Uvod

Diferencijalna dijagnoza autoimunih bolesti jetre mogu biti: akutni virusni hepatitis, alkoholni i nealkoholni hepatitis, toksični hepatitis, hemokromatoza, Wilsonova bolest, bilijarna opstrukcija, kolangiokarcinom, kolangitis i sl.

Autoimune bolesti jetre su kronične upalne bolesti progresivnog tijeka i ukoliko se ne prepoznaju i ne liječe na vrijeme mogu dovesti do zatajenja jetre, razvoja ciroze i do smrti. U kategoriju autoimunih bolesti danas ubrajamo autoimuni hepatitis (AIH), primarni bilijarni kolangitis (PBC), primarni sklerozantni kolangitis (PSC) i sindrom preklapanja (stanje kada istovremeno postoje obilježja više autoimunih bolesti koje se međusobno preklapaju). Glavna etiopatogenetska odrednica bolesti je prisutnost cirkulirajućih protutijela s na različite ciljne stanice koje mogu biti hepatociti (AIH) ili epitelne stanice žučnih vodova (PBC i PSC). Protutijela koja se mogu javiti su: antinuklearna protutijela (ANA), protutijela na glatku muskulaturu (AGLM), autoprotutijela na mikrosome jetre i bubrega (anti-LKM), antitijela na topljive jetrene antigene (anti-SLA), protutijela na antigene jetre i gušterače (anti-LP), protutijela na jetreni citosolni antigen tip 1 (anti-LC1), antimitohondrijska protutijela (AMHA), perinuklearna antineutrofilna citoplazmatska protutijela (pANCA) te antinuklearno protutijelo gp210 (anti-gp210).

Osnovna razlika između ovih bolesti je u njihovoj kliničkoj prezentaciji, imunoserološkom te patohistološkom nalazu. Etiologija bolesti nije u potpunosti poznata, ali smatra se da su gensku predispoziciju i poremećaj u celularnoj i humoralnoj imunosti glavni čimbenici za razvoj bolesti. Obiteljska pojavnost ustanovljena je kod svih autoimunih bolesti jetre, a pojavnost određenih HLA-haplotipova dokazana je kod autoimunog hepatitisa (HLA DR3) i primarnog sklerozirajućeg kolangitisa (B3, DR2). Za primarnu bilijarnu cirozu HLA-haplotip podudarnost još nije dokazana.

Diferencijalna dijagnoza autoimunih bolesti jetre mogu biti: akutni virusni hepatitis, alkoholni i nealkoholni hepatitis, toksični hepatitis, hemokromatoza, Wilsonova bolest, bilijarna opstrukcija, kolangiokarcinom, kolangitis i sl.

Autoimuni hepatitis

Autoimuni hepatitis je progresivna kronična upalna bolest karakterizirana prisutnošću cirkulirajućih protutijela i povišenom razinom γ-globulina koja se može javiti u bilo kojoj dobi, no najčešće između 15. i 40. godine života i to znatno češće kod žena u omjeru 3:1. Iako se radi o rijetkoj bolesti (prevalencija 15 do 20 na 100 000 u Europi), čini čak 3% uzroka za transplantaciju jetre.

Klinička slika

Klinička manifestacija bolesti je varijabilna: od asimptomatskih bolesnika kod kojih se bolest otkrije slučajnim nalazom povišenih transaminaza preko simptomatskih bolesnika (uglavnom nespecifični simptomi umora, bol ispod desnog rebrenog luka, gubitak težine, pruritus, poliartralgija…) pa sve do kliničke slike akutnog zatajenja jetre kao prve manifestacije AIH. U većine bolesnika AIH nastupa podmuklo s prodromalnim simptomima u trajanju od nekoliko tjedana do nekoliko mjeseci, a zbog neprepoznavanja bolesti i kašnjenja u dijagnostici u trenutku postavljanja dijagnoze trećina bolesnika već ima razvijenu cirozu.

U gotovo polovine bolesnika s autoimunim hepatitisom možemo pronaći pridružene autoimune bolesti, od kojih su najčešće reumatoidni artritis te bolesti štitnjače. Ostale moguće pridružene autoimune bolesti jesu: šećerna bolest, ulcerozni kolitis, Sjörgenov sindrom, IgA deficijencija, urtikarija i druge.

Dijagnostički postupak

Biopsija jetre je važna za postavljanje dijagnoze i praćenje odgovora na terapiju. Patohistološki nalaz nam daje uvid u stupanj upalne aktivnosti i fibroze, a tipičan nalaz je periportalna infiltracija mononuklearima te plazma-stanicama.

Za dijagnozu autoimunog hepatitisa potrebni su: biokemijska analiza, određivanje antitijela te patohistološki nalaz.

Biokemijski nalaz pokazuje izrazito povišene vrijednosti serumskih aminotransferaza, povišene vrijednosti bilirubina te hiper-γ-globulinemiju (dominantno IgG frakcije).

