Uvod

NAFLD je danas najčešća kronična bolest jetre i to je danas najčešći uzrok alteriranih jetrenih enzima.

Ovaj članak želimo započeto s pitanjem zašto nam je danas važna nealkoholna masna bolest jetre (eng. nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD). Ono što je nekad bio Helicobacter pylori u gastroenterologiji, to je danas NAFLD u hepatologiji. NAFLD je danas najčešća kronična bolest jetre i to je danas najčešći uzrok alteriranih jetrenih enzima. Kako samo ime kaže, NAFLD nastaje kod ljudi koji konzumiraju < 20g alkohola na dan. Prema dosadašnjim publikacijama 25% populacije ima NAFLD i čak 10% pedijatrijske populacije ima ovu bolest jetre. NAFLD nastaje kao posljedica komponenti metaboličkog sindroma (MetS); pretilosti (70 − 90%), šećerne bolesti tip 2 (DM tip 2) (70 − 90%), dislipidemije (27 − 92%) i arterijske hipertenzije (22 − 80%). Danas se smatra da oko 90% NAFLD bolesnika ima barem jednu od komponenti MetS-a, a da njih 37 − 75% ispunjava sve dijagnostičke kriterije za dijagnozu MetS-a. Ono što nas danas zabrinjava su podaci Svjetske Zdravstvene Organizacije (eng. World Health Organization, WHO) koji kažu da je čak 1 milijarda ljudi u svijetu preuhranjena ili pretila. Prema dosadašnjim publikacijama 55 − 95% pretilih ima NAFLD, a 15 − 55% pretilih ima nekroinflamatornu formu NAFLD-a odnosno nealkoholni steatohepatitis (eng. nonalcoholic steatohepatitis, NASH). Nadalje, podaci WHO govore i da 330 milijuna ljudi u svijetu ima DM tip 2. Prema dosadašnjim istraživanjima 60 − 80% bolesnika s DM tip 2 ima NAFLD, a 20 − 75% bolesnika s DM tip 2 ima nekroinflamatornu formu NAFLD-a (NASH). Slijedom navedenog, ono što danas imamo na „meniju“ hepatologa u kontekstu end-stage bolesti jetre su na prvom mjestu alkoholna bolest jetre i hepatitis C, a na trećem mjestu se nalazi NAFLD. No, za otprilike desetak godina, a zbog rastuće incidencije debljine, DM tip 2 i MetS-a, glavni „meni“ u kontekstu end-stage bolesti jetre bit će nam upravo NAFLD/NASH.

NAFLD kao multisistemna bolest

Sljedeće što nas danas zabrinjava u kontekstu NAFLD-a je da li je NAFLD samo bolest jetre? Posljednjih godina je potvrđeno da NAFLD nije samo bolest „jetre“, nego sudjeluje u patogenezi niza izvanjetrenih bolesti, odnosno danas znamo da je NAFLD multisistemna bolest. NAFLD je danas najčešće povezana s kardiovaskularnim bolestima (KVB), kroničnom bubrežnom bolesti (KBB) i DM tip 2, ali i s nekim drugim kroničnim bolestima koje su nam od javnozdravstvenog značaja kao što su to adenomatozni polipi kolona i kolorektalni karcinom (CRC), te sindrom apneje u snu, endokrinopatijama i osteoporozom.

Zašto nam je NAFLD važna u kardiologiji?

Bolesnici s NAFLD-om imaju disfunkciju endotela, dijastoličku disfunkciju lijeve klijetke, povećanu debljinu intime i medije arterija, te veću prevalenciju aterosklerotskih plakova.

Velik broj do sada provedenih studija je pokazao povezanost biljega NAFLD-a s kardiovaskularnim rizicima, te povezanost s pojedinim komponentama MetS-a. Danas znamo da je NAFLD zapravo jetrena manifestacija MetS-a. KVB bolesti uz samu bolest jetre danas su najčešći uzrok povećanog mortaliteta kod bolesnika s NAFLD-om. Navedeno je posljedica toga da bolesnici s NAFLD-om imaju disfunkciju endotela, dijastoličku disfunkciju lijeve klijetke, povećanu debljinu intime i medije arterija, te veću prevalenciju aterosklerotskih plakova. Ili drugim riječima bolesnici s NAFLD-om imaju akceleriranu aterosklerozu, odnosno danas znamo da je NAFLD nezavisni prediktor povećanog kardiovaskularnog rizika. Slijedom navedenog, brojni autoriteti predlažu redoviti probir na KVB kod bolesnika s NAFLD-om.

