Uvod

Postoji tendencija upotrebe statina u neprikladnim te niskim dozama iako postoje mnogobrojne studije koje zagovaraju intenzivno doziranje lijeka poglavito pri liječenju AKS, te doznu ovisnost pleiotropnih učinaka

Smanjenje serumske vrijednosti kolesterola niske molekularne mase (LDL-K) u smislu primarne te sekundarne prevencije nastanka aterosklerotske kardiovaskularne bolesti (ASKVB) te akutnog koronarnoog sindroma (AKS) postao je neizostavni dio liječenja u posljednja dva desetljeća. Iz grupe hipolipemika su se posebno istaknuli statini kao neizostavni dio liječenja poradi svojeg hipolipemijskog učinka, ali i brojnih pleiotropnih učinaka koji su doveli do široke upotrebe statina u dislipidemijskim poremećajima. Do današnjeg dana postoji tendencija upotrebe statina u neprikladnim te niskim dozama iako postoje mnogobrojne studije koje zagovaraju intenzivno doziranje lijeka poglavito pri liječenju AKS, te doznu ovisnost pleiotropnih učinaka. Cilj ovog pregleda je osvrnuti se na mehanizam djelovanja statina općenito, najčešće nuspojave, osvrt na nove smjernice ESC-a, promjene u izračunu KV rizika te nove preporuke za hipolipemijsku terapiju.

Općenito o statinima

Smanjenje koncentracije LDL-K za 1 mmol/L uz terapiju statinima smanjuje rizik za nepovoljni KV događaj za 22%, koronarni incident za 23% te ukupnu petogodišnju smrtnost za 5%.

Statini su skupina lijekova koji djeluju na način da inhibiraju HMG-Coa-reduktazu čime sprječavaju nastanak mevalonata iz kojeg kasnije nastaje skvalen koji je preteča kolesterola, također svojim djelovanjem inhibiraju nastanak pirofosfata koji je potreban za aktivaciju raznih staničnih puteva (Rho, Ras, Rac-kinaze) čijom se inhibicijom sprječava aktiviranje staničnih puteva te iz toga proizlaze njihovi pleoiotropni učinci.

Svi statini se metaboliziraju u jetri u enzimskom sustavu citokrom P450 (CYP 3A4, CYP 2C9) te se prilikom propisivanja statina mora voditi računa o interferenciji s drugim lijekovima koji djeluju kao induktori (rifampicin, fenitoin) ili supresori (supresori CYP 3A4- ciklosporin, sok grejpfruta u količini većoj od 250 ml na dan, antifungici te antiretrovirotici, nedihidropiridinski blokatori kalcijskih kanala; supresori CYP 2C9- fibrati; (posebna napomena za ciklosporin koji je nefrotoksičan te tako povisuje dozu hidrofilnih statina u serumu). Još jedan bitan čimbenik je renalna funkcija te je potrebno reducirati dozu hidrofilnih statina kod teškog oštećenja iste.

Upotrebom statina raspolažemo mogućnosti snižavanja LDL-K do 50%. Treba uzeti u obzir da smanjenje koncentracije LDL-K za 1 mmol/L uz terapiju statinima smanjuje rizik za nepovoljni KV događaj za 22%, koronarni incident za 23% te ukupnu petogodišnju smrtnost za 5%. Razlikujemo terapiju statinom visokog inteziteta kojim se snižava koncentracija LDL-K za 50%, umjerenog inteziteta kojim se snizuje koncentracija LDL-K za 30 do 50% te niskog inteziteta kojom se snizuje koncentracija LDL-K do 30% .

Ezetimib

Ezetimib poboljšava i endotelnu funkciju.

Ezetimib spada u skupinu hipolipemika koji nisu statini (fibrati, niacin, žučne kiseline, PCSK9i). Djeluje na način da inhhibira apsorpciju kolesterola iz hrane na način da blokira transporter sterola NPC1L1 u tankom crijevu. Drugi način na koji ostvaruje svoj učinak je da povećava ekspresiju LDL-R jetre što dovodi do povećanog klirensa te frakcije kolesterola iz krvi. Bitno je napomenuti da nisu zabilježene veće nuspojave lijeka te da lijek ne interferira sa statinima preko enzimskog sustava jetre što ga čini idealnim aditivnim lijekom u bolesnika koji unatoč inteziviranoj terapiji statinima nisu postigli zadovoljavajuće vrijednosti UK te LDL-K u serumu. Važno je napomenuti da za oba ova lijeka (rosuvastatin i ezetimib) osim njihovih hipolipemijskih svojstava postoje i dokazi da pokazuju i pleoinotropni učinak na način da oba lijeka imaju protuupalni i antioksidativni učinak te stabiliziraju aterosklerotski plak s time da ezetimib uz to još i poboljšava endotelnu funkciju. 

