Definicija i podjela

Edem mozga je učestali u bolesnika s hiperakutnim i akutnim jetrenim zatajenjem, a rijedak u subakutnom jetrenom zatajenju. Bubrežno zatajenje i portalna hipertenzija su češći u bolesnika sa subakutnim jetrenim zatajenjem.

Akutno zatajenje jetre je termin koji podrazumijeva razvoj akutnog oštećenje jetre sa razvojem encefalopatije i narušenom sintetskom funkcijom jetre (INR ≥1,5) u bolesnika bez ciroze ili podležeće jetrene bolesti. Vremenski period koji razlučuje akutno od kroničnog jetrenog zatajenja je trajanje bolesti manje od 26 tjedana. U tom kontekstu u kategoriju akutnog zatajenja jetre možemo svrstati i bolesnike sa cirozom i novo dijagnosticiranom Wilsonovom bolešću, hepatitisom B ili autoimunim hepatitisom ukoliko je bolest prepoznata unutar 26 tjedana. Akutno zatajenje jetre prema trajanju bolesti možemo podijeliti u hiperakutno (< 7 dana), akutno (7 − 21 dan) ili subakutno (> 21 dan < 26 tjedana). Edem mozga je učestali u bolesnika s hiperakutnim i akutnim jetrenim zatajenjem, a rijedak u subakutnom jetrenom zatajenju. Bubrežno zatajenje i portalna hipertenzija su češći u bolesnika sa subakutnim jetrenim zatajenjem. Trajanje bolesti, ali i sama bolest koja je dovela do zatajenja jetre određuju prognozu bolesti. Tako će bolesnici s hiperakutnim zatajenjem jetre koji su intoksicirani paracetamolom ili imaju akutnu ishemijsku ozljedu imati bolju prognozu od onih sa subakutnim zatajenjem jetre u sklopu Wilsonove bolesti.

Etiologija

Najčešći uzroci akutnog zatajenja jetre su prikazani u tablici 1. Najčešći uzroci akutnog zatajenja jetre u odraslih su virusni hepatitisi i hepatitisi uzrokovani lijekovima. Paracetamol (acetaminofen) je najčešći lijek koji uzrokuje akutno zatajenje jetre u SAD-u. Hepatotoksičnost je ovisna o dozi i rijetko se pojavljuje ako se primjenjuje u terapijskim dozama (4g/dan u bolesnika bez preegzistentne jetrene bolesti). Idiosinkrazija je drugi mehanizam kojim lijekovi mogu dovesti do akutnog zatajenja jetre (engl. „drug – induced liver injury“ - DILI). Ona je neovisna o dozi lijeka i obično se pojavljuje unutar 6 mjeseci od uzimanja lijeka. Idiosinkraziju uzrokuju antibiotici, nesteroidni protuupalni lijekovi, antikonvulzivi, biljni pripravci i dodaci prehrani.

Virusni hepatitisi A, B, C, D, E, Herpes simplex virus, Varicella zoster virus, Epstein Barrov virus, adenovirus i citomegalovirus mogu dovesti do akutnog zatajenja jetre.

Tablica 1. Uzroci akutnog zatajenja jetre

A	paracetamol, hepatitis A, autoimuni hepatitis, Amanita phalloides, adenovirus
B	Hepatitis B, Budd-Chiari sindrom
C	Hepatitis C, citomegalovirus, kriptogeno
D	Hepatitis D, drugs (lijekovi, toksini)
E	Hepatitis E, EBV
F	Fatty infiltration – akutna masna jetra u trudnoći
G	Genetski – Wilsonova bolest
H	Hipoperfuzija (ishemični hepatitis, venookluzivna bolest, sepsa), HELLP sindrom, HSV, hepatektomija, hemofagocitna limfohistiocitoza
I	Infiltracija tumorom

Klinička slika i dijagnostika

Bolesnici s akutnim zatajenjem jetre imaju akutnu ozljedu jetre koja se manifestira povišenim jetrenim testovima, prolongacijom protrombinskog vremena (INR ≥1,5) i kliničkim znakovima hepatalne encefalopatije, žutice i hepatomegalije. Inicijalni simptomi su nespecifični – umor, mučnina, anoreksija, letargija, povraćanje, svrbež kože, ascites, napetost i bol pod desnim rebrenim lukom. S napredovanjem bolesti anikterični bolesnici postaju ikterični, a suptilne promjene mentalnog statusa (letargija, insomnija) progrediraju u konfuziju do kome. Hepatalna encefalopatije je odlučujuća determinanta u definiciji akutnog zatajenja jetre.  Dijeli se u četiri stupnja i prikazana je u tablici 2.