Zašto nam je NAFLD važna u nefrologiji?

Prema do sada provedenim istraživanjima, NAFLD je nezavisni prediktor kako razvoja, tako i progresije KBB. Danas se zna da je stupanj težine same bolesti jetre (prisustvo nekroinflamaorne forme odnosno NASH-a i prisustvo fibroze) proporcionalan  riziku pojave i progresije KBB. Brojni autori predlažu redoviti probir na KBB kod bolesnika s NAFLD-om u vidu redovite (godišnje) analize serumskog kreatinina i proteinurije.

Zašto nam je NAFLD važna u endokrinologiji?

S jedne strane, DM tip 2 je rizični čimbenik za razvoj NAFLD-a. Danas se zna da je DM tip 2 kod NAFLD bolesnika povezan s akceleriranim razvojem fibroze i ciroze jetre, te s visokim rizikom za razvoj hepatocelularnog karcinoma (HCC). S druge strane, temeljem dosadašnjih istraživanja pokazalo se da je NAFLD nezavisni prediktor razvoja DM tip 2 odnosno da je NAFLD udružena s 2-5 puta većim rizikom za razvoj DM tip 2. Također, danas se zna da se rizik za razvoj DM tip 2 kod bolesnika s NAFLD-om povećava proporcionalno stupnju težine same bolesti jetre (prisustvo NASH-a i fibroze jetre). Svakako je uputan probir na DM tip 2 kod svih bolesnika s NAFLD-om (glukoza na tašte i postprandijalno ili određivanje razine Hb1Ac).

Zašto nam je NAFLD važna u gastroenterologiji?

Danas se smatra da 75 − 95% svih oblika CRC-a nema genetsku podlogu odnosno danas se razvoj CRC-a povezuje s „životnim navikama“, MetS-om i posljedično kroničnom upalom, a time zapravo i s NAFLD-om kao jetrenom manifestacijom MetS-a. Sve je veći broj istraživanja koje govore u prilog tome da je NAFLD kao jetrena manifestacija MetS-a nezavisni čimbenik rizika za razvoj polipa kolona i CRC-a. Buduća istraživanja će nam dati odgovor na pitanje da li bolesnici s NAFLD-om zahtijevaju učestalije i ranije preventivne kolonoskopske preglede  u odnosu na opću populaciju.

Prirodni tijek - nealkoholna masna bolest jetre

NAFLD je zapravo klinički sindrom koji obuhvaća nekoliko stanja;

1. Jednostavna steatoza (eng. nonalcoholic fatty liver, NAFL)
2. Nekroinflamatornu formu odnosno NASH s ili bez fibroze jetre
3. Uznapredovalu fibrozu i cirozu jetre
4. HCC

No, posljednjih godina pokazalo se i da NAFLD bolesnici bez razvijene ciroze (oni s NAFL-om i NASH-om) imaju rizik razvoja HCC-a. Odnosno pokazalo se da u do 50% slučajeva NAFLD-a, HCC se može razviti kod bolesnika bez razvijene ciroze jetre. HCC u kontekstu NASH-a ima drugačiji fenotip u odnosu na HCC koji je udružen s virusnim hepatitisima i alkoholnom bolesti jetre. HCC koje povezan s NASH-om dijagnosticira se u starijoj životnoj dobi, karakteriziran je velikim fokalnim lezijama, manje je agresivan, ali radi navedenog se često otkriva u uzapredovanim fazama, kada su nam opcije liječenja ograničene odnosno palijativne. S porastom incidencije debljine, T2DM i MetS-a, u bliskoj budućnosti možemo očekivati da će nam NAFLD/NASH postati glavni etiološki čimbenik HCC-a. Sukladno navedenom, postavljamo si pitanje ako 25% populacije ima NAFLD, kod koga raditi probir na HCC. Svakako kod bolesnika s F4 stadijem fibroze svakih 6 mjeseci ultrazvuk (UZV) abdomena i alfa-fetoprotein, vjerojatno kod bolesnika s F3 stadijem fibroze svakih 6-12 mjeseci, za sada nema još jasnih preporuka. No, što je s onim bolesnicima s NAFL-om i NASH-om, a bez značajne fibroze (a koji isto imaju rizik za razvoj HCC-a)? Za sada ne postoje jasne preporuke da li kod ovih bolesnika treba raditi probir na HCC. Slijedom navedenog, nužna su nam istraživanja koja će nam dati odgovor na pitanje da li raditi probir na HCC i u kojim vremenskim intervalima kod bolesnika s NAFL-om i NASH-om, a bez značajne fibroze, te istraživanja koja će analizirati cost-benefit „masovnog” probira na HCC (25% populacije ima NAFLD). Također, potrebna je validacija neinvazivnih, elastografskih metoda u predikciji nastanka HCC-a.

