Uvod

Dijabetička ili „aterogena“ dislipidemija je skup poremećaja lipoproteina karakteriziran povišenom razinom triglicerida, sniženom razinom HDL-a i povećanom koncentracijom malih gustih LDL čestica.

Notorna je činjenica da šećerna bolest tipa 2 (DMT2) predstavlja neovisni čimbenik rizika za razvoj kardiovaskularnih (KV), i ne samo kardiovaskularnih, komplikacija. Dobro je poznat i podatak da je rizik za pojavu kardiovaskularnog incidenta među osobama s dijabetesom jednak onome za ponavljanje KV incidenta među onima koji su ga već preboljeli. Nadalje, drugi rizični čimbenici za KV bolesti – lako uočljivi i mjerljivi kao što su debljina, hipertenzija, dislipidemija, ali i oni teže primjetni kao masna infiltracija jetre, kronična upala, endotelna disfunkcija, povećani oksidacijski stres, smanjena arterijska elastičnost i prokoagulantna stanja – također su češći među oboljelima od dijabetesa. Posljednjih desetak godina raste svijest o potrebi holističkog liječenja šećerne bolesti tipa 2. Napušta se raniji „glukocentrični“ pristup i pažnja usmjerava na istodobno djelovanje na sve nabrojane rizike, a ovdje ćemo se usredotočiti na liječenje dislipidemije u DMT2 i koristi koje bolesnici s DMT2 mogu imati od toga.

U razumijevanju složenog odnosa poremećaja lipida i dijabetesa potrebno je definirati pojmove „dijabetička dislipidemija“ i „rezidualni rizik“.

Dijabetička ili „aterogena“ dislipidemija je skup poremećaja lipoproteina karakteriziran povišenom razinom triglicerida, sniženom razinom HDL-a i povećanom koncentracijom malih gustih LDL čestica. Može se definirati i kao poremećaj odnosa između proaterogenih trigliceridima bogatih lipoproteina koji sadržavaju apolipoprotein B i antiaterogenih lipoproteina koji sadžavaju apolipoprotein A (HDL). Prisutna je u oko 70% bolesnika s DMT2.

Rezidualni ili ostatni rizik za KV pobolijevanje i smrtnost je onaj rizik koji preostaje nakon što se prirodni ili prirođeni rizik smanji nekim liječenjem. Tako i uz sveobuhvatni pristup liječenju šećerne bolesti još uvijek postoji ostatni rizik, a u liječenju same dislipidemije, unatoč znatnom smanjenju rizika primjenom statina ostaje značajni prostor za dodatno poboljšanje metabolizma lipida i time smanjenje rizika.

Patofiziologija

VLDL i hilomikronske čestice su također povišene koncentracije što je u dijabetesu tipa 2 rezultat procesa potaknutog inzulinskom rezistencijom koja dovodi do porasta slobodnih masnih kiselina u plazmi (FFA).

Nekoliko patofizioloških mehanizama, koji nisu do kraja razjašnjeni, sudjeluje u stvaranju aterogenog lipidnog profila u dijabetesu, uključujući stvaranje i izlučivanje i crijevnih i jetrenih lipoproteina bogatih trigliceridima. Ovo posljednje je dijelom posredovano i inkretinima (GLP-1 i GLP-2) kao i žučnim kiselinama. Važan je poremećaj prijenosa lipida između cirkulirajućih lipoproteinskih čestica koji omogućuje kolesteril-ester prijenosni protein (CETP) te promijenjena aktivnost lipoproteinske lipaze (LPL). Povećana količina triglicerida prezasiti mogućnosti „čišćenja“ koje obavlja LPL i dolazi do stvaranja aterogenih ostatnih lipoproteinskih čestica. Smanjenje HDL-a proizlazi iz složenih promjena povezanih s razmjenom lipida posredovanom CETP-om. HDL čestice obogaćene trigliceridima se smjesta razgrađuju, a obogaćenje trigliceridima posredovano CETP-om i povećana lipoliza LDL-a povećavaju broj malih gustih LDL, izrazito aterogenih čestica. VLDL i hilomikronske čestice su također povišene koncentracije što je u dijabetesu tipa 2 rezultat procesa potaknutog inzulinskom rezistencijom koja dovodi do porasta slobodnih masnih kiselina u plazmi (FFA). U DMT1 nedostatak inzulina na sličan način dovodi do porasta FFA.