Određivanje kardiovaskularnog rizika te ciljne terapijske vrijednosti

Kod muškaraca >40 godina te žena >50 godina ili u postmenopauzi koji su naizgled zdravi za izračunavanje KV rizika koristimo se SCORE tablicom za zemlje s visokim rizikom u koje spada i Hrvatska.

Prema novim smjernicama za liječenje dislipidemije objavljenim u kolovozu 2019. godine došlo je do izmjena u stratifikaciji pacijenata u skupine.

Po novim smjernicama u kategoriju osoba s vrlo visokim rizikom spadaju:

1) Aterosklerotska kardiovaskularna bolest (ASKVB) dokazana klinički ili slikovnom metodom (uključujući MSCT koronarografiju).

2) Dugotrajna šećerna bolest (>20 god.) ili opterećena s još ≥3 dodatna velika čimbenika rizika ili sa komplikacijama DM u vidu oštećenja ciljnih organa.

3) Kronično zatajivanje bubrega ( eGFR <30ml/min/1,73 m²)

4) Obiteljska hiperkolesterolemija s dodatnim čimbenikom rizika ili kompliciranom ASKVB

U kategoriju osoba s visokim rizikom spadaju:

1) Izrazito povišen barem jedan čimbenik rizika (npr LDL-K> 4,9 mmol/L).

2) Kronično zatajivanje bubrega eGFR (30-50ml/min/1,73m²)

3) DM trajanja ≥10 god. ili DM s dodatnim čimbenikom rizika

4) Obiteljska hiperkolesterolemija bez dodatnih čimbenika rizika ili dokazane ASKVB

U kategoriju osoba s umjerenim rizikom spadaju mlađi bolesnici sa šećernom bolešću trajanja <10 god. i bez drugih čimbenika rizika (DM I <35 god, DM II<50god.)

Kod muškaraca >40 godina te žena >50 godina ili u postmenopauzi koji su naizgled zdravi za izračunavanje KV rizika koristimo se SCORE tablicom za zemlje s visokim rizikom u koje spada i Hrvatska. Kao i u tablici iz 2016 god. parametri koji se koriste su dob, spol, pušenje, UK te vrijednosti sistoličkog tlaka. Novi SCORE uključuje osobe u dobi do 70 god. te je izbačen stupac sa vrijednostima >UK jer takve osobe se svrstavaju u visoki rizik.

Kao i u prethodnom SCORE sustavu izračunava se 10 godišnji kumulativni rizik za prvi fatalni KV događaj. Osobe s vrijednostima rizika ≥10% ulaze u kategoriju vrlo visokog rizika, 5 − 9% u kategoriju visokog rizika, 1 − 4% kategoriju umjerenog rizika, < 1% u kategoriju niskog rizika. Također se predlaže i izračunavanje relativnog KV rizika koji bi trebao služiti u poticanju na promjenu životnih navika te korištenje slikovnih metoda kao što je MSCT koronarografija (calcium score > 100) ili UZV karotida ili femoralne arterije koji će sigurno u budućnosti biti važan faktor prilikom odluke o započinjanju terapije statinima.

Već četvrt stoljeća liječenja dislipidemija te poglavito visokih vrijednosti LDL-K te UK preko različitih studija (4S, CARE, HPS, TNT, IMPROVE-IT, FOURIER, REVEAL itd.) dovelo nas je do zaključka najniže je najbolje. Pod tim se podrazumijeva nepobitna činjenica da je prevencija velikih KV događaja obrnuto proporcionalna vrijednosti LDL-K.

Smjernice donesene 2019. godine nisu iznimka te se u svim kategorijama KV rizika dobivenih SCORE sustavom smanjila prihvatljiva vrijednost LDL-K osim u kategoriji niskog rizika koja je ostala ista.

Još jedna novost koju nam donose nove smjernice jest preporuka statinske terapije kao prvog izbora za smanjenje KV rizika u visokorizičnih bolesnika s hipertrigliceridemijom (TG>2,3 mmol/L), razina dokaza IB.

Uloga ezetimiba u hipolipemičkoj terapiji

Ciljna molekula ezetimiba je sterolni transporter, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), koji je odgovoran za intestinalni unos kolesterola i fitosterola.

Ezetimib pripada novoj skupini lijekova koji snižavaju vrijednosti lipida tako što selektivno inhibiraju intestinalnu apsorpciju kolesterola i srodnih biljnih sterola. Ezetimib je oralno aktivan s mehanizmom djelovanja koji se razlikuje od drugih lijekova koji snižavaju kolesterol (npr. statina, sekvestranata žučnih kiselina, derivata fibratne kiseline i biljnih stanola). Ciljna molekula ezetimiba je sterolni transporter, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), koji je odgovoran za intestinalni unos kolesterola i fitosterola.