Tablica 2. Stupnjevi portalne encefalopatije

Stupanj	Mentalni status	Asterixis	EEG
I	Euforija/depresija	Da/ne	Obično   normalan
	Blaga konfuzija
	Nerazgovjetno izgovaranje
	Poremećaj spavanja
II	Letargija	Da	Nenormalan
	Umjerena konfuzija
III	Jaka konfuzija	Da	Nenormalan
	Nedosljednost
	Pospanost
IV	Koma	Ne	Nenormalan

U bolesnika s akutnim zatajenjem jetre razvija se povišeni intrakranijalni tlak i edem mozga. Žutica je česti simptom u bolesnika s akutnim zatajenjem jetre, ali može izostati u ranoj fazi bolesti, pogotovo u bolesnika intoksiciranih paracetamolom ili kod infekcije herpes simpleks virusom. Kako zatajenje jetre napreduje, bolesnici koji su inicijalno anikterični mogu razviti žuticu, a oni koji imaju blaže promjene mentalnog statusa mogu razviti teži stupanj kvantitativnog poremećaja svijesti do kome.

Laboratorijske i slikovne metode za postavljanje dijagnoze

U laboratorijskoj dijagnostici uočavamo produženje protrombinskog vremena na vrijednosti INR ≥ 1,5 i značajno povišenje transaminaza i bilirubina. Može se uočiti anemija, retiniranje ureje i kreatinina, povišenje amilaza, lipaza i LDH, acidoza ili alkaloza, hipoglikemija, hipofosfatemija, hipomagnezemija, hipokalijemija i hiperamonijemija.

Za definiciju akutnog zatajenja jetre neophodno je produženje protrombinskog vremena na vrijednosti INR ≥ 1,5, a u laboratorijskoj dijagnostici uočavamo i značajno povišenje transaminaza i bilirubina. Sniženje transaminaza može upućivati na oporavak, ali i pogoršanje jetrene funkcije zbog gubitka mase hepatocita. U bolesnika koji se oporavljaju vrijednosti bilirubina i INR-a se snizuju, a njihov porast upućuje na progresiju jetrenog zatajenja. Zbog prognostičkog značaja INR-a preporuka je da se derivati plazme primjenjuju samo u slučajevima jasne indikacije. Usprkos patološkim vrijednostima INR-a, bolesnici ne moraju biti hipokoagulabilni i imati hemorašku dijatezu. U ostalim laboratorijskim nalazima može se uočiti anemija, retiniranje ureje i kreatinina, povišenje amilaza, lipaza i LDH, acidoza ili alkaloza, hipoglikemija, hipofosfatemija, hipomagnezemija, hipokalijemija i hiperamonijemija.

Za bolesnike intoksicirane paracetamolom karakteristično je izrazito povišenje transaminaza (>3500 IU/L), nizak bilirubin i visok INR. Ishemijsku ozljedu jetre karakteriziraju visoke transaminaze (25 − 250 puta više od gornje granice normale) i povišenje LDH, vrijednosti transaminaza kod hepatitisa B su oko 1000 − 2000 IU/l i ALT je viši od AST. Wilsonova bolest se manifestira Coombs negativnom hemolitičkom anemijom, vrijednosti aminotransferaza su < 2000 IU/l, AST/ALT omjer je > 2, alkalna fosfataza je normalna ili niža, a odnos alkalne fosfataze (IU/L) i ukupnog bilrubina (mg/dL) je < 4, dolazi do progresivnog zatajenja bubrežne funkcije i niska je vrijednost urične kiseline. Kod akutne masne jetre u trudnoći i HELLP sindroma vrijednosti transaminaza su < 1000 IU/L, bilirubin je povišen, a trombociti niski.

Akutna ozljeda bubrega je česta komplikacija akutnog zatajenja jetre i javlja se u 30 do 70% bolesnika. Određivanje koncentracije ureje nije dovoljno osjetljivo za procjenu bubrežne funkcije u bolesnika s akutnim zatajenjem jetre, jer je jetrena produkcija ureje smanjena.

MSCT abdomena u bolesnika s akutnim zatajenjem jetre prikazuje parenhim jetre čiji je denzitet manji od denziteta skeletalne muskulature. Ciroza s nodularnim prikazom jetre može biti prisutna u bolesnika s akutnim zatajenjem jetre kod Wilsonove bolesti, hepatitisa B i autoimunog hepatitisa. Zbog rizika od pogoršanja bubrežne funkcije uslijed primjene intravenskog kontrasta, u evaluaciji akutnog zatajenja jetre preferira se ultrazvuk s doplerom. Ukoliko laboratorijske i slikovne metode nisu dovoljne za postavljanje dijagnoze, može se učiniti biopsija jetre.

