Uvod

Postoje još brojne nepoznanice vezane uz pojavnost shizofrenije, tijek oboljenja i odgovora na terapiju.

Pravodobno i učinkovito liječenje psihotičnih poremećaja još uvijek predstavlja izazov suvremene psihijatrije. Iako danas imamo niz saznanja o etiologiji, kliničkoj slici, terapiji i prognozi psihotičnih poremećaja, nedvojbeno je da postoje još brojne nepoznanice vezane uz pojavnost, tijek oboljenja i odgovora na terapiju. To se posebice odnosi na shizofreniju, kronični psihotični poremećaj, karakteristika koje su izrazita heterogenost kliničke slike, odgovora na terapiju, tijeka bolesti i, posebice, prognoze. Klinička slika shizofrenije može uključivati pozitivne, negativne, kognitivne, afektivne i agresivne simptome u vidu abnormalnosti percepcije, u obliku halucinatornih doživljavanja, poremećaje prosudbe determinirane sumanutim mislima i vjerovanjima, poremećaje toka misli koji se manifestiraju kroz poremećaj govora, redukciju emocionalne i voljne sfere i osjećaja zadovoljstva, različite kognitivne poteškoće (posebice one vezane uz memoriju i izvršne funkcije), uočljivo ponašanje bazirano na bolesnim (psihotičnim) iskustvima i oštećenom sistemu samokontrole te motoričke funkcionalne promjene.

Antipsihotici su terapija izbora u liječenju shizofrenije i drugih psihotičnih poremećaja. Prema mehanizmima djelovanja, antipsihotike dijelimo u one starije (prve generacije, tipične) i one novije, druge i treće generacije (atipične). Unutar svake podskupine postoji heterogenost koja je, kao i između pojedinih skupina, determinirana njihovim različitim farmakodinamskim i farmakokinetičkim svojstvima, iz čega proizlaze i njihova različita terapijska učinkovitost i pojavnost mogućih nuspojava.

Klozapin - prvi antipsihotik druge generacije antipsihotika

Klozapin, kao antipsihotik druge generacije, izaziva znatno manje nuspojava specifičnih za prvu generaciju antipsihotika - ekstrapiramidne nuspojave i hiperprolaktinemiju.

Klozapin je prvi antipsihotik koji je svrstan u noviju, drugu generaciju antipsihotika. Antipsihotici druge generacije imaju jednako pozitivan antipsihotički učinak kao i antipsihotici prve generacije (u koje ubrajamo haloperidol, flufenazin, promazin i dr.), ali izazivaju manje ekstrapiramidnih nuspojava i manje izraženu hiperprolaktinemiju, a što je determinirano njihovim različitim mehanizmima djelovanja (još uvijek u potpunosti nerazjašnjenim) na pojedine neurotransmitorske sustave.

Klozapin - antipsihotik najsloženijeg farmakološkog profila

Klozapin ima najsloženiji farmakološki profil od svih novijih antipsihotika.

U heterogenoj skupini antipsihotika, klozapin se smatra prototipom antipsihotika druge generacije i ima najsloženiji farmakološki profil. Smatra se da klozapin djeluje antagonistički na čitav niz dopaminskih (D1, D2, D3, D4), serotoninskih (5HT1A, 5HT2A, 5HT2B, 5HT2C, 5HT3, 5HT6, 5HT7…), adrenergičkih (α1, α2), muskarinskih (M1, M2, M3, M4) i histaminskih (H1) receptora pri čemu su osobine klozapina uvjetovane prvenstveno serotoninskim 5HT2A antagonizmom uz dopaminski D2 antagonizam.

Klozapin se na složen način veže uz pojedine receptore, od kojih za mnoge ima veći afinitet nego za D2 receptore pri čemu niti u maksimalnim dozama ne prelazi granicu okupiranosti od 65% D2 receptora (za razliku od antipsihotika prve generacije koji snažno blokiraju D2 receptore zbog čega se često javljaju ekstrapiramidne nuspojave, EPS, ali i tardivna diskinezija, maligni neuroleptički sindrom, prolaktinemija i dr).