NAFLD i transplantacija jetre

Priča u kontekstu NAFLD-a ide i dalje i prema nedavno publiciranoj studiji u časopisu Gastroenterology, populacija bolesnika na listi čekanja za transplantaciju jetre (LT) se mijenja. Odnosno zbog dostupnosti direktnih antivirusnih lijekova, kronični hepatitis C kao indikacija za LT je u padu, dok NASH-ciroza jetre i HCC kao posljedica NAFLD-a su u porastu i to čak za 170% u periodu od 2005 − 2015. Recentna istraživanja ukazuju na nove „trendove” u epidemiologiji CLD, a time i LT. NAFLD/NASH ima višestruke učinke u kontekstu LT. Kao prvo, zbog rastuće incidencije debljine i MetS-a, NAFLD/NASH će nam u narednim godinama postati primarnom indikacijom za liječenje LT-om. Drugo, zbog istog porasta incidencije debljine i MetS-a, a time i NAFLD/NASH-a, u narednim godinama povećat će se incidencija donora organa sa steatozom. U bliskoj budućnosti imat ćemo jedan od dva moguća scenarija, ili ćemo prihvaćati organe „loše kvalitete” uz rizik post-LT komplikacija ili ćemo odbijati organe sa značajnom steatozom (>30%), ali istodobno produžavati vrijeme čekanja na listi za LT i time povećati mortalitet na listi za LT. Nadalje, NASH bolesnici koji su kandidati za LT imaju višestruke komorbiditete, a prvenstveno MetS, KVB i KBB, stoga svaki NASH bolesnika na listi čekanja za LT zahtjeva individualni i multidisciplinarni pristup. Na kraju, nakon LT moramo razmišljati o post-LT MetS-u koji nastaje kao posljedica dominantno primijenjene imunosupresivne terapije, a time posljedično i o razvoju de novo NAFLD-a nakon LT, te o KVB i KBB u kontekstu NAFLD-a kao multisistemne bolesti i nakon LT.

Dijagnoza NAFLD-a

Probir je uputno raditi kod svih bolesnika s arterijskom hipertenzijom i/ili DM tip 2 i/ili pretilošću i/ili dislipidemijom, a optimalna metoda probira je kombinacija jetrenih enzima i FibroScana® s CAP-om. Kod svakog NAFLD bolesnika nužna je i evaluacija metaboličkih čimbenika rizika (krvni tlak, probir na DM tip 2, lipidogram i procjena uhranjenosti), te probir na KVB i KBB.

Dijagnoza NAFLD-a temelji se na tri osnovna pitanja;

1. Da li postoji značajna konzumacija alkohola (> 20 g/dan kod muškaraca i > 10 g/dan kod žena)
2. Da li bolesnik ima masnu jetru detektiranu nekom od slikovnih metoda
3. Da li su isključeni drugi mogući uzroci masne jetre kao i druge kronične bolesti jetre (virusni hepatitisi, celijakija, autoimune i druge metaboličke bolesti jetre, bolesti štitnjače…)

Većina bolesnika s NAFLD-om nema simptoma bolesti jetre ili se u dijela bolesnika javlja umor, nelagoda pod desnim rebrenim lukom i hepatomegalija. Jetreni enzimi povišeni su u manje od 50% NAFLD bolesnika. Obzirom da je biopsija jetre invazivna metoda, posljednjih godina razvijene su neinvazivne metode za detekciju NAFLD-a. Među njima se osobito ističe tranzijetna elastografija (TE). Posljednjih godina pokazalo se da je TE (FibroScan®) učinkovit u detekciji fibroze jetre, a posljednjih 7 godina u TE je implementiran novi parametar - CAP (eng. controlled attenuation parameter) koji omogućuje kvantifikaciju steatoze jetre. FibroScan®-CAP omogućuje simultano određivanje i fibroze i steatoze jetre, obuhvaća 100 − 200x veći volumen parenhima jetre od onog kojeg dobijemo biopsijom jetre, to je metoda koja se može ponavljati i to je dobra metoda „masovnog” probira.

