Uvod

Uzroci su multifaktorijalni i vezani uz metabolizam amonijaka, portosistemske šantove, sistemsku upalu kao i upalu neurološkog sustava. Navedeno se danas reflektira u liječenju HE sve većom ulogom antibiotika i probiotika uz tradicionalnu terapiju laktulozom.

Hepatalna encefalopatija (HE) je moždana disfunkcija koja nastaje kao posljedica jetrene disfunkcije i/ili portosistemskih šantova, a manifestira se širokim spektrom neuroloških i psihijatrijskih poremećaja u rasponu od supkliničkih promjena do kome (1). To je česta i jedna od najtežih komplikacija ciroze i akutnog zatajenja jetre. Karakterizira ju sklonost ponavljanju ali i perzistiranje kognitivnog slabljenja pojavom novih epizoda. Nedostatak konzistentnih i univerzalno prihvaćenih kriterija u definiranju HE, doveo je do uvođenja novih termina prikrivene (eng. covert) HE i očevidne (eng. overt) HE (1). Uzroci su multifaktorijalni i vezani uz metabolizam amonijaka, portosistemske šantove, sistemsku upalu kao i upalu neurološkog sustava. Navedeno se danas reflektira u liječenju HE sve većom ulogom antibiotika i probiotika uz tradicionalnu terapiju laktulozom (2).

Klasifikacija HE

Klasifikacija HE usmjerava izbor odgovarajuće terapije i odnosi se na 4 osnovne komponente (Tablica 1.) (1):

1)       Osnovnu bolest koja uzrokuje HE

Tip A: akutno zatajenje jetre

Tip B: portosistemski šantovi

Tip C: dekompenzirana ciroza

2)       Tijek i trajanje HE

Epizodična HE: jednom > 6 mjeseci

Ponavljajuća: epizode u periodu < 6 mjeseci

Perzistirajuća HE: između epizoda perzistiraju promjene u ponašanju

3)       Precipitirajuće faktore

Spontano: bez precipitrajućih događaja

Precipitirano: potaknuto razvojem infekcije, konstipacije, krvarenja iz probavne cijevi, elektrolitnih poremećaja, prevelikih doza diuretika i dr.

4)       Težinu manifestacija

Prikrivena HE: uključuje minimalnu (MHE) i I stadij HE (West Haven)

Očevidna HE: uključuje II-IV stadij HE (West Haven)

Tablica 1. Klasifikacija HE

Stadij	Stupanj		Obrazac pojavljivnja	Spontano ili precipitirano
A	MHE	Prikrivena	Epizodično	Spontano
	I
B	II	Očevidna	Rekuretno
	III			Precipitirano (specificiraj)
C	IV		Perzistentno

Bolesnik sa encefalopatijom treba biti opisan jednom komponentom iz sva 4 stupca. Primjer: ,,Bolesnik ima HE, stadija C, 3. stupnja, rekuretnog tijeka, precipitiranu (infekcijom urinarnog trakta).“

Važnost HE

Minimalnu ili prikrivenu HE razvije 20-80% bolesnika s cirozom tijekom bolesti.(3) Očevidna HE prisutna je u 16-21% bolesnika s dekompenziranom cirozom i 10-50% bolesnika nakon postavljanja transjugularnog intrahepatičnog portosistemskog šanta (TIPSS) (4). Bolesnici s jednom epizodom očevidne HE imaju 40% kumulativni rizik za razvitak nove epizode unutar godinu dana, dok bolesnici s ponavljajućim epizodama, iako liječeni laktulozom, imaju 40% kumulativni rizik za razvitak nove epizode unutar 6 mjeseci (5).

Kliničke prezentacije HE

Očevidna HE

Očevidna HE može se prezentirati kao letargija ili apatija, dezorijentacija u vremenu, poremećeni ciklus spavanja (spavanje tijekom dana), promjene osobnosti, dispraksija, flapping tremor (ataksija) u blažim stadijima pa sve do somnolencije, konfuznih stanja s dezorijentacijom, stupora i kome. Prilikom pregleda može se uočiti ataksija, pojačani duboki tetivni refleksi i Babinski refleks. West Haven kriteriji (Tablica 2.) zlatni su standard za postavljanje dijagnoze očevidne HE (1).

Prikrivena HE

Prikrivena HE odnosi se na MHE i I stadij HE. Može biti asimptomatska ili imati trivijalne simptome. Klinička sumnja na HE postoji kod osoba s euforijom, anksioznošću, smanjenom pažnjom ili poteškoćama u zbrajanju i oduzimanju. Ujedno kod osoba s poviješću učestalih prometnih nesreća ili prekršaja kao posljedica smanjene pažnje, oslabljene vizualno-motorne koordinacije i produženog vremena za reakciju (1).

Tablica 2. West Haven kriteriji, modificirano prema (1).