Liječenje dislipidemije u dijabetesu i zdravstveni benefiti

Nefarmakološke mjere uključuju smanjenje tjelesne težine.

Liječenje dislipidemije može biti nefarmakološko i farmakološko. Farmakološko tvore hipolipemici u užem smislu, ali i lijekovi koji se primarno koriste za liječenje drugih stanja.

Nefarmakološke mjere uključuju smanjenje tjelesne težine – ne treba zaboraviti da je oko tri četvrtine bolesnika s DMT2 pretilo, dijetu s niskim udjelom ugljikohidrata i mediteransku dijetu. Za sve nabrojano je dokazano poboljšanje lipidnog profila u smislu sniženja triglicerida i povišenja razine HDL-a. Metformin, uz prehodno navedeno, izravno smanjuje aterogenezu višestrukim pleiotropnim mehanizmima. Pioglitazon, PPARγ-agonist, kao jedan od najpotentnijih pojačivača inzulinske osjetljivosti, djeluje slično fibratima - smanjuje jetrenu proizvodnju apo-CIII i povećava aktivnost LPL, ubrzavajući na taj način „klirens“ VLDL-a.  DPP4 inhibitori smanjuju LDL, a svi lijekovi temeljeni na inkretinskom učinku snizuju trigliceride. SGLT2 inhibitori, pak, mogu blago povisiti razine i HDL-a i LDL-a. Neovisno o tome i SGLT2i i GLP1-RA dokazano smanjuju rizik od aterosklerotskih KV komplikacija brojnim, do kraja nerazjašnjenim, mehanizmima. U „nelipidne“ mjere se ubraja i barijatrijska kirurgija koja je pokazala vrlo snažne učinke u smjeru redukcije tjelesne težine, ali i poboljšanja metaboličkih funkcija koje se ne mogu objasniti samo smanjenjem tjelesne mase.

Koristi od nefarmakoloških mjera, kao i metformina, terapije temeljene na inkretinima i SGLT2 inhibitora prepoznate su i od krovnih dijabetoloških organizacija te se aktualne smjernice za liječenje šećerne bolesti tipa 2 uz dokazanu aterosklerotsku kardiovaskularnu bolest (ASCVD) temelje upravo na njima.

Statini

Intenzivnije sniženje LDL-a može rezultirati daljnjim smanjenjem KV rizika, i to otprilike jednu petinu za svaki mmol/L sniženog LDL-a.

Otkriveni 1971. godine, statini su bili i ostat će, u dogledno vrijeme, temelj liječenja dislipidemije. Djeluju kompetitivno inhibirajući 3H3MG-CoA reduktazu, i time usporavajući biosintezu kolesterola. Osim smanjenom sintezom kolesterola, ovo rezultira i povećanom sintezom LDL receptora, a to smanjuje koncentraciju LDL-a. U posljednja tri desetljeća, čitav niz studija koje su uključivale različite statine pokazao je vrlo visoku razinu redukcije kardiovaskularnih događaja u osoba sa šećernom bolešću. Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) pokazala je redukciju rizika od KV događaja kod bolesnika s dijabetesom za čak 55%. Heart Protection Study (HPS) je za ovu skupinu pokazala smanjenje rizika od 28%. Konačno, metaanaliza koja je sumirala podatke iz 14 randomiziranih pokusa, sabravši na taj način više od 90 000 bolesnika, objavljena je 2005. godine (Cholesterol Treatment Trialists' Collaboration (CTT). Ova je analiza pokazala da smanjenje LDL-a od 1 mmol/L kroz period od 5 godina, dovodi do smanjenja rizika za KV događaje od 23% te da je apsolutna korist od liječenja ovisna o individualnom polaznom riziku. Iz toga proizlazi da bolesnici sa šećernom bolešću imaju veću korist od bolesnika bez DMT2. Nastavak ove studije, objavljen 2010. pokazao je da intenzivnije sniženje LDL-a može rezultirati daljnjim smanjenjem KV rizika, i to otprilike jednu petinu za svaki mmol/L sniženog LDL-a. Intenzivnije sniženje LDL-a nije povećalo postotak nuspojava te se statini smatraju lijekom prvog izbora već pri dijagnozi šećerne bolesti. Pri tome treba imati na umu da statini donekle povećavaju rizik za nastanak samog dijabetesa, ali opći je stav da je taj rizik manji od koristi koju oni donose.

