Preporuke za liječenje lipida kod bolesnika s kroničnom bubrežnom bolesti

Primarni cilj preporuka je smanjenje morbiditeta i mortaliteta kao posljedice ateroskleroze.

Kardiovaskularne (CV) bolesti, uglavnom ishemijska bolest srca, moždani udar, srčano zatajenje i periferna arterijska bolest, vodeći su globalni uzroci smrtnosti i pridonose smanjenoj kvaliteti života. Povišen rizik za CV bolest prisutan je čak i kod blažeg stupnja kronične bubrežne bolesti (KBB), a osobito je povišen kod bolesnika sa završnim stupnjem bubrežne bolesti koji se liječe kroničnom dijalizom.

Istraživanja su dokazala da je razina LDL kolesterola (LDL-C) snažno i neovisno udružena s nastankom aterosklerotskog događaja u općoj populaciji pa se primjenom statina kao lijekova koji primarno snižavaju razinu kolesterola, ali i imaju brojne pleiotropne učinke, poput  poboljšanja endotelne disfunkcije, stabiliziranja aterosklerotskog plaka, inhibicije upalnog i trombogenog odgovora arterijske stijenke, smanjuje koronarni rizik.

Preporuke za opću populaciju (uključujući i one koji su već na terapiji statinima) su da se doza statina titrira individualno do ciljnih vrijednosti LDL-C, uzimajući pri tome u obzir i razinu koronarnog rizika za navedenog bolesnika.

Ranije smjernice za liječenje lipidemije kod kroničnih bubrežnih bolesnika su također naglašavale postizanje ciljnih vrijednosti LDL-C. Međutim, KDIGO Radna skupina više ne preporučuje ovakav pristup.

KDIGO Radna Skupina je u novim smjernicama iz 2013. godine formirala preporuke za liječenje lipida kod bolesnika s KBB-om, a čiji je primarni cilj smanjenje morbiditeta i mortaliteta kao posljedice ateroskleroze.

KDIGO smjernice za liječenje lipida

• Kod odraslih ≥ 50 godina s KBB-om i eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m²
  (GFR G1-G2) preporuka je liječenje statinima.
• Kod odraslih ≥ 50 godina s KBB i eGFR < 60 ml/min/1,73 m² (GFR G3a-G5) koji nisu liječeni kroničnom dijalizom ili imaju transplantiran bubreg (Tx), preporuka je liječenje statinima ili kombinacijom statina s ezetimibom.
• Kod odraslih u dobi od 18 – 49 godina s KBB-om, ali koji nisu liječeni kroničnom dijalizom ili Tx, preporuka je liječenje statinima kod onih koji imaju jednu ili više pridruženih bolesti od navedenih: šećernu bolest, dokazanu koronarnu bolest, cerebrovaskularni inzult, procijenjenu 10-godišnju incidenciju srčane smrti ili ne-fatalnog infarkta miokarda > 10%.
• Kod odraslih bolesnika s KBB-om na kroničnoj terapiji dijalizom preporuka je da se statin ili statin/ezetimib ne primjenjuju. Međutim, ako su bolesnici već prije započinjanja kronične dijalize bili na terapiji statinima ili statina/ezetimib, preporuka je da se terapija nastavi.

Preporučene doze i vrste statina kod kronične bubrežne bolesti

Smatra se da pacijenti s KBB-om zbog smanjenog izlučivanja lijeka putem bubrega, česte polifarmacije kao i visokog komorbiditeta, imaju visok rizik za razvoj nuspojava koji su vezani uz primjenu lijeka te je preporuka kod uznapredovalog KBB-a primjenjivati reducirane doze statina.

Preporučene doze i vrste statina(mg/dan) kod KBB-a

STATIN	eGFR G1-G2	eGFR G3a-G5, uključujući dijalizne i Tx bolesnike
lovastatin	OP	ND
fluvastatin-	OP	80
atorvastatin	OP	20
rosuvastatin	OP	10
simvastatin/ezetimib	OP	20/10
pravastatin	OP	40
simvastatin	OP	40
pitavastatin	OP	2

Svi statini nisu dostupni u Hrvatskoj. Rosuvastatin 40 mg/dan, ne preporučuje se kod KBB G1-G2 u netransplantiranih bolesnika budući da može dovesti do povećanja rizika za neželjene renalne događaje. Podaci se baziraju na ALERT, 4D, AURORA, SHARP studijama.

Skraćenice: eGFR- procjenjena glomerularna filtracija; OP- opća populacija; nd- nema podataka

Rosuvastatin u kroničnoj bubrežnoj bolesti

Rosuvastatin je u potpunosti sintetički, kompetitivni, selektivni i reverzibilni inhibitor HMG-CoA reduktaze (enzima odgovornog za sintezu mevalonske kiseline u endogenoj sintezi kolesterola). Kao rezultat djelovanja rosuvastatina smanjena je hepatocelularna koncentracija kolesterola, povećana sinteza LDL receptora, ubrzan ponovni unos LDL-C iz cirkulacije u jetru što rezultira smanjenjem serumskog LDL-C kao i ukupnog kolesterola.

Afinitet rosuvastatina za aktivno mjesto enzima četiri je puta veći nego što je sam afinitet HMG-CoA za enzim, a najveći u odnosu na ostale statine koji su dostupni na tržištu u Europi. U odnosu na druge statine, rosuvastatin je dokazano najpotentniji u smanjenju LDL-C. Rosuvastatin značajno snižava razinu triglicerida (osobito kod bolesnika s visokim bazičnim vrijednostima triglicerida), povećava razinu HDL kolesterola (HDL-C) za 8 − 12% (povećanje je veće što je početna vrijednost manja).