Stadij prema WH kriterijima	ISHEN	Opis	Predloženi kriteriji
MHE	Prikrivena	Psihometrijski ili neuropsihološki poremećaji zabilježeni  neurokognitivnim testovima bez dokaza poremećaja mentalnog statusa	abnormalni rezultati testova bez kliničkih manifestacija
I		beznačajan gubitak svjesnosti euforija ili anskioznost skraćeno održavanje pozornosti otežano zbrajanje i oduzimanje poremećen ritam spavanja	unatoč orijetiranosti u vremenu i prostoru postoji blagi kognitivni/bihevioralni poremećaj u odnosu na uobičajeni klinički status
II	Očevidna	letargija ili apatija dezorijentacija u vremenu očita promjena ličnosti neprikladni obrazci ponašanja dispraksija asterisis	dezorijentiranost u vremenu ± ostali navedeni simptomi
III		somnolencija ili djelomični stupor održan odgovor na podražaj konfuzija sveukupna dezorijentacija bizarni obrasci ponašanja	dezorijentiranost i u prostoru ± ostali navedeni simptomi
IV		koma	bez odgovora na bolni podražaj

Dijagnoza

Dijagnoza očevidne HE temelji se na anamnezi i kliničkom pregledu, dok je MHE moguće utvrditi jedino primjenom specifičnih neurokognitivnih testova. Mini mental state examination (MMSE) uključuje jednostavna pitanja i probleme iz različitih područja. MMSE rezultat >24 isključuje postojanje očevidnog kognitivnog oštećenja, a osobe se dalje mogu podvrgnuti neurokognitivnom testiranju ukoliko postoji sumnja na MHE. Psihometrički zbroj hepatalne encefalopatije (eng. Psychometric hepatic encephalopathy score (PHES)) sastoji se od 5 testova; testova povezivanja brojeva (A i B), testa praćenja crte, testa serijskih točaka, testa brojeva i simbola (6). PHES smatra se zlatnim standardom za dijagnozu MHE. Primjer novog testa je Stroop test koji procjenjuje moždanu aktivnost za detekcijom boje riječi, kada je semantičko značenje zadane riječi navedeno u drugoj boji. Ovaj test procjenjuje kognitivnu funkciju te je dostupan kao aplikacija za mobilne uređaje. Kod MHE elektroencefalografija (EEG) može pokazati usporenje moždane aktivnost (1,7).

Liječenje HE

Infekcije, krvarenja, elektrolitni poremećaji, opstipacija i diuretici najčešći su precipitajući čimbenici za razvoj HE, stoga liječenje samih precipitirajućih stanja antibioticima, kontrolom krvarenja, nadokandom elektrolita i laksativima doprinosi poboljšanju HE. Spontana ili precipitirana očevidna HE liječi se specifičnim niže navedenim mjerama (1,7).

Neresorptivni disaharidi

Laktuloza je temelj terapije HE. To je sintetski disaharid koji neprobavljen dolazi do debelog crijeva gdje se fermentira. Produkti fermentacije povećavaju kiselost unutar lumena crijeva i time potpomažu razmnožavanje korisne mikroflore. Navedeni učinci, uz laksativno djelovanje, smanjuju stvaranje i apsorpciju amonijaka. Posljedično se smanjuje koncentracija amonijaka u krvi i poboljšava se kognitivna funkcija pacijenta. Laktuloza je korisna u liječenju, te u primarnoj i sekundarnoj profilaksi očevidne HE (8).

Rifaksimin

Rifaksimin je polusintetski, neresorptivni antibiotik sa specifičnim učinkom na crijeva. Modulira crijevnu mikrofloru i reducira količinu štetnih bakterija. Dugotrajnom primjenom može dovesti do razvoja rezistencije. Rifaksimin smanjuje učestalost epizoda HE u usporedbi sa placebom (22,1% naspram 45,9%) kod bolesnika s cirozom (9). Ima jasnu ulogu u liječenju i kao sekundarna profilaksa nakon druge epizode HE.

Probiotici

Probiotici čine novi oblik terapije za liječenje HE. Moduliraju broj i sastav crijevne mikroflore i samim time imaju utjecaj na os crijevo-mozak. Smanjuju količinu toksina nastalih u probavnom sustavu i time smanjuju koncentraciju amonijaka u krvi. Bolesnici sa cirozom i epizodama HE, liječeni probioticima, imaju značajno manji broj hospitalizacija i komplikacija ciroze, u odnosu na skupinu liječenu placebom (10).

L-ornitin-L-aspartat (LOLA)

LOLA je sol aminokiselina ornitina i aspartata koja ima učinak na metaboličke procese, u ciklusu ureje i uklanjanju amonijaka. Korištenje LOLA-e u liječenju očevidne HE u odnosu na placebo, dovodi do smanjenja koncentracije amonijaka u krvi i poboljšanja rezultata neurokognitivnih testova (11).