Ezetimib (inhibitori apsorpcije kolesterola)

Inhibicijom transportnog proteina za kolesterol – Nieman Pick C1 sličnog proteina – na jejunalnim enterocitima, ezetimib snizuje koncentraciju LDL-a za približno 20%. IMPROVE-IT studija je na više od 18.000 ispitanika s preboljelim akutnim koronarnim sindromom (od kojih je oko 5000 imalo i šećernu bolest tipa 2) pokazala da se primjenom ezetimiba uz statin i smanjenjem LDL-a s 1,8 na 1,4 mmol/L može reducirati broj glavnih kardiovaskularnih događaja (MACE) za 7% u periodu od 7 godina. Ista je studija demonstrirala i znatno veću korist koju od ezetimiba imaju bolesnici s dijabetesom u odnosu na one koji ga nemaju – 14% redukcije MACE naspram 2%.

PCSK9 inhibitori

Alirokumab i evolokumab predstavljaju skupinu PCSK9 inhibitora (inhibitori proprotein konvertaze subtilizin keksin tipa 9). Ovi spojevi sprječavaju vezivanje LDL receptora na PCSK9, povećavajući im na taj način ekspresiju, što u konačnici dovodi do sniženja koncentracije LDL-a. Primjenjuju se supkutano. FOURIER studija s evolokumabom pokazala je smanjenje LDL-a kod bolesnika liječenih statinima za 59%, a KV ishode za 15% (primarni) i 20% (sekundarni). I ovdje je korist za bolesnika s dijabetesom bila veća nego za one bez dijabetesa. ODYSSEY studija analizirala je primjenu alirokumaba u bolesnika s preboljelim akutnim koronarnim sindromom (gotovo 19 000 bolesnika s epizodom AKS u prethodnoj godini). Nađeno je 15%-tno sniženje primarnih ishoda, bez bitnih razlika za osobe s dijabetesom. S obzirom na način primjene i cijenu, one koji ne postižu terapijske ciljeve statinima i ezetimibom, posebno kod bolesnika s porodičnom hiperkolesterolemijom (FH). Posebnu skupinu bolesnika predstavljaju oni koji imaju i FH i DMT2.

Fibrati

Iako u upotrebi od 1975., fenofibrat, kao glavni predstavnik skupine u kojoj su još i bezafibrat, gemfibrozil i ciprofibrat, imao je različite pozicije u preporukama krovnih udruga za liječenje dislipidemija. Fibrati stimuliraju aktivnost lipoproteinske lipaze preko PPAR-α receptora (jezgreni peroksisomski proliferator-aktivirani receptor alfa) što dovodi do sniženja razine triglicerida za oko 30%. Također povećavaju HDL up-regulacijom apoA-1 i A-II. Ipak, FIELD i ACCORD studije nisu pokazale značajnije rezultate u smanjenju kardiovaskularnih ishoda. Iako su neke manje studije uspjele dokazati njihovu korist, trenutačno su rezervirani za bolesnike s dijabetesom i značajnom hipertrigliceridemijom te kao dodatak statinima. Kako, unatoč tome, postoje indicije za nezanimarive koristi od fibrata, nade se trenutačno polažu u pemafibrat, novog predstavnika skupine za kojega su klinička ispitivanja u tijeku.

Omega-3 masne kiseline

Spojevi koji sadržavaju eikozapentanoičnu i dokozaheksanoičnu kiselinu donedavno su korišteni kao dodatna terapija za smanjenje razine triglicerida, ali bez većih dokaza o kardiovaskularnom benefitu. Međutim, prije nekoliko godina japanska JELIS studija pokazala je smanjenje koronarne bolesti za 22% u bolesnika s dijabetesom i hiperkolesterolemijom, a početkom 2019. godine objavljena je i velika REDUCE-it studija (s uključenih oko 8200 bolesnika) i s 25% smanjenja primarnih KV ishoda. Treba napomenuti da su bolesnici s dijabetesom činili gotovo 60% ove kohorte. Ovi se nalazi još moraju potvrditi.

Niacin

Niacin je vrlo potentan lijek u smislu povišenja razine HDL-a, koji, uz to, snizuje i TG i LDL. Unatoč tome, dosadašnja ispitivanja (AIM-HIGH, HPS2-THRIVE) nisu uspjela dokazati smanjenje kardiovaskularnog rizika dodavanjem ovoga spoja statinima, tako da trenutačno smjernice ne podržavaju uporabu ovoga lijeka.