Liječenje

Oko 40% bolesnika s akutnim zatajenjem jetre oporavit će se na suportivno liječenje, dok ostali zahtijevaju liječenje transplantacijom jetre.

Liječenje bolesnika s akutnim zatajenjem jetre zahtijeva smještaj u adekvatnu jedinicu intenzivnog liječenja s dostupnim monitoringom, nadzorom vitalnih funkcija i mogućnošću da se pravovremeno liječe komplikacije bolesti. Optimalno je da se takvi bolesnici liječe u Centrima za transplantaciju jetre. Bolesnike s encefalopatijom I stupnja možemo smjestiti na odjel uz redovito praćenje neurološkog statusa. Ukoliko dođe do progresije u encefalopatiju II, III i IV stupnja indiciran je premještaj u jedinicu intenzivnog liječenja. Uz klinički pregled potrebno je svakodnevno serijsko praćenje vrijednosti serumskih aminotransferaza, bilirubina, više puta dnevno potrebno je pratiti parametre koagulacije, kompletnu krvnu sliku, acidobazni status i glukozu u krvi.

Specifično liječenje osnovne bolesti smanjuje mortalitet i smanjuje potrebu za transplantacijom jetre. Zbog toga je jako važno pravovremeno postaviti etiološku dijagnozu bolesti.

Kod intoksikacije paracetamolom, N - acetilcistein smanjuje smrtnost ukoliko je primijenjen unutar 8 sati od njegove ingestije. Ingestija netoksičnih doza paracetamola (manje od 4 g/dan) u kombinaciji s redovitim konzumiranjem alkohola može dovesti do toksičnog oštećenja jetre. U tom kontekstu opravdana je primjena N - acetilcisteina i kod onih s nejasnim anamnestičkim podatkom o predoziranju paracetamolom i u akutnom zatajenju jetre nejasne etiologije.

Antiviralna terapija analozima nukleotida je indicirana u akutnom zatajenje jetre koje je uzrokovano akutnim hepatitisom B.

Rana primjena medicinskog ugljena se preporuča u bolesnika koji su otrovani gljivom Amanita phalloides. U istoj indikaciji možemo upotrijebiti silibinin i penicilin G.

Cilj liječenja Budd – Chiarri sindroma je ponovna uspostava drenaže jetre i podrazumijeva transjugularni intrahepatični portosistemski šant (TIPS), kiruršku dekompresiju ili trombolizu. Bolesnici sa akutnim zatajenjem jetre uslijed infekcije herpes simpleks virusom primaju aciklovir (5 do 10 mg/kg svakih 8 sati kroz najmanje 7 dana).

Oboljeli od akutne Wilsonove bolesti u većini slučajeva su kandidati za transplantaciju jetre. Kod bolesnika s akutnim autoimunim hepatitisom kortikosteroidi mogu smanjiti potrebu za transplantacijom, ali istovremeno povisuju infektivne i septičke komplikacija.

Hitnim porodom liječimo akutnu masnu jetru u trudnoći.

Oko 40% bolesnika s akutnim zatajenjem jetre oporavit će se na suportivno liječenje, dok ostali zahtijevaju liječenje transplantacijom jetre. Razvijeni su prognostički modeli koji mogu identificirati one bolesnike koji se neće oporaviti, kako bi se donijela pravovremena odluka o transplantaciji jetre. Najvažniji prediktor ishoda u akutnom zatajenju jetre je stupanj encefalopatije, starost bolesnika i uzrok akutnog zatajenja jetre.

King's College kriteriji su najčešće primjenjivani u odabiru bolesnika pogodnih za transplantaciju jetre i prikazani su u tablici 3:

Tablica 3. King's College kriterij

Akutno zatajenje jetre uzrokovano acetaminofenom

Arterijski pH<7.3 (neovisno o stupnju encefalopatije)

Ili

Encefalopatija III ili IV stupnja i

PV > 100 s i

Serumski kreatinin > 3,4 mg/dL (301 μmol/L)

Drugi uzroci akutnog zatajenja jetre

PV > 100 s (neovisno o stupnju encefalopatije)

Ili

Bilo koje 3 od sljedećih varijabli (neovisno o stupnju encefalopatije)

Starost <10 godina ili > 40 godina

Nepovoljna etiologija: non A/B hepatitis, halotan hepatitis, idiosinkrazija na lijekove, Wilson

Žutica koja traje dulje od 7 dana prije pojave simptoma encefalopatije

PV > 50 s

Serumski bilirubin > 18 mg/dL (308 μmol/L)

Jednogodišnje preživljenje nakon transplantacije jetre u bolesnika s akutnim zatajenjem jetre je oko 80%. Većina smrti nakon transplantacije je uzrokovana neurološkim ili infektivnim komplikacijama (sepsa) i javlja se u periodu od 3 mjeseca nakon transplantacije.