Kao i kod drugih antipsihotika, iz ovih vrlo složenih i još uvijek nedostatno poznatih interakcija proizlazi široka terapijska učinkovitost klozapina, izostanak tardivne diskinezije i povišenja razine prolaktina, ali i moguće nuspojave primijenjene terapije.

Terapijska primjena klozapina

Terapijska učinkovitost klozapina očituje se u redukciji pozitivnih, negativnih, kognitivnih i agresivnih simptoma shizofrenije. Jedini je dokazani antisuicidalni antipsihotik i lijek je izbora u terapijski rezistentnim kliničkim slikama. U komparaciji s drugim antispihoticima, klozapin najučinkovitije reducira psihotične simptome i postiže najvišu stopu prevencije relapsa shizofrenije.

Klozapin vrlo učinkovito djeluje na redukciju pozitivnih simptoma shizofrenije (psihoza), afektivnih i agresivnih simptoma, ali i na redukciju suicidalnosti. Smatra se da klozapin dovodi i do redukcije negativnih i kognitivnih simptoma shizofrenije (barem kod nekih bolesnika) koji su vrlo često terapijski teško korektibilni.

Indikacija za primjenu klozapina je terapijski rezistentna shizofrenija. Terapijska rezistencija definira se kao izostanak poboljšanja na terapiju s najmanje dva antipsihotika, od kojih je barem jedan antipsihotik nove generacije, a svaki od antipsihotika je primijenjen tijekom najmanje 6 tjedana, u dovoljno visokoj dozi (ekvivalent 300 do 1000 mg klorpromazina dnevno) uz visok stupanj disfunkcionalnosti bolesnika. Suvremeni pristup procjene terapijske rezistencije naglašava da procjena mora uključivati: korištenje validnih skala procjene kroz prospektivno praćenje intenziteta pozitivnih, negativnih i kognitivnih simptoma (intenzitet najmanje „umjeren“) i nivoa funkcionalnosti pacijenta (najmanje „umjereno“ narušena funkcionalnost bolesnika); trajanje od dvanaest ili više tjedana; detaljnu procjenu bolesnikove suradljivosti u uzimanju terapije kako bi se isključila „pseudorezistencija“ (uzimati najmanje osamdeset posto ili više propisane doze antipsihotika, prikupiti informacije o redovitosti uzimanja terapije iz više izvora, uključujući i određivanje koncentracije antipsihotika u serumu kada je to moguće); jedan od ranije primijenjenih antipsihotika trebao bi biti dugodjelujući intramuskularni pripravak (pri čemu je potrebno pomno procijeniti moguće kontraindikacije za primjenu dugodjelujućeg antipsihotika, primjerice dokazanu (ne)učinkovitost, javljanje nuspojava itd).

Važno je naglasiti da se terapijska rezistencija može javiti u svim fazama shizofrenije (psihoza) i da nije vezana samo uz trajanje bolesti duže od pet godina. U prvoj psihotičnoj epizodi, kada se najčešće se radi o bolesnicima mlađe životne dobi, terapijska se rezistencija javlja u 10-15% slučajeva iz čega proizlazi da rana upotreba klozapina kod ovih bolesnika ima svoje opravdanje. Učestalost terapijske rezistencije raste sa svakom sljedećom epizodom, a nakon ponavljajućih epizoda može biti i veća od 40%.

Klozapin je jedini antipsihotik koji ima dokazano antisuicidalno djelovanje. Stoga je indicirana njegova primjena kod bolesnika koji iskazuju suicidalnost koju nije bilo moguće kupirati drugim psihofarmacima ili drugim terapijskim intervencijama. Rezultati i nekih recentnijih istraživanja potvrdili su da primjena klozapina u terapijskoj rezistenciji reducira autoagresivno ponašanje bolesnika u odnosu na bolesnike koji su bili na terapiji drugim antipsihoticima. Također, pokazano je da je stopa mortaliteta terapijski rezistentnih bolesnika dvostruko veća ukoliko su bili na ne-klozapinskom antipsihotiku.

Također, zahvaljujući svom neurotransmitorskom djelovanju, klozapin reducira agresivne simptome i nasilno ponašanje bolesnika oboljelih od psihotičnih poremećaja. Potrebno je naglasiti da učestalost agresivnih simptoma u psihotičnim procesima nije visoka, no češće se javlja kod osoba sklonih konzumaciji psihoaktivnih tvari, onih s izraženim imperativnim, halucinatornim, slušnim doživljavanjima te onih kod kojih je psihopatologija obilježena akutnim persekutornim sumanutim idejama i/ili sumanutim idejama utjecaja.