Kao što je vidljivo ezetimib je zadržao svoje mjesto kao dodatak monoterapiji kada ciljne terapijske vrijednosti nisu ostvarene unatoč hipolipemičkoj terapiji visokog inteziteta.  Novost je da je istraživanjima provedenima od 2016-2019 godine razina dokaza za kombnaciju statin+ezetimib IB.

Mnoge studije su potvrdile prevenciju KV događaja kada su se rosuvastatin te ezetimib koristili kao monoterapije.

1)     JUPITER: Rosuvastatin sprječava prvi veliki KV događaj u visokorizičnih bolesnika ( KV smrt, AMI, CVI, nestabilna angina) (2008. godina)

2)     METEOR: Rosuvastatin usporava progresije ateroskleroze uz snažno snižavanje LDL-K (2008. godina)

3)     ASTEROID: Rosuvastatin poboljšava regresiju volumena ateroma u koronarnoj bolesti srca uz snažno snižavanje LDL-K (2006. godina)

4)     IMPROVE-IT: Ezetimib dodan simvastatinu pruža dodatnu korist u smanjenu velikih kardiovaskularnih događaja (KV smrt, AMI, CVI)

5)     SHARP: Ezetimib dodan simvastatinu pruža dodatnu kardiovaskularnu korist u bolesnika s kroničnom bubrežnom bolešću (2010. godina)

Uloga kombinacije rosuvastatin/ezetimib kao hipolipemijske terapije

Primjena ezetimiba sa statinima učinkovita je u smanjenju rizika od kardiovaskularnih događaja u bolesnika s koronarnom bolesti srca i AKS događajem u anamnezi.

Za razliku od prije kada nije postojala mogućnost uvođenja dvokomponentnog lijeka rosuvastatin/ezetimib u jednoj tableti, danas se teži upravo takvoj praksi kako bi se povećala suradljivost bolesnika. Kao i kod svakog lijeka koji ima više sastavnica, formulacijom u jednoj tableti povećavamo suradljivost pacijenta te aditivnim učincima obje komponente postižemo bolji terapijski odgovor.

Ezetimib se veže na resice tankoga crijeva i inhibira apsorpciju kolesterola, što dovodi do smanjenog unosa kolesterola iz crijeva u jetru. Statini pak smanjuju sintezu kolesterola u jetri, tako da zajedno različitim mehanizmima djelovanja komplementarnim učinkom snižavaju kolesterol. U dvotjednom kliničkom ispitivanju u 18 bolesnika s hiperkolesterolemijom, ezetimib je u odnosu na placebo inhibirao intestinalnu apsorpciju kolesterola za 54%. Napravljen je i niz pretkliničkih ispitivanja kako bi se ustanovila selektivnost ezetimiba u inhibiranju apsorpcije kolesterola. Ezetimib je inhibirao apsorpciju kolesterola označenog radioaktivnim izotopom 14C, a da pritom nije utjecao na apsorpciju triglicerida, masnih kiselina, žučnih kiselina, progesterona, etinilestradiola, ili vitamina topljivih u masti A i D.

Epidemiološka ispitivanja utvrdila su da kardiovaskularni pobol i smrtnost izravno ovise o razini ukupnog kolesterola i LDL kolesterola te da su obrnuto proporcionalni razini HDL kolesterola. Primjena ezetimiba sa statinima učinkovita je u smanjenju rizika od kardiovaskularnih događaja u bolesnika s koronarnom bolesti srca i AKS događajem u anamnezi.

Randomiziranim, dvostruko slijepim kliničkim ispitivanjem paralelnih skupina u trajanju od 6 tjedana ispitivana je sigurnost i djelotvornost ezetimiba (10 mg) dodanog stabilnoj terapiji rosuvastatinom naspram titraciji rosuvastatina s 5 na 10 mg, odnosno s 10 na 20 mg (n=440). Skupni podaci pokazali su da je primjenom ezetimiba dodanog stabilnoj terapiji rosuvastatinom u dozi od 5 mg ili 10 mg došlo do smanjenja LDL kolestorola od 21%. Nasuprot tome, udvostručenje doze rosuvastatina na 10 mg odnosno 20 mg dovelo je do smanjenja LDL-kolesterola od 5,7% (razlika od 15,2% između skupina, p <0,001). Pojedinačno uzimana terapija ezetimib plus rosuvastatin u dozi od 5 mg rezultirala je većim smanjenjem LDL-kolesterola od monoterapije rosuvastatinom u dozi od 10 mg (razlika od 12,3%, p <0,001), dok je terapija ezetimib plus rosuvastatin u dozi od10 mg rezultirala većim smanjenjem LDL-kolesterola od monoterapije rosuvastatinom u dozi od 20 mg (razlika od 17,5%, p <0,001).