Sekvestranti žučnih kiselina

Potreban je oprez kod visokih triglicerida jer u takvim okolnostima ovi spojevi povećavaju rizik od akutne upale gušterače.

Kolestiramin, kolestipol i kolesevelam su najčešće upotrebljavani vezači ili sekvestranti žučnih kiselina, poznati i kao smole. Za razliku od ezetimiba, djeluju u terminalnom ileumu. Vezujući žučne kiseline, izdvajaju ih (sekvestriraju) iz enterohepatičke cirkulacije i izbacuju iz organizma s crijevnim sadržajem. Na taj se način smanjuje jetrena rezerva kolesterola što povećava aktivnost i ekspresiju gena za LDL receptor i u konačnici povećava katabolizam LDL-a. Ovi lijekovi mogu smanjiti LDL za dodatnih 15 − 20%, ako se primjenjuju uz statine. LRC-CPPT studija je demonstrirala 20-postotno smanjenje MACE. Potreban je oprez kod visokih triglicerida jer u takvim okolnostima ovi spojevi povećavaju rizik od akutne upale gušterače. Za napomenuti je da je više studija pokazalo da kolesevelam poboljšava kontrolu glikemije u osoba s dijabetesom, iako za sada nema podataka o izravnoj povezanosti takvoga djelovanja s kardiovaskularnim ishodima.

Ostali lijekovi i lijekovi u ispitivanju

Brojne druge skupine lijekova s djelovanjem na metabolizam lipida trenutačno se ispituju, s više ili manje obećavajućim rezultatima. U okvirima ovog teksta spomenut ćemo samo ciljne molekule za heterogene skupine lijekova; LDL kao ciljnu molekulu tako imaju lomitapid (inhibitor mikrosomskog transfernog proteina), mipomersen (inhibitor apo B-100 mRNA), kao i genska vektorska terapija. Bempedoična kiselina (inhibitor ATP citratne liaze) pokazuje obećavajuće rezultate, kao i gemkaben koji ima i protuupalno djelovanje. Na PCSK9 ( i posredno LDL) se pokušava ciljati i lijekovima koji nisu temeljeni na antitijelima kao što je inklisiran, ali i na druge načine. Na trigliceride se pokušava djelovati preko LPL gena, inhibicije DGAT (crijevna diacilglicerol aciltransferaza) pradigastatom, apo C-III volanesorsenom, ANGPTL3 evinakumabom. Razvijaju se i lijekovi koji djeluju na lipoprotein Lp(a) i HDL, osobito preko CETP. Svi navedeni lijekovi moraju proći brojna ispitivanja prije nego (samo) neki od njih uđu u rutinsku upotrebu.

Zaključak

Liječenje dislipidemija pokazalo je velike koristi za sve skupine bolesnika s kardiovaskularnim rizikom. Što je veći polazni rizik kod neke osobe, to je veća i potencijalna korist od liječenja ovih kompleksnih metaboličkih poremećaja. Čini se da osobe koje boluju od šećerne bolesti tipa 2 i koje vrlo često imaju poseban oblik poremećaja, nazvan dijabetička dislipidemija, imaju posebno veliku korist od liječenja. Stoga, svaka osoba s dijabetesom a priori zahtijeva sveobuhvatni, holistički pristup u liječenju, a posebno agresivniji pristup u terapiji dislipidemije.

Sažetak dokaza iz kliničkih studija o učincima pojedinih skupina antilipemika u DMT2
Klasa	Ključna studija	Nalazi	Kliničke implikacije
Statini	CTT	Redukcija LDL-a od 1 mmol/L smanjuje CV događaje za oko 23%	Statini kao prva linija liječenja u dijabetesu. Danas se najčešće upotrebljavaju atorvastatin i rosuvastatin koji imaju snažnije učinke na TG od starijih simvastatina i pravastatina
Ezetimib	IMPROVE-IT	Smanjenje CV mortaliteta, velikih KV događaja i moždanog udara za 5.5%; apsolutni RR (HR 0.85, 95% CI 0.78-0.94). Najveća relativna smanjenja u bolesnika s DMT2 bila su za MI (24%) i za CVI (39%)	Prva dodatna terapija ako bolesnik ne postiže ciljeve za LDL i nonHDL unatoč maksimalno podnošljivoj dozi statina
PCSK9 inihibitori	FOURIER	Evolokumab je smanjio primarne kompozitne KV ishode u dijabetesu (HR 0.83; CI 0.75-0.93). Slični podaci i za alirokumab	Trenutačno rezervirani za bolesnike s vrlo visokim rizikom za KV bolest. To uključuje bolesnike s porodičnom hiperkolesterolemijom ili postojećom KVB te one s perzistentno visokim LDL unatoč maksimalnoj dozi statina i ezetimiba
Fibrati	ACCORD	Umjerene promjene u smanjenju TG i porast HDL-a	Dodatak statinima kod miješanih hiperlipidemija, za sada bez snažnih dokaza o smanjenju rizika za KVB. Daljnje studije s novim fibratima su u tijeku.
Ester eikozapentatoične kiseline (EPA)	REDUCE-IT	Smanjenje primarnih ishoda za 25%	Potencijalni novi lijek s umjerenim smanjenjem TG, ali korist bi mogla postojati i neovisno o sniženju TG