I na kraju postavljamo si pitanje koji su nam bolesnici kandidati za probir na NAFLD i koja je optimalna metoda probira? Probir je uputno raditi kod svih bolesnika s arterijskom hipertenzijom i/ili DM tip 2 i/ili pretilošću i/ili dislipidemijom, a optimalna metoda probira je kombinacija jetrenih enzima i FibroScana® s CAP-om. Kod svakog NAFLD bolesnika nužna je i evaluacija metaboličkih čimbenika rizika (krvni tlak, probir na DM tip 2, lipidogram i procjena uhranjenosti), te probir na KVB i KBB.

NAFLD je danas najčešća kronična bolest jetre i to je danas najčešći uzrok alteriranih jetrenih enzima. Kako samo ime kaže, NAFLD nastaje kod ljudi koji konzumiraju < 20g alkohola na dan

Prema dosadašnjim publikacijama 25% populacije ima NAFLD i čak 10% pedijatrijske populacije ima ovu bolest jetre

NAFLD nastaje kao posljedica komponenti metaboličkog sindroma (MetS); pretilosti (70-90%), šećerne bolesti tip 2 (DM tip 2) (70-90%), dislipidemije (27-92%) i arterijske hipertenzije (22-80%)

Posljednjih godina je potvrđeno da NAFLD nije samo bolest „jetre“, nego sudjeluje u patogenezi niza izvanjetrenih bolesti, odnosno danas znamo da je NAFLD multisistemna bolest

NAFLD je danas najčešće povezana s kardiovaskularnim bolestima (KVB), kroničnom bubrežnom bolesti (KBB) i DM tip 2, ali i s nekim drugim kroničnim bolestima koje su nam od javnozdravstvenog značaja kao što su to adenomatozni polipi kolona i kolorektalni karcinom (CRC), te sindrom apneje u snu, endokrinopatijama i osteoporozom.