Prehrana

Ciroza je stanje malnutricije. Uklanjanje amonijaka odvija se u tkivu jetre i mišića. Sarkopenija, koja se razvija u cirozi, dovodi do smanjenog uklanjanja amonijaka i potpomaže razvoju HE. Samim time je fokus liječenja ciroze usmjeren na prehranu. Aktualne smjernice (ISHEN) preporučuju konzumiranje 1,2-1,5 g/kg/dan proteina i 35-40 kcal/kg/dan za pacijente sa cirozom (12). Preporuča se konzumiranje proteina iz mliječnih proizvoda i povrća (povrće s najvećim djelom proteina leća, grah, divlja riža, slanutak, bučine sjemenke, krumpir, špinat, kukuruz). Potrebno je poticati učestalo konzumiranje manjih obroka. Kasnonoćni obrok bogat energijom pomaže u smanjenju katabolizma koji je posljedica gladovanja (12).

Transplantacija jetre

U liječenju rekurentne i kronične prezistentne HE sa progresivnim pogoršanjem jetrene fukcije medikamentozna terapija ne može dovesti do poboljšanja. U tim situacijama transplantacija jetre jedina je metoda liječenja koja može spasiti pacijenta i dovesti do poboljšanja ishoda (1).

Zaključak

HE komplikacija je ciroze jetre koja treba biti hitno zbrinuta jer povećava mortalitet i morbiditet bolesnika. HE povećava rizik nastanka ozljeda te umanjuje radnu i vozačku sposobnost. Neurokognitivni testovi bitni su za postavljanje dijagnoze prikrivene HE. Laktuloza, rifaksimin i probiotici dobro su proučeni i dokazano djelotvorni temelj terapije. Rani stadiji encefalopatije su liječivi, dok su viši stadiji povezani sa brojnim komplikacijama i visokim mortalitetom. U rekurentnoj i perzistentnoj HE isključivo transpantacija jetre može dovesti do poboljšanja.

Hepatalna encefalopatija manifestira se širokim spektrom neuroloških i psihijatrijskih poremećaja.

Uzroci su multifaktorijalni i vezani uz metabolizam amonijaka, portosistemske šantove i upalu.

Laktuloza je temelj terapije.

Sarkopenija u cirozi potpomaže razvoju HE

Literatura

1. Vilstrup H, Amodio P, Bajaj J, Cordoba J, Ferenci P, Mullen KD, i sur. Hepatic encephalopathy in chronic liver disease: 2014 Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases and the European Association for the Study of the Liver. Hepatology. 2014;60:715–735.
2. Butterworth RF. The liver-brain axis in liver failure: neuro-inflammation and encephalopathy. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2013;10:522–528.
3. Das A, Dhiman RK, Saraswat VA, Verma M, Naik SR. Prevalence and natural history of subclinical hepatic encephalopathy in cirrhosis. J Gastroenterol Hepatol. 2001;16:531–535.
4. Nolte W, Wiltfang J, Schindler C, Munke H, Unterberg K, Zumhasch U, i sur. Portosystemic hepatic encephalopathy after transjugular intrahepatic portosystemic shunt in patients with cirrhosis: clinical, laboratory, psychometric, and electroencephalographs investigations. Hepatology. 1998;28:1215–1225.
5. Sharma BC, Sharma P, Agrawal A, Sarin SK. Secondary prophylaxis of hepatic encephalopathy: an open-label randomized controlled trial of lactulose versus placebo. Gastroenterology. 2009;137:885–891.
6. Weissenborn K, Ennen JC, Schomerus H, Ruckert N, Hecker H. Neuropsychological characterization of hepatic encephalopathy. J Hepatol. 200134:768–773.
7. Gupta T, Rathi S, K Dhiman R. Managing encephalopathy in the outpatient setting. Euroasian J Hepatogastroenterol. 2017;7:48-54.
8. Gluud LL, Vilstrup H, Morgan MY. Nonabsorbable disac-charides for hepatic encephalopathy: a systematic review and meta-analysis. Hepatology. 2016;64:908–922.
9. Bass NM, Mullen KD, Sanyal A, Poordad F, Neff G, Leevy CB, i sur. Rifaximin treatment in hepatic encephalopathy. N Engl J Med. 2010;362:1071–1081.
10. Dhiman RK, Rana B, Agrawal S, Garg A, Chopra M, Thum- Buru KK, i sur. Probiotic VSL#3 reduces liver disease severity and hospitalization in patients with cirrhosis: a randomized, controlled trial. Gastroenterology. 2014;147:1327–1337.
11. Stauch S, Kircheis G, Adler G, Beckh K, Ditschuneit H, Gortel-Meyer R, i sur. Oral L-ornithine-L-aspartate therapy of chronic hepatic encephalopathy: results of a placebo-controlled double-blind study. J Hepatol. 1998;28:856–864.
12. Amodio P, Bemeur C, Butterworth R, Cordoba J, Kato A, Montagnese S, i sur. The nutritional management of hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis: International Society for Hepatic Encephalopathy and Nitrogen Metabolism Consensus. Hepatology. 2013;58:325–336.