Uvod

Ciroza je kronična bolest jetre (eng. chronic liver disease; CLD) koju obilježava oštećenje jetrenog parenhima, stvaranje fibroznih ožiljaka i gubitak svih funkcija jetre; sintetske, metaboličke i ekskretorne. Tradicionalno, ciroza se dijeli na kompenziranu i dekompenziranu, odnosno u trenutku pojave ascitesa i/ili krvarenja iz varikoziteta i/ili pojave portalne encefalopatije cirozu jetre označavamo kao dekompenziranu. Jednom kada ciroza prijeđe u dekompenziranu fazu prosječno preživljavanje pacijenata iznosi tri do pet godina, te je u odsustvu kontraindikacija preporučena daljnja evaluacija za liječenje transplantacijom (LT). Posljednjih 7-8 godina unutar hepatologije definiran je pojam akutizacija kronične bolesti jetre (eng. acute-on-chronic liver failure; ACLF) kao novi entitet u kontekstu CLD odnosno ciroze jetre. ACLF je sindrom kojeg karakterizira akutna dekompenzacija (AD) ciroze jetre ili CLD, a koja je obavezno udružena sa zatajenjem ekstrahepatalnih organa. Stoga, danas razlikujemo tri oblika zatajenja jetre;

• akutno zatajenje jetre koje se pojavljuje u odsustvu preegzistentne kronične bolesti jetre
• kroničnu dekompenzaciju terminalne bolesti jetre
• akutizaciju kronične bolesti jetre, odnosno ACLF

Iako postoje brojne sličnosti između ACLF-a i kronične dekompenzacije terminalne bolesti jetre, postoje četiri ključne karakteristike koje ACLF stavljaju u poziciju zasebnog kliničkog entiteta. ACLF karakterizira;

• AD CLD odnosno ciroze jetre kao posljedica djelovanja nekog poznatog ili nepoznatog „inzulta”
• obavezan razvoj zatajenja jednog ili više ekstrahepatalnih organa
• visoka 28-dnevna smrtnost (30-40%)
• komponenta „reverzibilnosti. Bolesnici s ACLF-om imaju veću funkcionalnu masu hepatocita što pruža mogućnost oporavka u dijela bolesnika.

U kontekstu ACLF-a važno je razmišljati i o tome da se ACLF može pojaviti u bilo kojem trenutku CLD; od stadija CLD  (kronični hepatitis, kompenzirana ciroza) do stadija dekompenzirane ciroze jetre.

Definicija, prevalencija, etiologija i patozifiologija

Ukoliko pregledavamo literaturu, vidjet ćemo da danas postoji čak 13 definicija ACLF-a. Prva definicija ACLF-a bila je ona od strane Azijskog udruženja za bolesti jetre (APASAL), a koja kaže da je zatajenje jetre u ACLF-u definirano kao „akutna epizoda“ koja se manifestira žuticom (serumski bilirubin ≥86 μmol/L) i poremećajem koagulacije (PV ≤ 0,40 ili INR ≥ 1,5), uz pojavu ascitesa i/ili encefalopatije unutar 4 tjedna od pojave žutice. Ovom definicijom uključeni su bolesnici s CLD koji nemaju razvijenu cirozu jetre, te bolesnici s kompenziranom cirozom jetre. S druge strane, bolesnici s od ranije poznatom dekompenziranom cirozom koja je sada u pogoršanju kliničkog stanja bili su isključeni temeljem ove definicije. Potom je 2013. u časopisu Gastroenterology publicirana CANONIC studija. CANONIC studija je bila prospektivna i opservacijska studija s 1314 uključenih pacijenata iz 21 hepatološkog Centra u Europi (EU). Temeljem CANONIC studije nastala je definicija ACLF-a od strane Europskog udruženja za bolesti jetre (eng. European Association for the Study of Liver, EASL). U ovoj definiciji uključeni su pacijenti s AD od ranije poznate kompenzirane ciroze, ali i oni bolesnici s od ranije poznatom dekompenziranom cirozom, a koja je sada u pogoršanju kliničkog stanja. Bolesnici s CLD bez razvijene ciroze jetre bili su isključeni. EASL definira ACLF kao sindrom kojeg karakterizira akutna jetrena dekompenzacija što rezultira jetrenim zatajenjem koje se manifestira ikterusom i produženjem INR-a uz zatajenje jednog ili više ekstrahepatalnog organa.