Literatura

1. Mikolasevic I, Racki S, Bubic I, Jelic I, Stimac D, Orlic L. Chronic kidney disease and nonalcoholic fatty liver disease proven by transient elastography. Kidney Blood Press Res. 2013;37:305-310.
2. Mikolasevic I, Racki S, Lukenda V, Pavletic-Persic M, Milic S, Orlic L. Non-alcoholic fatty liver disease; a part of the metabolic syndrom in the renal transplant recipient and possible cause of an allograft dysfunction. Med Hypotheses 2014;82:36-39.
3. Mikolasevic I, Racki S, Zaputovic L, Lukenda V, Milic S, Orlic L. Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD): A new risk factor for adverse cardiovascular events in dialysis patients. Med Hypotheses. 2014;82:205-208.
4. Mikolasevic I, Orlic L, Milic S, Zaputovic L, Lukenda V, Racki S. Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) proven by transiet elastography in hemodialysis patients; is it a new risk factor for adverse cardiovascular events ? Blood Purif. 2014;37:259-265.
5. Orlic L, Mikolasevic I, Bagic Z, Racki S, Stimac D, Milic S. Chronic kidney disease and nonalcoholic fatty liver disease - is there a link? Gastroenterol Res Pract. 2014;2014:847539.
6. Mikolasevic I, Orlic L, Milic S, Lukenda V, Racki S, Stimac D, et al. Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) proven by transiet elastography in patients with coronary heart disease. Wien Klin Wochenschr. 2014;126:474-479.
7. Mikolasevic I, Racki S, Lukenda V, Milic S, Pavletic-Persic M, Orlic L. Nonalcoholic Fatty liver disease in renal transplant recipients proven by transient elastography. Transplant Proc 2014;46:1347-1352.
8. Mikolasevic I, Lukenda V, Racki S, Milic S, Sladoje-Martinovic B, Orlic L. Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) - a new factor that interplays between inflammation, malnutrition, and atherosclerosis in elderly hemodialysis patients. Clin Interv Aging. 2014;9:1295-1303.
9. Orlic L, Mikolasevic I, Lukenda V, Racki S, Stimac D, Milic S. Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD)-is it a new marker of hyporesponsiveness to recombinant human erythropoietin in patients that are on chronic hemodialysis? Med Hypotheses. 2014;83:798-801.
10. Mikolasevic I, Racki S, Zaputovic L, Lukenda V, Sladoje-Martinovic B, Orlic L. Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) and cardiovascular risk in renal transplant recipients. Kidney Blood Press Res. 2014;39:308-314. (Current Contents)
11. Mikolasevic I, Orlic L, Zaputovic L, Racki S, Cubranic Z, Anic K, et al. Usefulness of liver test and controlled attenuation parameter in detection of nonalcoholic fatty liver disease in patients with chronic renal failure and coronary heart disease. Wien Klin Wochenschr. 2014;127:451-458.
12. Orlic L, Mikolasevic I, Lukenda V, Anic K, Jelic I, Racki S. Nonalcoholic fatty liver disease and the renin-angiotensin system blockers in the patients with chronic kidney disease. Wien Klin Wochenschr. 2015;127:355-362.
13. Mikolasevic I, Stimac D, Racki S, Zaputovic L, Devcic B, Jelic I, et al. Relationship between non-alcoholic fatty liver disease and MIA syndrome. Hemodial Int. 2015;19:472-481.
14. Milic S, Mikolasevic I, Krznaric-Zrnic I, Stanic M, Poropat G, Stimac D, et al. Nonalcoholic steatohepatitis: emerging targeted therapies to optimize treatment options. Drug Design, Development and Therapy, 2015;9:4835-4845.
15. Mikolasevic I, Milic S, Racki S, Zaputovic L, Stimac D, Radic M, et al. Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) - a new cardiovascular risk factor in peritoneal dialysis patients. Perit Dial Int. 2016;36:427-32.
16. Mikolasevic I, Orlic L, Hrstic I, Milic S. Metabolic syndrome and non-alcoholic fatty liver disease after liver or kidney transplantation. Hepatol Res. 2016;46:841-852.
17. Mikolasevic I, Milic S, Orlic L, Stimac D, Franjic N, Targher G. Factors associated with significant liver steatosis and fibrosis as assessed by transient elastography in patients with one or more components of the metabolic syndrome. J Diabetes Complications. 2016;30:1347-1353.
18. Mikolasevic I, Orlic L, Franjic N, Hauser G, Stimac D, Milic S. Transient elastography (FibroScan(®)) with controlled attenuation parameter in the assessment of liver steatosis and fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease - Where do we stand? World J Gastroenterol. 2016;22:7236-7251.
19. Mikolašević I, Milić S, Wensveen Turk T, Grgić I, Jakopčić I, Štimac D, et al. Nonalcoholic fatty liver disease - A multisystem disease? World J Gastroenterol. 2016;22:9488-9505
20. Mikolašević I, Orlić L, Poropat G, Jakopčić I, Štimac D, Klanac A, et al. Nonalcoholic fatty liver and the severity of acute pancreatitis. Eur J Intern Med 2017;38:73-78.
21. Mikolašević I, Orlić L, Štimac D, Hrstić I, Jakopčić I, Milić S. Nonalcoholic fatty liver disease and colorectal cancer. Postgrad Med J 2017;93:153-158.
22. Mikolasevic I, Milic S, Filipec-Kanizaj T. Fatty liver allografts are associated with primary graft non-function and high mortality after transplantation. Liver Int. 2017;37:1113-1115.
23. Mikolasevic I, Filipec-Kanizaj T, Mijic M, Jakopcic I, Milic S, Hrstic I, Sobocan N, Stimac D, Burra P. Nonalcoholic fatty liver disease and liver transplantation - Where do we stand? World J Gastroenterol. 2018;24:1491-1506.
24. Goldberg D, Ditah IC, Saeian K, Lalehzari M, Aronsohn A, Gorospe EC, et al. Changes in the prevalence of hepatitis c virus infection, nonalcoholic steatohepatitis, and alcoholic liver disease among patients with cirrhosis or liver failure on the waitlist for liver transplantation. Gastroenterology. 2017;152:1090–1099.