Neka su istraživanja ukazala da terapija klozapinom može reducirati konzumaciju psihoaktivnih tvari bolesnika oboljelih od shizofenije, što je vrlo važno s obzirom da su ovi bolesnici često skloni zlorabi/ovisnosti o psihoaktivnim tvarima. Uporaba psihoaktivnih tvari povezana je s lošijom prognozom bolesti, povećanim rizikom suicidalnog ponašanja i lošijim terapijskim odgovorom.  

Klozapin je potencijalno indiciran i kod bolesnika koji su iskazali nuspojave na raniju terapiju antipsihotika u vidu hiperprolaktinemije, ekstrapiramidnih smetnji, distonije, malignog neuroleptičkog sindroma, akatizije i sl., zbog čega je prethodnu terapiju potrebno ukinuti. Kod tih bolesnika uvijek je potreban dodatni oprez u praćenju terapijske učinkovitosti novo apliciranog antipsihotika kao i praćenje mogućeg javljanja nuspojava. Klozapin iznimno rijetko dovodi do javljanja simptoma malignog neuroleptičkog sindroma.

Učinkovitost klozapina u komparaciji s drugim antipsihoticima, potvrđena je u više istraživanja i velikih metaanaliza, rezultati kojih su ukazali da klozapin najučinkovitije od svih raspoloživih antipsihotika reducira psihotične simptome i da bolesnici na terapiji klozapinom imaju najvišu stopu prevencije relapsa shizofrenije.

Titriranje i doziranje klozapina

Pri uvođenju klozapina u terapiju preporuča se spora titracija:

• prvi dan: 12,5 mg 1x ili 2x dnevno
• drugi dan: 25 mg 1x ili 2x dnevno,
• zatim polako povišenje doze za 25 ─ 50 mg dnevno, do ciljane doze od 300 ─ 450 mg/dan
• maksimalna terapijska doza je 900 mg/dan (primjenjuje se rijetko i samo u iznimnim indikacijama)

Ukoliko je potrebno može se vršiti i određivanje koncentracije klozapina u plazmi u slučajevima izostanka terapijskog odgovora ili izraženih nuspojava, a zbog velikih individualnih varijacija. Terapijski raspon koncentracije klozapina u plazmi trebao bi se kretati od 35 do 690 ng/ml.

Terapijski odgovor na klozapin je individualan. Pozitivni psihotični i manični (afektivni) simptomi najčešće se reduciraju unutar tjedan dana (posebice kod bolesnika koji prvi put uzimaju klozapin), ali često je potrebno i nekoliko tjedana terapije kako bi se postiglo poboljšanje na ponašajnoj razini, poboljšanje kognicije i afektivna stabilnost (posebice kod terapijski rezistentnih bolesnika).

U slučaju potrebe prekida terapije klozapinom, preporučuje se postepena redukcija doze kroz najkraće četiri tjedna, osim u slučajevima kada je indicirano promptno ukidanje terapije.

Nuspojave klozapina

Zbog mogućeg javljanja agranulocitoze, prvih 6 mjeseci terapije klozapinom potrebno je kontrolirati bijelu krvnu sliku jednom tjedno, a zatim jednom mjesečno.

Sagledavajući visoku antipsihotičnu učinkovitost klozapina, nameće se pitanje: zašto klozapin, kao iznimno učinkovit lijek, nije antipsihotik prvog izbora u liječenju shizofrenije i drugih psihotičnih poremećaja? Odgovor na ovo pitanje vezan je uz profil mogućih nuspojava klozapina i mogućeg zazora kliničara od potrebe kontinuiranog praćenja i evaluacije bolesnika na terapiji klozapinom. Naime, jedna od mogućih nuspojava klozapina je agranulocitoza.