Prilagođeno prema Curr Cardiol Rep (2019) 21: 147

Literatura

1. Grover SA, Coupal L, Zowall H, Weiss TW, Alexander CM. Evaluating the benefits of treating dyslipidemia: the importance of diabetes as a risk factor. Am J Med. 2003 Aug 1;115(2):122-8. doi: 10.1016/s0002-9343(03)00303-6. PMID: 12893398.
2. Fruchart JC, Davignon J, Hermans MP, Al-Rubeaan K, Amarenco P, Assmann G, Barter P, Betteridge J, Bruckert E, Cuevas A, Farnier M, Ferrannini E, Fioretto P, Genest J, Ginsberg HN, Gotto AM Jr, Hu D, Kadowaki T, Kodama T, Krempf M, Matsuzawa Y, Núñez-Cortés JM, Monfil CC, Ogawa H, Plutzky J, Rader DJ, Sadikot S, Santos RD, Shlyakhto E, Sritara P, Sy R, Tall A, Tan CE, Tokgözoğlu L, Toth PP, Valensi P, Wanner C, Zambon A, Zhu J, Zimmet P; Residual Risk Reduction Initiative (R3i). Residual macrovascular risk in 2013: what have we learned? Cardiovasc Diabetol. 2014 Jan 24;13:26. doi: 10.1186/1475-2840-13-26. PMID: 24460800; PMCID: PMC3922777.
3. Mach F, Baigent C, Catapano AL, Koskinas KC, Casula M, Badimon L, Chapman MJ, De Backer GG, Delgado V, Ference BA, Graham IM, Halliday A, Landmesser U, Mihaylova B, Pedersen TR, Riccardi G, Richter DJ, Sabatine MS, Taskinen MR, Tokgozoglu L, Wiklund O; ESC Scientific Document Group. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J. 2020 Jan 1;41(1):111-188. doi: 10.1093/eurheartj/ehz455. PMID: 31504418.
4. Lazarte J, Hegele RA. Dyslipidemia Management in Adults With Diabetes. Can J Diabetes. 2020 Feb;44(1):53-60. doi: 10.1016/j.jcjd.2019.07.003. Epub 2019 Jul 12. PMID: 31521544.
5. Jialal I, Singh G. Management of diabetic dyslipidemia: An update. World J Diabetes. 2019 May 15;10(5):280-290. doi: 10.4239/wjd.v10.i5.280. PMID: 31139315; PMCID: PMC6522756.
6. Hegele RA, Tsimikas S. Lipid-Lowering Agents. Circ Res. 2019 Feb;124(3):386-404. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.118.313171. Erratum in: Circ Res. 2020 Oct 23;127(10):e251. PMID: 30702996.
7. Sillars A, Sattar N. Management of Lipid Abnormalities in Patients with Diabetes. Curr Cardiol Rep. 2019 Nov 22;21(11):147. doi: 10.1007/s11886-019-1246-1. PMID: 31758270; PMCID: PMC6874523.
8. Rodriguez V, Newman JD, Schwartzbard AZ. Towards more specific treatment for diabetic dyslipidemia. Curr Opin Lipidol. 2018 Aug;29(4):307-312. doi: 10.1097/MOL.0000000000000528. PMID: 29878904; PMCID: PMC6247418.
9. Sampson UK, Fazio S, Linton MF. Residual cardiovascular risk despite optimal LDL cholesterol reduction with statins: the evidence, etiology, and therapeutic challenges. Curr Atheroscler Rep. 2012 Feb;14(1):1-10. doi: 10.1007/s11883-011-0219-7. PMID: 22102062; PMCID: PMC3697085.