino G, Faga T, Garofalo C, Serra R, Andreucci M. Epidemiology of cardiovascular risk in chronic kidney disease patients: the real silent killer. Rev Cardiovasc Med. 2019 Dec 30;20(4):209-220. doi: 10.31083/j.rcm.2019.04.548.
11. Moorhead JF, Chan MK, El-Nahas M, Varghese Z. Lipid nephrotoxicity in chronic progressive glomerular and tubulo-interstitial disease. Lancet. 1982 Dec 11;2(8311):1309-11. doi: 10.1016/s0140-6736(82)91513-6.
12. Gai Z, Wang T, Visentin M, Kullak-Ublick GA, Fu X, Wang Z. Lipid Accumulation and Chronic Kidney Disease. Nutrients. 2019 Mar 28;11(4):722. doi: 10.3390/nu11040722.
13. Vaziri ND. Disorders of lipid metabolism in nephrotic syndrome: mechanisms and consequences. Kidney Int. 2016 Jul;90(1):41-52. doi: 10.1016/j.kint.2016.02.026.