Prilikom određivanja serumskih antitijela većina bolesnika ima povišeni titar antinuklearnih protutijela (ANA) te protutijela na glatku muskulaturu (AGLM). Na osnovi specifičnih i pridruženih antitijela razlikujemo tri tipa autoimunog hepatitisa:

• tip1 – najčešći češći tip AIH ( gotovo 90% slučajeva); prisutna protutijela ANA, AGLM ili anti-SLA / LP. Uglavnom povoljan odgovor na terapiju, ali varijabilne stope recidiva nakon prekida terapije i varijabilna potreba za dugotrajnom terapijom održavanja.
• tip 2 – 10% slučajeva AIH, prisutna protutijela anti-LKM1 i anti-LC1. Češće se javlja u djetinjstvu i mlađoj odrasloj dobi, lošiji tijek bolesti uz češće recidive po ukidanju terapije
• tip 3 – povezan s protutijelima anti SLA i LP, klinički tijek sličan ako i kod tip 1 AIH

Biopsija jetre je važna za postavljanje dijagnoze i praćenje odgovora na terapiju. Patohistološki nalaz nam daje uvid u stupanj upalne aktivnosti i fibroze, a tipičan nalaz je periportalna infiltracija mononuklearima te plazma-stanicama.

Liječenje

Danas prednost ima kombinirana terapija kortikosteroidima i azatioprinom pogotovo kod bolesnica kod kojih očekujemo izraženije nuspojave kortikostroidne terapije (bolesnice s hipertenzijom, hiperglikemijom, postmenopauzalnih žena s osteoporozom…).

Cilj liječenja AIH je postizanje potpune remisije bolest i sprečavanje daljnjeg napredovanja bolesti jetre. Dva osnovna principa liječenja su monoterapija kortikosteroidima te kombinirana terapija kortikosteroidima i azatioprinom uz vrlo slične rezultate liječenja. Danas prednost ima kombinirana terapija kortikosteroidima i azatioprinom pogotovo kod bolesnica kod kojih očekujemo izraženije nuspojave kortikostroidne terapije (bolesnice s hipertenzijom, hiperglikemijom, postmenopauzalnih žena s osteoporozom…).

Kod kombinirana terapija kortikosteroidima i azatioprinom: početna doza prednizona/prednizolona je 0,5-1 mg/kg/dan kroz 1 tjedna uz smanjenje doze za 10 mg svakih tjedna dana prva četiri tjedna. Nakon dva tjedna kortikosteroidne terapije uvodi se azatioprina uz postupno povećanje doze do postizanja terapijske doze od 1-2 mg/kg/dan (ovisno o individualnom metabolizmu lijeka kod bolesnika). Nakon četiri tjedna, dozu kortikosteroida smanjujemo za 5 mg/tjedno sve do doze održavanja (10mg/dan ili niže). Nakon postignute remisije, doza kortikosteroida se dodatno smanjuje do postepenog ukidanja, a doza azatioprina od 2mg/kg/dan se nastavlja kao doza održavanja.

Liječenje treba nastaviti još najmanje dvije godine nakon postignute biokemijske remisije bolesti (uredne transaminaze uz urednu razinu serumskog IgG). Prije odluke o prekidu terapije potrebno je učiniti biospiju jetre kako bi se potvrdila i histološka remisija bolesti. Upravo nedovoljno dugo liječenje te neredovita terapija osnovna su pogreška i uzrok učestalim relapsima. Samo manji postotak bolesnika ne doživi relaps nakon ukidanja terapije. Princip liječenja relapsa jednak je kao i kod indukcije terapije.

Transplantacija jetre je opcija liječenja kod razvijene dekompenziran ciroze u podlozi AIH ili kod akutnog jetrenog zatajenja uslijed prve manifestacije AIH bez odgovora na kortikosteroidnu terapiju. Prema dosada objavljeni podatcima, 20%-25% bolesnika doživi povrat AIH nakon transplantacije.

U kategoriju autoimunih bolesti danas ubrajamo autoimuni hepatitis (AIH), primarni bilijarni kolangitis (PBC), primarni sklerozantni kolangitis (PSC) i sindrom preklapanja (stanje kada istovremeno postoje obilježja više autoimunih bolesti koje se međusobno preklapaju)

Diferencijalna dijagnoza autoimunih bolesti jetre mogu biti: akutni virusni hepatitis, alkoholni i nealkoholni hepatitis, toksični hepatitis, hemokromatoza, Wilsonova bolest, bilijarna opstrukcija, kolangiokarcinom, kolangitis i sl.

U gotovo polovine bolesnika s autoimunim hepatitisom možemo pronaći pridružene autoimune bolesti, od kojih su najčešće reumatoidni artritis te bolesti štitnjače

Za dijagnozu autoimunog hepatitisa potrebni su: biokemijska analiza, određivanje antitijela te patohistološki nalaz

Prilikom određivanja serumskih antitijela većina bolesnika ima povišeni titar antinuklearnih protutijela (ANA) te protutijela na glatku muskulaturu (AGLM)

Literatura

1. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical practice guidelines: Autoimmune hepatitis. J Hepatol 2015;63:971-1004.
2. Manns MP, Lohse AW, Vergani D. Autoimmune hepatitis--Update 2015. J Hepatol 2015; 62:S100-S111.
3. Hrstić I, Brinar M., Ostojić R. Autoimune bolesti jetre. Medicus 2006;15:131 – 136.
4. Manns MP, Czaja AJ, Gorham JD, Krawitt EL, Mieli-Vergani G, Vergani D, i sur; American Association for the Study of Liver Diseases. Diagnosis and management of autoimmune hepatitis. Hepatology 2010;51:2193-2213.
5. Teufel A, Weinmann A, Kahaly GJ, Centner C, Piendl A, Wörns M, i sur. Concurrent autoimmune diseases in patients with autoimmune hepatitis. J Clin Gastroenterol 2010;44:208-213.