Potom 2016. godine svjetska gastroenterološka organizacija (eng. World Gastroenterology Organization; WGO) dala je svoju definiciju ACLF-a, a koja se razlikuje prema definiciji EASL-a po tome što su ovdje uključeni i pacijenti s CLD, a bez razvijene ciroze jetre. Slijedom navedenog, mi se danas koristimo kombinacijom EASL-ove definicije ACLF-a i definicije WGO. Stoga ACLF se može razviti kod:

• bolesnika s od ranije poznatom kompenziranom cirozom
• bolesnika s ranije poznatom dekompenziranom cirozom
• bolesnika s od ranije poznatom ili nepoznatom CLD bez ciroze

Stadiji ACLF-a

Nadalje, temeljem CANONIC studije, a time i temeljem EASL-a definirani su stadiji ACLF-a. Prema EASL-CLIF definiciji, bolesnike s cirozom jetre koje primamo u bolnicu zbog akutnih komplikacija možemo podijeliti u četiri skupine;

1. Oni bez ACLF-a: bolesnici primljeni zbog zatajenja jetre (koagulopatija, ikterus), ali bez bubrežnog zatajenja i/ili portalne encefalopatije
2. ACLF stadij 1:

• oni koji imaju bubrežno zatajenje
• zatajenje jednog organa (jetra, koagulacija) kod bolesnika koji imaju vrijednosti serumskog kreatinina (sCR) od 1,5-1,9 mg/dl i/ili gradus I-II portalne encefalopatije
• izolirana portalna encefalopatija s vrijednostima sCR-a od 1,5-1,9 mg/dl

3. ACLF gradus 2: zatajenje dva organa
4. ACLF gradus 3: zatajenje tri ili više organa

Stadiji ACLF-a su nam važni jer se temeljem dosadašnjih istraživanja pokazalo da stadij ACLF-a korelira sa smrtnošću unutar 28 dana. Nadalje, dosadašnje publikacije su pokazale da čak 22 − 40% bolesnika koje primamo u bolnicu zbog AD ciroze ima ACLF, te da je ACLF češći u mlađih osoba. U kontekstu ACLF-a bitno je odrediti etiologiju priležeće CLD. Prema CANONIC studiji (u EU zemljama) najčešće se radi o alkoholnoj i virusnoj bolesti jetre, hepatitis B dominira u Aziji, dok u SAD-u se najčešće radi o nealkoholnoj i alkoholnoj bolesti jetre.

Drugo, u kontekstu ACLF-a važno je odrediti etiologiju „provocirajućeg čimbenika“ ACLF-a. Prema CANONIC studiji najčešće se radi o bakterijskim infekcijama i alkoholu, dok hepatitis B opet dominira u Aziji. No, u velikog broja bolesnika etiologija „provocirajućeg čimbenika“ zapravo nije poznata.

Temeljem rezultata Zavoda za gastroenterologiju, KBC Rijeka, tijekom perioda od šest godina, od 1214 analiziranih bolesnika primljenih zbog AD CLD-a, 22% bolesnika je ispunilo kriterije za ACLF. Slično rezultatima CANONIC studije i u našoj analizi najčešća etiologija priležeće CLD bila je alkoholna, isto tako alkohol je bio najčešći provocirajući čimbenik ACLF-a. Smrtnost unutar 28-dana bila je upravo proporcionalna broju zatajenja organskih sustava tj. stadiju ACLF-a.

Patofiziologija ACLF-a

Patofiziologija ACLF-a je danas još uvijek nedovoljno istražena, a time i nedovoljno definirana, no ono što danas znamo je da je sustavna upala glavni mehanizam kako razvoja, tako i progresije ACLF-a. Odnosno, danas znamo da sindrom sustavnog upalnog odgovora karakteriziran dominantno proupalnim citokinima uzrokuje tranziciju iz do tada stabilne bolesti jetre u ACLF. Najčešći „trigeri“ tog upalnog stanja su infekcije (bakterijske infekcije) i alkoholni hepatitis. No s druge strane, 40% do 50% bolesnika s ACLF-om ima znakove sustavne upale, ali bez jasnog „trigera upalnog stanja“.

Dijagnoza

Sljedeće pitanje koje si postavljamo u kontekstu ACLF-a je kako ćemo ga dijagnosticirati. Temeljem CANONIC studije definirani su bodovni sustavi za dijagnozu, procjenu težine i tijeka ACLF-a;

• CLIF-C ACLF bodovni sustav za procjenu prisustva ACLF-a
• CLIC-C ACLF bodovni sustav za procjenu težine ACLF-a
• CLIF-C AD bodovni sustav za procjenu rizika razvoja ACLF-a tijekom hospitalizacije.

Kod bolesnika kojeg primamo u bolnicu zbog AD ciroze (ascites, ikterus, krvarenje, encefalopatija…) primjenjujemo CLIF-C OF bodovni sustav za procjenu prisustva ACLF-a. Ukoliko je ACLF prisutan, primjenjujemo CLIF-C ACLF bodovni sustav za procjenu težine ACLF-a. Ukoliko je ACLF prisutan, uputan je prijem ovih bolesnika barem u Jedinice intenzivne njege (JINJ) ili po potrebi u Jedinice intenzivnog liječenja (JIL).