Bioraspoloživost rosuvastatina je 20%, što je slično kao i kod atorvastatina, pravastatina i fluvastatina, ali značajno veća nego kod simvastatina i lovastatina. Vršnu koncentraciju u plazmi postiže nakon 5 sati što je dulje nego kod ostalih statina čija je vršna koncentracija maksimalna za manje od 3 sata. Iako unos hrane smanjuje apsorpciju rosuvastatina za 20%, ne dolazi do smanjenja učinkovitosti rosuvastatina na smanjenje razine kolesterola. Stoga se rosuvastatin može uzimati sa ili bez hrane, ujutro ili navečer.

Rosuvastatin ne uzrokuje indukciju niti inhibiciju izoenzima citokroma P450 te se stoga ne očekuju interakcije među lijekovima čiji je metabolizam posredovan citokromom P450.

Multicentrična JUPITER studija je dokazala da primjena rosuvastatina među muškarcima i ženama s umjerenim KBB-om (eGFR<60 ml/min) za 45% smanjuje rizik nastanka infarkta miokarda, moždanog udara kao i ukupnu kardiovaskularnu smrtnost, a da za 44% smanjuje smrtnost od svih uzroka.

AURORA studija je ispitivala učinak rosuvastatina na kardiovaskularni rizik kod bolesnika na kroničnoj hemodijalizi koji su imali pridružene komorbiditete, poput šećerne bolesti, hipertenzije i kardiovaskularne bolesti. Iako je postignuto smanjenje LDL-C za 42,9%, ukupnog kolesterola za 26,6%, triglicerida za 16,2% i hsCRP za 11,5%, nije bilo značajnijeg utjecaja na vrijeme nastanka velikog kardiovaskularnog događaja, nefatalnog infarkta miokarda, nefatalnog moždanog udara i smrti kao posljedice kardiovaskularne bolesti.

Sigurnost primjene rosuvastatina

Istovremenom primjenom rosuvastatina i varfarina povećava se INR

Nuspojave udružene s primjenom statina su vrlo dobro proučavane. JUPITER studija je dokazala za 25% povećan rizik za razvoj šećerne bolesti kod osoba liječenih rosuvastatinom. Terapija rosuvastatinom je prekinuta kod 1,4% ispitanika zbog neželjenih nuspojava (3,1% mialgija, 2,6% bolovi u trbuhu, 2,5% malaksalost, 2,2% mučnina). Studije kao i postmarketinško praćenje dokazuju da rosuvastatin ima usporediv profil sigurnosti kao i drugi statini kada se koriste u dozi od 10 − 40 mg/dan.

Lijekovi koji povećavaju koncentraciju rosuvastatina u plazmi su gemfibrozil, ritonavir, lopinavir i ciklosporin, a oni koji smanjuju su antacidi i eritromicin. Istovremenom primjenom rosuvastatina i varfarina povećava se INR.

Zaključak

Povišen CV rizik prisutan je već kod početnog KBB-a, a iznimno povišen kod završnog stadija koji zahtjeva primjenu kronične dijalize. Trenutačni dokazi pružaju nam uvjerljive podatke o učinkovitosti terapije statinima kod kroničnih bubrežnih bolesnika budući da smanjuju rizik od CV događaja, ali s nesigurnim podacima kod bolesnika liječenih na dijalizi. S obzirom na navedeno potrebna su daljnja, dobro osmišljena istraživanja na ovoj skupini bolesnika kako bi se mogao reducirati visoki CV rizik.

Literatura

1. Mensah G.A., Roth G.A., Fuster V. The global burden of cardiovascular diseases and risk factors: 2020 and beyond. 
2. Lidija Orlić, Branka Martinović-Sladoje. Kardiovaskularne bolesti zbog kronične bubrežne bolesti.
3. Ferro CJ, Mark PB, Kanbay M, Sarafidis P, Heine GH, Rossignol P, Massy ZA, Mallamaci F, Valdivielso JM, Malyszko J, Verhaar MC, Ekart R, Vanholder R, London G, Ortiz A, Zoccali C. Lipid management in patients with chronic kidney disease.
4. KidneyDisease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic KidneyDisease. Kidneyinter., Suppl. 2013; 3: 1–150.
5. Charles J. Ferro, Patrick B. Mark, Mehmet Kanbay, Pantelis Sarafidis, Gunnar H. Heine, Patrick Rossignol, Ziad A. Massy, Francesca Mallamaci, Jose M. Valdivielso, Jolanta Malyszko, Marianne C. Verhaar, Robert Ekart, Raymond Vanholder, Gerard London, Alberto Ortiz&CarmineZoccali. Lipid management in patients with chronic kidney disease.
6. Ahai Luvai , Wycliffe Mbagaya , Alistair S. Hall and Julian H. Barth. Rosuvastatin: A Review of the Pharmacology and Clinical Effectiveness in Cardiovascular Disease.
7. James M McKenney. Efficacy and safety of rosuvastatin in treatment of dyslipidemia.
8. Paul M Ridker, Jean MacFadyen, Michael Cressman, Robert J Glynn. Efficacy of rosuvastatin among men and women with moderate chronic kidney disease and elevated high-sensitivity C-reactive protein: a secondary analysis from the JUPITER (Justification for the Use of Statins in Prevention-an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) trial.
9. Richard Kones. Rosuvastatin, inflammation, C-reactive protein, JUPITER, and primary prevention of cardiovascular disease – a perspective.