Iako je agranulocitoza rijetka nuspojava terapije klozapinom (procjenjuje se da se javlja kod 0,8% bolesnika na klozapinu, najčešće u prvim tjednima liječenja, od 4. do 18. tjedna uz očuvanost ostalih krvnih stanica), radi se o potencijalno opasnoj nuspojavi zbog čega je potrebno kontinuirano praćenje vrijednosti leukocita i neutrofila tijekom cjelokupnog liječenja bolesnika klozapinom. Navedeno zahtjeva usku suradnju psihijatra, bolesnika i njegovog liječnika obiteljske medicine kako bi se redovito provodile kontrole bijele krvne slike.

Agranulocitoza označava broj granulocita <500 mm3, a oporavak se javlja obično unutar 14 dana nakon prekida uzimanja klozapina.

Nakon uvođenja klozapina potrebno je kontrolirati bijelu krvnu sliku kroz 6 mjeseci, jednom tjedno, a zatim jednom mjesečno (ukoliko su leukociti > 3,500, a neutrofili > 2,000), kao što prikazuje tablica 1.

Tablica 1. Praćenje broja leukocita/neutrofila kod primjene klozapina

Broj krvnih stanica	Primjena klozapina	Monitoring
Leukociti >3,5 X109 /L	Nastaviti primjenu	kontrola KKS 1X tjedno kroz prvih 6 mjeseci liječenja, zatim jednom mjesečno uz liječenje klozapinom
Leukociti između  3,0-3,5 X109 /L     ili pad veći od 3,0 X109 /L  unutar 3 tjedna	Nastaviti primjenu	Provjera nalaza KKS, ako nema promjene kontrola KKS 2x tjedno dok god su leukociti >3,5; X109 /L,  promatranje pacijenta da se vidi postoje li znakovi infekcije
Leukociti između 2,0-3,0 X109 /L   ili aps.broj neutrofila između 1,0-2,0 X109 /L	Privremeno prekinuti terapiju	Svakodnevna kontrola KKS dok leukociti ne budu > 3,0 X109 /L, a neutrofili > 2 X109 /L kontrola leukocita 2x tjednodok vrijednosti ne budu > 3,5; X109 /L pratiti znakove moguće infekcije
Leukociti niži od 2,0 X109 /L  ili aps. broj neutrofila niži od 1,0 X109 /L	Trajno prekinuti terapiju	Svakodnevna kontrola KKS dok leukociti ne budu > 3,5 X109 /L, a neutrofili  > 2,0X109 /L: pratiti znakove moguće infekcije

Druge moguće nuspojave klozapina i terapijske intervencije koje te nuspojave iziskuju, navedene su u tablici 2. Potrebno je naglasiti da se terapija klozapinom mora izbjegavati ili se provoditi uz pomni monitoring (ako je klozapin jedina terapijska opcija) kod osoba s epilepsijom i kardioloških bolesnika.

Tablica 2. Mjere koje se mogu poduzeti da se poboljša podnošljivost klozapina

Nuspojava klozapina	Intervencija
Hipersalivacija	Antikolinergici, podizanje jastuka, žvakaća guma
Pretjerana sedacija	Polagana titracija, primjena jedne doze navečer
Opstipacija	Uzimanje dovoljno tekućine, dijeta bogata vlaknima
Noćna enureza	Neuzimanje tekućine nakon 18 h, izbjegavanje kofeina
Konvulzije/paroksizmi u EEGu	Antikonvulzivi, snižavanje doze
Neutropenija	Pažljivo praćenje, dodavanje litija
Metabolički sindrom	Redukciona dijeta, fizička aktivnost, dodavanje aripiprazola, metformina, topiramata
Hipotenzija	Snižavanje doze, polagana titracija
Hipertenzija	Dijeta s niskim sadržajem soli

Zaključak

Klozapin je iskazao najučinkovitiju redukciju psihotičnih simptoma i najvišu stopu prevencije relapsa shizofrenije.