Učincima rosuvastatina (primarna prevencija KV događaja, snažno djelovanje na razinu LDL-K te stabilizciju i regresiju aterosklerotskog plaka uz druge pleotropne učinke) adiramo učinke ezetimiba (prevencija KV događaja kao dodatak statinima, dodatno sniženje LDL-K povrh terapije statinima, aditivni učinak uz statine na regresiju aterosklerotskog plaka uz pleotropne događaje).

Kombinacija rosuvatatin/ezetimib indiciran je u liječenju hiperkolesterolemije kao dodatak dijeti u bolesnika s primarnom hiperkoesterolemijom, kao nadomjesna terapija u odraslih bolesnika koji imaju zadovoljavajuće vrijednosti LDL-K kao monoterapija ili fiksna kombinacija. Također je indiciran u svrhu prevencije KV događaja kao nadomjesna terapija u bolesnika s koronarnom bolešću srca (KBS) te akutnim korornarnim sindromom (AKS) u anamnezi.

Zaključak

Misao vodilja u liječenju dislipidemije treba biti „najniže je najbolje“.

Statini ostaju zlatni standard pri liječenju KV događaja u smislu primarne i sekundarne prevencije, no sve je više pacijenata kod kojih se ne postižu ciljne vrijednosti LDL-K te je potreba za dodavanjem nestatinskih hipolipemika velika. Naša nova misao vodilja u liječenju dislipidemije treba biti „najniže je najbolje“. Ne treba se ustručavati inzistirati na što nižim razinama LDL-a, što znači intenzivirati terapiju statinima te dodatak nestatinskih hipolipemika kada za to nema kontraindikacija. Drugim riječima, kako bi bolesnicima omogućili optimalnu skrb, treba ustrajati na „liječenu svim raspoloživim sredstvima“.

Literatura

1. DEEDWANIA P, SINGH V, DAVIDSON M. Low high-density lipoprotein cholesterol and increased cardiovascular disease risk; An analysis of statin clinical trials. Am J Cardiol 2009;104(Suppl.):3E-9E
2. ROBINSON JG, SMITH B, MAHWSHWARI N, SCHROTT H. Pleotropic effects of statins: Benefits beyond cholesterol reduction? A meta-regression analysis. J Am Coll Cardiol 2005;46:1855-62
3. FRISHMANWH, HORN J. Statin drug intereactions. Not a class effect. Cardiol Review 2008;16:205-12
4. BRUGTS JJ, YETGIN T, HOKES SE i sur. The benefits of statins in people withouth established cardiovascular disease but with cardiovascular risk factors: meta-analysis of randmized controlled trials.
5. KARALIS DG. Intensive lowering of low-density lipoprotein holesterol levels for primary prevention of coronary artery disease. Mayo clinic Proc 2009;84:345-52.
6. MORTENSEN MB, FALK E, LI D, NASIR K, BLAHA MJ, SANDFORD V, ET AL. Statin Trials, Cardiovascular Events, and Coronary Artery Calcification. Implications for a Trial-Based Approach to Statin Therapy in MESA. JACC Cardiovasc Imaging. 2018 Feb;11(2 Pt 1):221-230
7. CUENDE JI, CUENDE N, CALAVARAS-LAGARTOS J. How to calculate vascular age with the SCORE project scales: a new method of cardiovascular risk evaluation. Eur Heart J. 2010 Oct;31(19):2351-2358
8. MACH F, BAIGENT C, CATAPANO AL, KOSKINAS KC, CASULA M, BADIMON L, et al; Authors/Task Force Members: 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk: The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J. 2020 Jan 1;41(1):111-188.
9. CATAPANO AL, GRAHAM I, DE BACKER G, WIKLUND O, CHAPMAN MJ, DREXEL H, ET AL. 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias. Eur Heart J. 2016 Oct 14;37(39):2999-3058.
10. MACH F ET AL. Eur Heart J. 2019; pii: ehz455.
11. CATAPANO AL ET AL. Eur Heart J. 2016;37(39):2999-3058.
12. STONE NJ ET AL. J Am Coll Cardiol. 2014;63(25 Pt B):2889-2934.
13. BAIGENT C ET AL. Lancet. 2011;377(9784):2181-2192.
14. CANNON CP ET AL. N Engl J Med. 2015;372(25):2387-2397.
15. NISSEN SE ET AL. JAMA. 2006;295:1556-1565.
16. RIDKER PM ET AL. N Engl J Med. 2008;359 (21):2195-2207.
17. CROUSE JR E AL. JAMA. 2007;297:1344-1353.
18. OSNOVNA LISTA LIJEKOVA HZZO. Dostupno na URL adresi: http://www.hzzo.hr/wp-content/uploads/2013/10/
19. SPC Eprizet