Akutno zatajenje jetre je termin koji podrazumijeva razvoj akutnog oštećenje jetre s razvojem encefalopatije i narušenom sintetskom funkcijom jetre (INR ≥1,5) u bolesnika bez ciroze ili podležeće jetrene bolesti

Vremenski period koji razlučuje akutno od kroničnog jetrenog zatajenja je trajanje bolesti manje od 26 tjedana

Akutno zatajenje jetre prema trajanju bolesti možemo podijeliti u hiperakutno (< 7 dana), akutno (7 − 21 dan) ili subakutno (> 21 dan < 26 tjedana)

Trajanje bolesti ali i sama bolest koja je dovela do zatajenja jetre određuju prognozu bolesti. Tako će bolesnici s hiperakutnim zatajenjem jetre koji su intoksicirani paracetamolom ili imaju akutnu ishemijsku ozljedu imati bolju prognozu od onih sa subakutnim zatajenjem jetre u sklopu Wilsonove bolesti

Bolesnici s akutnim zatajenjem jetre imaju akutnu ozljedu jetre koja se manifestira povišenim jetrenim testovima, prolongacijom protrombinskog vremena (INR ≥1,5) i kliničkim znakovima hepatalne encefalopatije, žutice i hepatomegalije

Sniženje transaminaza u akutom zatajenju jetre može upućivati na oporavak, ali i pogoršanje jetrene funkcije zbog gubitka mase hepatocita

Specifično liječenje osnovne bolesti snizuje mortalitet i smanjuje potrebu za transplantacijom jetre. Zbog toga je jako važno pravovremeno postaviti etiološku dijagnozu bolesti

Oko 40% bolesnika s akutnim zatajenjem jetre oporavit će se na suportivno liječenje, dok ostali zahtijevaju liječenje transplantacijom jetre

Literatura

1. O'Grady JG, Schalm SW, Williams R. Acute liver failure: redefining the syndromes. Lancet 1993;342:273-275.
2. Bernuau J. Benhamou JP. Classifying acute liver failure. Lancet 1993;342:252-253.
3. Lee WM, Stravitz RT,Larson AM. Intoduction to the revised American Association for the Study of Liver Disease Position Paper on acute liver failure 2011. Hepatology 2012;55:965-967.
4. Germani G, Theocharidou E, Adam R, Karam V, Wendon J, O' Grady J i sur. Liver transplantation for acute liver failure in Europe: outcomes over 20 years from ELTR database. J. Hepatol 2012;57:288-296.
5. Karkhanis J, Verna EC, Chang MS, Stravitz RT, Schilsky M, Lee WM i sur. Steroid use in acute liver failure. Hepatology 2014;59:612-621.
6. Harvey SE, Parrott F, Harrison DA, Bear DE, Segaran E, Beale R, i sur. Trial oft he route of early nutrition suport in critically ill adults: N Engl J Med 2014;371:1673-1684.
7. Moore JK, Love E, Craig DG, Hayes PC, Simpson KJ. Acute kidney injury in acute liver failure: a review. Expert Rev Gastroenterol Hepatol 2013;7:701-712.
8. Karvellas CJ, Fix OK, Battenhouse H, Durkhalski V, Sanders C, Lee WM. Outcomes and complications of intracranial pressure monitoring in acute liver failure: A retrospective cohort study. Crit Care Med 2014; 2014:42:1157-1167.
9. Rolando N, Philpott-Howardj, Williams R. Bacterial and fungal infection in acute liver failure. Semin Liver Dis 1996;12:1-9.
10. Karvellas CJ, Pink F, McPhail M, Cross T, Auzinger G, Bernal W, i sur. Predictors of bacteraemia and mortalityin patients with acute liver failure. Intensive Care Med 2009;35:1390-1396.
11. Butterworth RF. Pathogenesis of hepatic encephalopathy and brain edema in acute liver failure. J Clin Exp Hepatol 2015;5:S96-S103.
12. EASL Clinical Practical Guidelines on the management od acute (fulminant) liver failure. Journal of Hepatology  2017;66:1047-1081.