Klozapin je jedinstveni antipsihotik druge generacije koji vrlo učinkovito djeluje na pozitivne i afektivne simptome psihoza, a terapijski učinak iskazuje i kroz redukciju, inače teško terapijski korektibilnih, kognitivnih i negativnih psihotičnih simptoma. Lijek je izbora u terapijski rezistentnoj shizofreniji. Terapijska rezistencija može se javiti i kod bolesnika s prvom epizodom psihoze što implicira da i mlađi bolesnici imaju terapijski benefit od ranog uvođenja klozapina u terapiju. Jedini je antipsihotik s dokazanim antisuicidalnim djelovanjem, a njegova je učinkovitost pokazana i u redukciji agresivnog i nasilnog ponašanja kao i mogućoj redukciji zlouporabe psihoaktivnih tvari kod psihotičnih bolesnika. U komparaciji s drugima antipsihoticima, klozapin je iskazao najučinkovitiju redukciju psihotičnih simptoma i najvišu stopu prevencije relapsa shizofrenije. Iako se moguća nuspojava klozapina - agranulocitoza javlja rijetko, potrebno je pomno, kontinuirano monitorirati bolesnika s ciljem provođenja promptnih intervencija primjerenih nalazu vrijednosti leukocita i neutrofila. Kao i kod drugih antipsihotika, potrebno je pratiti i moguće javljanje drugih nuspojava.

Literatura

1.Frogley C, Taylor D, Dickens G, Picchioni M. A systematic review of the evidence of clozapine's anti-aggressive effects. Int J Neuropsychopharmacol. 2012 Oct;15(9):1351-71. doi: 10.1017/S146114571100201X.

2.Guidelines for prescribing clozapine in schizophrenia. https://www.uptodate.com/contents/guidelines-for-prescribing-clozapine-in-schizophrenia#H350566201

3.Howes OD, McCutcheon R, Agid O i sur. Treatment-Resistant Schizophrenia: TreatmentResponse and Resistance in Psychosis (TRRIP) Working Group Consensus Guidelines on Diagnosis and Terminology. Am J Psychiatry 2017; 174:216–229; doi: 10.1176/appi.ajp.2016.16050503.

4.Huhn M, Nikolakopoulou A, Schneider-Thoma J. Comparative efficacy and tolerability of 32 oral antipsychotics for the acute treatment of adults with multi-episode schizophrenia: a systematic review and network meta-analysis. Lancet. 2019 Sep 14;394(10202):939-951. doi: 10.1016/S0140-6736(19)31135-3

5.Khokhar JY, Henricks AM, Sullivan EDK, Green AI. Unique Effects of Clozapine: A Pharmacological Perspective. Adv Pharmacol. 2018;82:137-162. doi: 10.1016/bs.apha.2017.09.009.

6.Leucht S, Cipriani A, Spineli L i sur. Comparative efficacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia: a multiple-treatments meta-analysis. Lancet. 2013 Sep 14;382(9896):951-62. doi: 10.1016/S0140-6736(13)60733-3.

7.Lundblad W, Azzam PN, Gopalan P, Ross CA, PharmD. Medical management of patients on clozapine: A guide for internists. J Hosp Med J Hosp Med. 2015 Aug;10(8):537-43. doi: 10.1002/jhm.2345

8.Ostojić D, Silić A, Šagud M i sur. Hrvatske smjernice za liječenje shizofrenije i drugih psihotičnih poremećaja. Hrvatsko psihijatrijsko društvo, 2019. http://www.psihijatrija.hr/site/wp-content/uploads/2019/11/HRVATSKE-SMJERNICE-ZA-LIJE%C4%8CENJE-SHIZOFRENIJE-I-DRUGIH-PSIHOTI%C4%8CNIH-POREME%C4%86AJA.pdf.

9.Stahl SM. Stahl's Essential Psychopharmacology: Prescriber¨s Guide, fifth edition. New York: Cambridge University Press;2014:153-160.

10.Stahl SM. Stahlovi temelji psihofarmakologije: neuroznanstvene osnove i praktična primjena. ur. Karlović D. Naklada Slap, Jastrebarsko; 2017: 79-237.

11.Tiihonen J, Mittendorfer-Rutz E, Majak M i sur. Real-World Effectiveness of Antipsychotic Treatments in a Nationwide Cohort of 29 823 Patients With Schizophrenia. JAMA Psychiatry. 2017 Jul 1;74(7):686-693. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2017.1322.

12.Wimberley T, MacCabe JH, Laursen TM i sur. Mortality and Self-Harm in AssociationWith Clozapine in Treatment-Resistant Schizophrenia. Am J Psychiatry 2017; 174:990–998; doi: 10.1176/appi.ajp.2017.16091097.