Ukoliko bolesnik kod prijema nema ACLF temeljem CLIF-C OF bodovnog sustava, primjenjujemo CLIF-C AD bodovni sustav za procjenu rizika razvoja ACLF-a tijekom hospitalizacije.

Ukoliko je CLIF-C AD<45, bolesnici se mogu brzo otpustiti jer postoji mali rizik razvoja ACLF-a.

Ukoliko je CLIF-C AD od 46 do 59, nužna je opservacija i hospitalizacija jer postoji mogućnost razvoja ACLF-a.

I na kraju, ukoliko je CLIF-C AD ≥60, postoji visok rizik razvoja ACLF-a i uputan je prijem ovih bolesnika u JINJ ili JIL.

Sva tri bodovna sustava lako se mogu izračunati putem web-kalkulatora koji je dostupan na www.efclif.com.

Liječenje i prognoza

Prognoza ACLF-a više ovisi o ranom tijeku bolesti (do 7. dana od prijema u bolnicu), nego o inicijalnom ACLF stadiju. Terapijske opcije u liječenju ACLF-a ograničene su i za sada ne postoji specifična terapija ACLF-a.

Prognoza ACLF-a ovisi o početnom ACLF stadiju, no ACLF je dinamično stanje koje se može popraviti ili pogoršati tijekom hospitalizacije. Većina bolesnika dosegne svoj krajnji ACLF stadij između 3. i 7. dana od prijema u bolnicu, stoga je nužna procjena težine ACLF-a po prijemu, ali i 3. i 7. dana od prijema, temeljem CLIF-C ACLF bodovnog sustava. Navedeno je važno jer su rezultati CANONIC studije pokazali da prognoza ACLF-a više ovisi o ranom tijeku bolesti (do 7. dana od prijema u bolnicu), nego o inicijalnom ACLF stadiju. Terapijske opcije u liječenju ACLF-a ograničene su i za sada ne postoji specifična terapija ACLF-a.

Važno je rano prepoznati ACLF, te prepoznati i liječiti provocirajući čimbenik ukoliko je poznat (bakterijska infekcija, krvarenje, toksičnost lijekova…). Uputan je prijem bolesnika u JINJ ili po potrebi u JIL, praćenje funkcije organskih sustava i redovito praćenje sintetske funkcije jetre. Danas su nam na tržištu dostupni uređaji za „jetrenu dijalizu”; MARS®; Prometheus®. Pokazalo se da ovi uređaji djeluju povoljno na hemodinamiku, potpora su bubrežnoj funkciji, smanjuju stupanj encefalopatije i ikterusa. Nema dokaza da utječu na preživljenje bolesnika, no u nekim slučajevima mogu biti korisni kao „most” do transplantacije jetre, iako negativno utječu na koagulacijske parametre. Ukoliko nema kontraindikacije definitivna metoda liječenja ACLF-a je transplanatcija jetre. Za sada ne postoje prospektivne studije o preživljenju ovih bolesnika nakon transplantacije, ali temeljem retrospektivnih i opservacijskih studija jednogodišnje preživljenje je 80%.

ACLF je sindrom kojeg karakterizira akutna dekompenzacija ciroze jetre ili kronične bolesti jetre, a koja je obavezno udružena s zatajenjem ekstrahepatalnih organa

ACLF se može pojaviti u bilo kojem trenutku kronične bolesti jetre; od stadija kroničnog hepatitisa i kompenzirane ciroze do stadija dekompenzirane ciroze jetre

Temeljem CANONIC studije definirani su bodovni sustavi za dijagnozu, procijenu težine i tijeka ACLF-a: - CLIF-C ACLF bodovni sustav za procjenu prisustva ACLF-a - CLIC-C ACLF bodovni sustav za procjenu težine ACLF-a - CLIF-C AD bodovni sustav za procjenu rizika razvoja ACLF-a tijekom hospitalizacije.

Literatura

1. Hernaez R, Solà E, Moreau R, Ginès P. Acute-on-chronic liver failure: an update. Gut. 2017;66:541-553.
2. Mikolasevic I, Milic S, Radic M, Orlic L, Bagic Z, Stimac D. Clinical profile, natural history, and predictors of mortality in patients with acute-on-chronic liver failure (ACLF). Wien Klin Wochenschr 2015;127:283-289.
3. Mikolasevic I, Milic S, Radic M, Stimac D. Acute-on-chronic liver failure (ACLF) –novi entitet u hepatologiji? Liječnički Vjesnik 2013;135:322–325.
4. Stickel F, Datz C, Hampe J, Bataller R. Pathophysiology and Management of Alcoholic Liver Disease: Update 2016. Gut Liver. 2017;11:173-188.
5. Piano S, Tonon M, Vettore E, Stanco M, Pilutti C, Romano A, i sur. Incidence, predictors and outcomes of acute-on-chronic liver failure in outpatients with cirrhosis. J Hepatol. 2017;67:1177-1184.